黃芪甲苷對(duì)心臟的保護(hù)作用的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開了芪參益氣滴丸的主要成分之一黃芪甲苷（Astragaloside，As-IV）能預(yù)防缺血及缺血再灌導(dǎo)致的心肌能量代謝異常、心肌機(jī)構(gòu)損傷、心功能異常和心臟灌流量。主要機(jī)理為：黃芪甲苷通過(guò)抑制缺血及缺血再灌導(dǎo)致的心肌ATP5D蛋白及mRNA表達(dá)水平表達(dá)的降低，維持了ATP/ADP和ATP/AMP比值，抑制心肌纖維損傷和心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而，減輕了缺血再灌注引起的心肌梗死。
【專利說(shuō)明】黃芪甲苷對(duì)心臟的保護(hù)作用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的應(yīng)用，特別涉及黃芪甲苷對(duì)心臟的保護(hù)作用。

【背景技術(shù)】
[0002] 黃芪甲苷（Astragal〇Side，AS-IV)是中藥黃芪的一種成分，有研究表明，它是一種 新型的抗氧化藥物，它通過(guò)抑制活性氧自由基（R0S)產(chǎn)生和Bax介導(dǎo)的凋亡通路起作用，有 關(guān)的藥理作用報(bào)道如下：
[0003] 黃芪多糖中的主要有效成份是多糖和黃芪苷。黃芪苷分為黃芪苷I、黃芪苷II、黃 芪苷IV，其中生物活性最好的是黃芪苷IV即黃芪甲苷。黃芪甲苷不僅具有黃芪多糖的作 用？還有些是黃芪多糖無(wú)法比擬的作用？其藥效強(qiáng)度是常規(guī)黃芪多糖的2倍多，抗病毒作 用更是黃芪多糖的30倍。由于含量少，效果好，更是有"超級(jí)黃芪多糖"之稱。
[0004] 黃芪甲苷的藥理作用
[0005] 1、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、提高機(jī)體的抗病能力。可特異性和非特異性的排除侵入肌體 的異物？對(duì)特異、免疫和非特異性免疫均有促進(jìn)作用？提高機(jī)體的抗病能力。能促進(jìn)機(jī)體 抗體的生成？可使抗體形成細(xì)胞數(shù)和溶血測(cè)定值顯著增強(qiáng)。黃芪甲苷能顯著提高球蟲免疫 雞的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化水平和E-玫瑰花環(huán)形成率？是單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的有效激活劑。黃 芪甲苷還可以提高氧化作用？提高免疫器官中GSH-PX、S0D活性？提高免疫防御和免疫監(jiān) 視功能。
[0006] 2、抗病毒作用。其抗病毒原理：刺激巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的功能，使E環(huán)形成細(xì)胞數(shù) 增加，誘生細(xì)胞因子，促進(jìn)白細(xì)胞介素誘生，而使動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素，從而達(dá)到抗 病毒的目的。試驗(yàn)證明黃芪甲苷對(duì)IBD總保護(hù)率可達(dá)98. 33%，可以有效地預(yù)防和治療IBD， 與高免蛋黃液防治效果比較差異不顯著。黃芪甲苷可以增強(qiáng)機(jī)體體內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)的功 能，降低LP0含量，減少活性氧自由基對(duì)機(jī)體的損傷，從而降低MD的發(fā)病率和死亡率。可 改善機(jī)體因腫瘤而致的免疫功能低下，促進(jìn)免疫細(xì)胞活化釋放內(nèi)源因子，防止過(guò)氧化作用 造成對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷和抑制；黃芪甲苷具有抑制流感病毒生長(zhǎng)及抑制唾液酸酶活性的作 用，對(duì)流感病毒胞膜功能及影響病毒對(duì)敏感細(xì)胞的吸附和穿入有明顯作用。大大降低禽類 的死亡率和產(chǎn)蛋率下降的幅度，且在產(chǎn)蛋率和蛋殼質(zhì)量恢復(fù)方面明顯優(yōu)于僅用金剛烷胺對(duì) 照組，黃芪多糖的作用不明顯；黃芪甲苷對(duì)ND病毒有較強(qiáng)的殺滅和抑制作用。前提是使用 黃芪甲苷先于發(fā)現(xiàn)感染ND病毒，因此最好長(zhǎng)期使用黃芪甲苷，禽成髓細(xì)胞性白血?。ˋMB) 3 日齡AA肉雞在感染AMB的病毒的同時(shí)給予黃芪甲苷，可降低AMB的發(fā)病率和死亡率，提高 脾和胸腺等免疫器官中的LP0含量，顯著加強(qiáng)脾和胸腺等免疫器官對(duì)髓源性腫瘤細(xì)胞的清 除作用；其次，黃芪甲苷對(duì)雞傳染性喉氣管炎等呼吸道疾病亦具有明顯的預(yù)防和治療作用。
[0007] 3、抗應(yīng)激功效
[0008] 黃芪甲苷可阻止應(yīng)激反應(yīng)警戒期的腎上腺增生和胸腺萎縮，阻止應(yīng)激反應(yīng)抵抗期 和衰竭期出現(xiàn)的異常變化從而起到抗應(yīng)激作用，特別對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝過(guò)程中酶的雙向調(diào)節(jié) 效果顯著，在一定程度上減輕和消除了熱應(yīng)激對(duì)機(jī)體生理機(jī)能的影響。
[0009] 4、作為促生長(zhǎng)劑。
[0010] 能增強(qiáng)細(xì)胞生理代謝作用，促進(jìn)血液循環(huán)，增強(qiáng)動(dòng)物機(jī)體的代謝，起到營(yíng)養(yǎng)保健作 用。研究表明，可以促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸菌的生長(zhǎng)，具有益生素的作用。
[0011] 5、黃芪甲苷可改善心肺功能
[0012] 加強(qiáng)心臟收縮力，保護(hù)心肌，抗心力衰竭。還具有保護(hù)肝臟、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。可 作為各種病毒性及細(xì)菌性疾病的輔助治療藥。
[0013] 黃芪甲苷是芪參益氣滴丸的主要成分之一，芪參益氣滴丸在中國(guó)被廣泛用于改善 心功能，于2003被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于心功能失常臨床治療。已有的 研究表明，芪參益氣滴丸可以通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝減輕缺血再灌注損傷。因?yàn)锳TP不足在缺 血期就已經(jīng)出現(xiàn)，我們假定芪參益氣滴丸在缺血期就開始發(fā)揮作用。而芪參益氣滴丸的心 臟保護(hù)作用是否依賴于黃芪甲苷尚不清楚。因此，本發(fā)明的主要目的就是研究黃芪甲苷對(duì) 心臟缺血及缺血再灌損傷的作用，并研究能量代謝調(diào)節(jié)在整個(gè)過(guò)程中的作用。
[0014] 目前介入療法發(fā)放應(yīng)用于急性冠脈綜合癥的治療，但是由于缺血再灌損傷，并不 能改善再梗死、死亡等嚴(yán)重心臟事件的發(fā)生率。缺血再灌損傷包括缺血缺氧和再灌注導(dǎo)致 的過(guò)氧化物產(chǎn)生。在缺血過(guò)程中，缺氧導(dǎo)致ATP降解增多，是接下來(lái)再灌損傷，包括活性氧 自由基產(chǎn)生、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附、炎性因子的釋放以及心肌細(xì)胞的凋亡等，的主要刺激 因素。因此，著眼于心肌能量代謝調(diào)節(jié)的療法很可能有效改善缺血再灌注損傷。
[0015] 眾所周知，心臟的收縮舒張功能主要依賴于心臟能量代謝，主要指ATP的變化。因 此，ATP缺乏心臟收縮能力下降的重要因素，因?yàn)槿鄙貯TP會(huì)導(dǎo)致F - actin降解和肌球蛋 白輕鏈的磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能異常。一方面，缺血缺氧解偶聯(lián)呼吸鏈的氧化磷 酸化作用，使ATP合成停止，另一方面，我們之前的研究表明，ATP5D，主要的ATP合酶之一， 在缺血再灌后表達(dá)量顯著降低，從而導(dǎo)致ATP含量減少。
[0016] 本發(fā)明通過(guò)預(yù)給藥黃芪甲苷對(duì)大鼠缺血及缺血再灌導(dǎo)致的心臟表面血流量降低 及心肌細(xì)胞凋亡有明顯改善作用。除此之外，缺血及缺血再灌都會(huì)造成心功能失常，ATP/ ADP和ATP/AMP比值的降低，ATP?蛋白及mRNA表達(dá)水平的降低以及心肌組織中cTnl、 P - MLC和ΑΜΡΚα表達(dá)水平降低，而預(yù)給藥黃芪甲苷能明顯改善以上情況。因此，本研究表 明黃芪甲苷能預(yù)防缺血及缺血再灌導(dǎo)致的心功能異常，通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝維持心肌結(jié)構(gòu)。 黃芪甲苷對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用在缺血再灌時(shí)要強(qiáng)于缺血。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明提供一種黃芪甲苷的新的治療用途，特別是用黃芪甲苷治療或預(yù)防心功能 受損和心肌損傷。
[0018] 純的黃芪甲苷，結(jié)構(gòu)式如下：
[0019]

【權(quán)利要求】
1. 黃芪甲苷在制備治療或預(yù)防心功能受損和心肌損傷的藥物中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是治療缺血再灌注引起的心能量 代謝異常、心肌結(jié)構(gòu)異常、心灌流量的異常和心功能異常。
3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷使ATP/ADP、ATP/AMP比 值的下降有所改善，使ATP5D的降低有所改善。
4. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的心功能異常包括心肌梗死、心肌 細(xì)胞凋亡、心臟纖維損傷。
5. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝維 持心肌結(jié)構(gòu)。
6. 如權(quán)利要求1和4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷使心肌梗死面積減 小。
7. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷使心肌細(xì)胞中P-MLC的 降低有所改善。
8. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷能有效抑制MLC磷酸化 水平的增1?。
9. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷使P-AMPK/AMPK的比值 降低有所改善。
10. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷能預(yù)防心肌組織中 cTnl的減少。
11. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷能抑制血清中cTnl含 量的增高。
12. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷能減少心肌纖維的斷 裂，心肌纖維的碎裂、F-actin的降解以及TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞增多。
13. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷能抑制Bax/Bcl-2比 值的增高。
14. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃苗甲苷能改善+dp/dtmax的 降低，_dp/dtmax、LVDP 和 LVEDP 的升高。
15. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是黃芪甲苷能抑制心臟表面血流 量的下降。
16. 如權(quán)利要求1-15所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是指包括黃芪甲苷的藥物或 藥物組合物，是用黃芪甲苷作為藥物活性成分制備成的藥物制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK104147030SQ201310176411
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月14日
【發(fā)明者】韓晶巖 申請(qǐng)人:天士力制藥集團(tuán)股份有限公司