多囊性疾病的治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供治療多囊性病癥的方法。特別地，所述方法包括使用靶向諸如mTOR等某些蛋白激酶的抑制劑來治療多囊性疾病。
【專利說明】多囊性疾病的治療
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請案主張2011年5月6日提交申請的美國臨時申請案第61/483，630號的權(quán)益，所述臨時申請案是以引用方式并出于所有目的全文并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】【背景技術(shù)】
[0003]人類常染色體多囊性疾病可分為至少三個類別，它們與至少六個不同基因中的突變相關(guān)。這三個類別是由突變的PKDI或PKD 2基因引起的常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD);由突變的PKHDl基因引起的常染色體隱性多囊性腎病(ARPKD);和由突變的PLD1、PLD2、PLD3基因引起的常染色體顯性多囊性肝病(ADPLD)。在這些纖毛疾病中，ADPKD代表最大的公共健康負(fù)擔(dān)。ADPKD在全世界影響到1/500到1/1000的活產(chǎn)，并且是終末期腎衰竭的主要遺傳原因。PKDl (編碼多囊蛋白-1)中的突變占所有ADPKD病例的大約85 %，而其余病例幾乎都?xì)w因于PKD2(編碼多囊蛋白-2)中的突變(蔡平(Chapin)等人，2010，JCB4，701-710)。ADPKD中囊腫形成的突變機(jī)制涉及相應(yīng)基因的正?？截愔袑?dǎo)致囊腫形成的突變的體細(xì)胞獲取(somatic acquisition)。ARPKD占PKD病例的不到10%,其在子宮內(nèi)發(fā)展，并在腎臟集合小管中導(dǎo)致小囊腫形成。
[0004]多囊性腎病(PKD)疾病進(jìn)展的特征在于體液囊腫的隨之形成和生長，所述囊腫來源于遍及腎臟的小管以及可能在身體其它地方的小管。這些變化的細(xì)胞發(fā)病機(jī)理涉及小管上皮不能調(diào)節(jié)鈣信號，這導(dǎo)致腎臟中完全分化狀態(tài)的喪失、增殖的增加、凈流體分泌和體液囊腫的形成。正常的細(xì)胞功能和腎單位結(jié)構(gòu)在初級纖毛的機(jī)械傳感和化學(xué)傳感功能的控制之下。多囊蛋白-1(PC-1 ;也稱為PKD1)和多囊蛋白-2(PC-2 ;也稱為PKD2)共同定位在腎小管細(xì)胞和膽管細(xì)胞的初級纖毛上。多囊蛋白-2是鈣滲透性陽離子通道(柯倫(Koulen)等人，2002，自然細(xì)胞生物(Nat Cell Biol) 4，191-197)。細(xì)胞的初級纖毛響應(yīng)層流剪切應(yīng)力充當(dāng)機(jī)械傳感器，彎曲并允許鈣進(jìn)入細(xì)胞。在PKD患者中，PKDl和PKD2的突變導(dǎo)致此調(diào)控過程中斷。由于囊腫形成，PKD患者顯現(xiàn)增大的腎臟。幾種治療可用于治療PKD的癥狀，例如直接對囊腫進(jìn)行引流的方法。然而，沒有用于治療PKD的有效治療劑。目前，可由于從多囊性腎病發(fā)展成腎衰竭的患者的唯一治療干預(yù)是通過透析或移植進(jìn)行腎臟替代治療。因此,業(yè)內(nèi)迫切需要用于PKD患者的替代治療。
[0005]雷帕霉素(rapamycin)的哺乳動物祀標(biāo)(mTOR)是與磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)家族的脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與多個生物學(xué)過程，包括細(xì)胞生長/增殖、細(xì)胞運動和存活。已經(jīng)報道了各種類型癌癥中mTOR途徑的調(diào)節(jié)異常。mTOR是整合生長因子和營養(yǎng)信號以調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯、 養(yǎng)分?jǐn)z取、自噬和線粒體功能的多功能激酶。mTOR以兩種復(fù)合物形式存在:mT0RCl和mT0RC2。mTORCl含有raptor亞單位，且mT0RC2含有rictor0這些復(fù)合物以不同方式調(diào)控，并且具有不同的底物特異性和雷帕霉素敏感性。例如，mTORCl使S6激酶(S6K)和4EBP1 (eIF4E-結(jié)合蛋白1，也稱為EIF4EBP1)磷酸化，促進(jìn)翻譯的增加和核糖體生物發(fā)生，從而促進(jìn)細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)展。S6K也在反饋途徑中用以減弱PI3K/Akt的激活。mT0RC2通常對雷帕霉素不敏感。mT0RC2被認(rèn)為是通過使一些諸如Akt的AGC激酶的C-端疏水性基序磷酸化來調(diào)節(jié)生長因子信號傳導(dǎo)。在許多細(xì)胞環(huán)境下，需要mT0RC2來使Akt的S473位點磷酸化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供化合物(例如選擇性mTOR抑制劑)在治療包括PKD在內(nèi)的常染色體
多囊性病癥中的用途。
[0007]在一方面中，本發(fā)明提供治療有需要的個體的多囊性腎病(PKD)的方法，其包括向所述個體投與治療有效量的式(I)化合物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種包含式(I)化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物，其用于治療有需要的個體的多囊性腎病(PKD)的方法中，所述方法包含向所述個體投與治療有效量的式(I)化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物選擇性地抑制mTORCl和mT0RC2兩者的活性。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中如在基于細(xì)胞的分析或體外激酶分析中所確定，所述化合物相對于一種或一種以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)選擇性地抑制mTORCl和mT0RC2兩者的活性，其中所述一種或一種以上I型PI3-激酶選自由以下組成的群組:PI3-激酶α、ΡΙ 3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中如在體外激酶分析中所確定，化合物以約IOOnM或更低的IC5tl值抑制mTOR活性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中如在體外激酶分析中所確定，化合物以約IOnM或更低的IC5tl值抑制mTOR活性。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物在個體中減小腎臟的大小、減小囊腫的體積和/或增加腎小球的數(shù)目。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物是以以下方式投與:非經(jīng)腸、口月艮、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、肌內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、經(jīng)由通過導(dǎo)管或支架局部遞送、皮下、月旨肪內(nèi)或鞘內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療使個體的腎臟質(zhì)量減少至少10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療使個體的腎臟質(zhì)量減少至少50%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療使個體的歸一化的腎臟質(zhì)量減少至少10%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療使個體的歸一化的腎臟質(zhì)量減少至少30%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中在向個體投與另一種治療之前、同時或之后投與所述化合物。
13.一種包含式(I)化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物，其用于抑制處于發(fā)展PKD風(fēng)險的個體的囊腫形成的方法中，所述方法包含使囊腫細(xì)胞與足以抑制囊腫細(xì)胞生長的量的式(I)化合物接觸:


14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其用于進(jìn)一步包含減少除腎臟以外的器官中的囊腫形成的治療方法中。
15.一種包含式⑴化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物，其用于治療PKD的方法中，所述方法包含: (a)評估個體是否易患PKD，其中所述評估包含測試(i)所述個體中與PKD相關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物的存在；和/或(ii)多個腎臟囊腫的存在；和 (b)向測試了(a)⑴和/或(a)(ii)的所述個體投與所述醫(yī)藥組合物:


16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)藥組合物，其中所述生物標(biāo)志物為突變的PKD-1或PKD-2基因或相應(yīng)的基因產(chǎn)物。
17.一種包含式(I)化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物，其用于治療有需要的個體的多囊性疾病的方法中，所述方法包含向所述個體投與治療有效量的式(I)化合物:
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的醫(yī)藥組合物，其中所述多囊性疾病為多囊性腎病。
19.一種包含式(I)化合物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物，其用于治療有需要的個體的多囊性疾病的方法中，所述方法包含向所述個體投與治療有效量的式(I)化合物:
【文檔編號】A61K31/505GK103796655SQ201280033519
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月6日
【發(fā)明者】戴維·皮爾斯, 劉易, 邁克爾·馬丁, 克里斯蒂安·隆梅爾, 任平達(dá), 特洛伊·愛德華·威爾遜 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會, 英特爾立秦有限責(zé)任公司