用于治療眼部炎性病癥的酯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療干眼和其它炎性眼部病癥的眼科組合物和方法。具體地，本發(fā)明涉及包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的組合物，所述酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)為抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的酯，其為抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與多元醇的反應產(chǎn)物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在。這樣，所述組合物基本上不含酸形式的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)?？寡字|(zhì)介質(zhì)可選自多不飽和脂肪酸(例如，ω-3和-6脂肪酸)、消退素或代謝穩(wěn)定的類似物、保護素或代謝穩(wěn)定的類似物、脂氧素或代謝穩(wěn)定的類似物、前列腺素或代謝穩(wěn)定的類似物、視黃酸、內(nèi)源性大麻素、它們的代謝物、以及它們的混合物。該組合物可經(jīng)由制劑、溶液、凝膠、軟膏、和／或條和／或接觸鏡片局部遞送至眼部表面。
【專利說明】用于治療眼部炎性病癥的酯
[0001]相關申請
[0002]本申請要求2012年6月13日提交的美國專利申請序列號13 / 495，052以及2011年6月30日提交的美國臨時專利申請序列號61 / 503，158的優(yōu)先權(quán)。
【技術(shù)領域】
[0003]本發(fā)明涉及包含用于緩解干眼或治療炎性眼部病癥的酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的眼部產(chǎn)品。提供了一種包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的眼科組合物。還提供了用于施用至眼的無菌制劑、溶液、凝膠、軟膏、和/或條，和/或包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的接觸鏡片。
【背景技術(shù)】
[0004]已知充分潤滑對于良好的眼健康是必要的。淚液滋養(yǎng)眼部組織并保護眼表面不受異物影響。由淚液質(zhì)量或數(shù)量改變(由淚液產(chǎn)生減少或淚膜蒸發(fā)增加引起)引起的眼部表面變化可能導致干眼綜合征和其它炎性眼部病癥。干眼和其它炎性眼部病癥的典型癥狀包括干澀、燒灼、瘙癢、刺癢、刺痛、沙質(zhì)/砂質(zhì)感、眼疲勞、以及對光的敏感性。這些癥狀通常會日益惡化。其它癥狀包括疼痛、發(fā)紅、拉扯感、眼后壓力、以及眼中有某物的感覺。由于所述范圍的癥狀，患有干眼和其它炎性眼部病癥的個體時常抱怨眼刺激和不適。
[0005]如果不治療干眼和其它炎性眼部病癥，可能產(chǎn)生可引起眼損傷的并發(fā)癥，從而導致視力受損或(罕見)視力喪失。當癥狀嚴重時，它們可干擾患有干眼的個體的生活質(zhì)量。
[0006]眼部表面通常由淚膜覆蓋-包被眼外部組織的透明液體。淚膜由三層組成；淚膜的最表層為脂質(zhì)層，其覆蓋淚膜的含水層，然后第三層為粘液層。這三層中任何一層的任何異常，尤其是產(chǎn)生不穩(wěn)定淚膜的脂質(zhì)層中的擾動，這導致干眼和其它炎性眼部病癥的癥狀。
[0007]緩解干眼癥狀的當前方法包括向眼部表面施用人造淚液。然而，這些人造淚液必須每數(shù)小時施用，并且僅提供暫時性且不完全的干眼癥狀緩解。因此，需要用于治療多種眼障礙和病癥(包括但不限于干眼綜合征和其它炎性眼部病癥)的組合物和方法。
[0008]已經(jīng)注意到，食用包含膳食ω-3脂肪酸的暗色肉魚與干眼癥狀發(fā)病率降低相關聯(lián)。ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸是稱為“必需”脂肪酸的化合物，因為它們對人的健康是必要的。然而，這些脂肪酸不是由人體產(chǎn)生的；相反，這些脂肪酸可經(jīng)由膳食攝入(以食物的形式或作為補品)引入人體中。然而，口服ω-3脂肪酸確實產(chǎn)生潛在副作用，例如對出血時間的影響、膽固醇(LDL)含量增加、高熱量攝入、魚腥味、以及胃腸道紊亂。由于ω-3脂肪酸能潛在改善干眼和其它炎性眼部病癥的癥狀，當用于向眼部表面的局部施用中時，ω-3脂肪酸的作用已示出有前景的效果。(Rashid, S等人，“Topical 0mega_3and 0mega-6FattyAcids for Treatment of Dry Eye (局部施用ω-3和ω-6脂肪酸用于治療干眼)”，ArchOpthalmol《眼科學文獻》2008年；第126卷，第2期，第219-225頁)。使用脂肪酸的局部制劑治療干眼將為治療提供更多靈活性，包括減少患者口服脂肪酸可能經(jīng)歷的副作用。
[0009]含ω-3脂肪酸的油(例如植物油)已用于形成非刺激性眼科組合物(例如，美國專利申請公布2010 / 0305045(雅培醫(yī)療光學公司(Abbott Medical Optics, Inc.)))。水凝膠接觸鏡片可包含聚合物基質(zhì)以及分布于聚合物基質(zhì)中的疏水性舒適劑，其中疏水性舒適劑可包括甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、神經(jīng)鞘糖脂、磷脂、月旨肪酸、脂肪醇、具有C12-C28鏈長的烴、礦物油、硅油、或它們的混合物。(美國專利申請公布2010 / 0140114(視康公司(Cl BA Vision Corporation)))。眼科鏡片已提供有抗毒素劑，該抗毒素劑為多羥基脂族醇與包含八至十八個碳原子的脂肪酸的單酯和/或二酯，并且其中所述單酯具有與其脂族醇殘基相關聯(lián)的至少一個羥基基團(美國專利N0.5，472，703)。消退素(resolvin)和保護素已用于幫助治療與血管生成和眼部新生血管相關聯(lián)(尤其是與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病相關聯(lián))的病變(例如，美國專利申請公布20100105773 (兒童醫(yī)學中心公司(Children’ s Medical Center Corp.))。脂氧素也已用于治療與眼部新生血管相關聯(lián)的病變(例如，美國專利申請公布20100105772 (Serhan等人))。
[0010]因此，本領域中仍然需要緩解/減輕干眼和其它炎性眼部病癥的癥狀的改善的眼部產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種用于治療眼部病癥的眼科組合物，該組合物包含抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的酯或酰胺，其為抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與多元醇的反應產(chǎn)物，所述多元醇具有4至10個碳的碳鏈長度。一般來講，抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在。這與以酸形式存在的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)截然不同。在一個或多個實施例中，組合物基本上不含脂肪酸。此類酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)在含水遞送體系中可為 可分散的和/或可溶解的或可乳化的。
[0012]在另一個實施例中，本發(fā)明提供了一種用于施用至眼的無菌制劑、溶液、凝膠、軟膏、乳液或條，或包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的接觸鏡片。
[0013]在另一個實施例中，本發(fā)明提供了一種在對其有需要的個體中治療、預防或減輕炎性眼部病癥和/或干眼的方法，其包括向此類個體的眼部表面遞送治療有效量的包含抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的組合物。
[0014]依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施例的以下描述，本發(fā)明的這些和其它實施例將變得顯而易見?！揪唧w實施方式】僅為本發(fā)明的示例性描述，并且不限制由權(quán)利要求書及其等同內(nèi)容所限定的本發(fā)明的范圍。在不脫離本公開的創(chuàng)新內(nèi)容的實質(zhì)和范圍的情況下，可實現(xiàn)本發(fā)明的變型和修改形式。
【具體實施方式】
[0015]提供了制備和使用包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的眼部產(chǎn)品的方法，其中抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在。已發(fā)現(xiàn)，使用酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(當抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在時)得到大大改善與眼部表面接觸或施用至眼部表面時的初始舒適度的眼部產(chǎn)品。眼部產(chǎn)品包括但不限于任何可施用至眼部表面(包括眼)的制劑、溶液、凝膠、軟膏、乳液、條、眼科裝置等。
[0016]相對于本公開中使用的術(shù)語，提供了以下定義。
[0017]關于“抗炎脂質(zhì)介質(zhì)”包括起到以下作用的那些分子:(直接或間接地)抑制上皮細胞或免疫細胞產(chǎn)生細胞因子、抑制上皮細胞或免疫細胞產(chǎn)生反應性氧物質(zhì)(ROS)、控制和/或抑制白血細胞募集(白細胞浸潤減少)、和/或消退炎癥(促進死細胞攝入)。合適的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)一般是其烴鏈的羧基基團可被酯化的酸基實體?？寡字|(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在?？寡字|(zhì)介質(zhì)可按需要與多種實體的羥基基團反應。羥基基團由多元醇遞送，該多元醇與酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)結(jié)合，可向眼提供治療有益效果(包括滲透保護)。
[0018]如本文所用，術(shù)語“約”是指數(shù)字在+ / -5%的范圍內(nèi)修改。例如，短語“約10”將包括9.5和10.5 二者。
[0019]如本文所用，“一個”、“一種”和“該”的使用包括單數(shù)和復數(shù)。
[0020]如本文所用，術(shù)語“眼科組合物”是指適于施用至眼或眼部表面的化合物或混合物。眼科組合物包括制劑、溶液、凝膠、軟膏、乳液、條等。
[0021]如本文所用，術(shù)語“無菌制劑”包括用于直接施用至哺乳動物身體任何部分(包括作為滴劑、凝膠或洗液等植入、注射、施用)的任何化合物或混合物，其中制劑在施用之前基本上不含非期望的異物。用于確保無菌的方法包括無菌包裝以及通過暴露于輻射、加熱、其組合而滅菌等。
[0022]如本文所用，術(shù)語“個體”包括人和脊椎動物。
[0023]如本文所用，術(shù)語“試劑”包括待在本文所公開的方法中測試功效的任何化合物、組合物。
[0024]如本文所用，術(shù)語“眼部表面”包括角膜、結(jié)膜、淚腺、副淚腺、鼻淚管和瞼板腺的表面潤濕的腺上皮細胞及其頂部和基部基質(zhì)、淚小點和相鄰或相關的結(jié)構(gòu)，包括由上皮細胞的連續(xù)性、神經(jīng)支配以及內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)連接為功能系統(tǒng)的眼瞼。
[0025]如本文所用，術(shù)語“接觸·鏡片”是指可置于個體的眼角膜上的結(jié)構(gòu)。接觸鏡片可提供矯正、美容、治療有益效果，包括傷口愈合、藥物或營養(yǎng)保健品遞送、診斷性評價或監(jiān)測、或紫外阻隔以及可見光或眩光減少、或它們的組合。接觸鏡片可為本領域中已知的任何適當?shù)牟牧希⑶铱蔀檐涃|(zhì)鏡片、硬質(zhì)鏡片或復合鏡片。
[0026]如本文所用，術(shù)語“有機硅水凝膠接觸鏡片”是指由包含含有機硅且親水性的重復單元的聚合物形成的接觸鏡片。
[0027]如本文所用，術(shù)語“水凝膠”或“水凝膠材料”是指在平衡狀態(tài)下包含水的水合交聯(lián)的聚合物體系。水凝膠在平衡下一般包含至少約15重量％的水，并且在一些實施例中，至少約20重量％的水。
[0028]常規(guī)水凝膠由主要包含親水性單體(例如2-甲基丙烯酸羥乙酯(“HEMA”)、N_乙烯基吡咯烷酮(“奶^”)、或乙酸乙烯酯)的單體混合物制得。美國專利N0.4，495，313、4，889，664和5，039459公開了常規(guī)水凝膠的形成。
[0029]如本文所用，術(shù)語“有機硅水凝膠”是指由至少一種含有機硅的單體、大分子單體、預聚物與至少一種親水性組分共聚獲得的水凝膠。有機硅水凝膠的例子包括balafilcon、acquafilcon、lotrafilcon、comfilcon、galyfilcon、senofilcon、narafilcon、falconII3、asmofilcon A 以及如 U.S.5，998，498、W003 / 22321、U.S.6，087，415、U.S.5,760，100、U.S.5，776，999、U.S.5，789，461、U.S.5，849，811、U.S.5，965，631、U.S.7，553，880、W02008 / 061992和U.S.2010 / 048847中所制備的有機硅水凝膠。這些專利以及此段落中公開的所有其它專利均據(jù)此以引用方式全文并入。
[0030]硬質(zhì)接觸鏡片由聚合物制成，該聚合物包括但不限于聚甲基丙烯酸酯(甲)酯、硅丙烯酸酯、氟丙烯酸酯、氟醚、聚乙炔和聚酰亞胺的聚合物，其中代表性例子的制備可見于JP200010055、JP6123860和美國專利4，330，383中。本發(fā)明的眼內(nèi)鏡片可使用已知的材料形成。例如，鏡片可由剛性材料制成，剛性材料包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等，以及它們的組合。另外，可使用柔性材料，包括但不限于水凝膠、有機硅材料、丙烯酸材料、碳氟化合物材料等，或它們的組合。典型的眼內(nèi)鏡片描述于W00026698、W00022460、W09929750、W09927978、W00022459 和 JP2000107277 中。本申請中提及的所有參考文獻均據(jù)此以引用方式全文并入。
[0031]抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的治療有效量為能夠在正治療的疾病或病癥的病理學上有效產(chǎn)生臨床上可識別的好轉(zhuǎn)變化的量。治療有效量包括能夠有效治療、減少、緩解、改善、減輕、消除或預防試圖治療的眼部病癥或試圖避免或治療的病癥的一種或多種癥狀的那些。
[0032]本領域中的技術(shù)人員將能夠容易地確定什么是治療有效量或有效量。
[0033]如本文所用，術(shù)語“炎性眼部病癥”包括干眼綜合征，其也稱為干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS)。干眼為淚液和眼部表面的多因素疾病，其導致不適、視力障礙、對眼部表面具有潛在損害的淚膜不穩(wěn)定的癥狀。其伴隨著淚膜滲透壓增加和眼部表面炎癥。干眼綜合征(DES)定義為淚膜障礙，該障礙由淚液不足和/或淚液過度蒸發(fā)引起，從而引起眼部表面損傷并引起眼部不適的癥狀。有兩種主要形式的干眼綜合征:淚液不足形式(包括舍格倫綜合征和非舍格倫淚液不足)以及蒸發(fā)形式。淚膜通常覆蓋眼的前部，即角膜和結(jié)膜。淚膜始終暴露于多種環(huán)境因素，包括可變溫度、氣流和濕度，這些環(huán)境因素可能促進或延遲其蒸發(fā)。具體地，在顯著氣流的存在下，低濕度設置增加淚液蒸發(fā)速率，如除濕環(huán)境中的受試者所頻繁報告。實際上，即便具有正常淚液分泌速率的人員在暴露于干燥環(huán)境(例如在飛機和干燥工作場所中)時也可能經(jīng)歷干眼癥狀。
[0034]干眼還可定義為淚液質(zhì)量下降或改變的病癥，不論是否存在角膜和結(jié)膜消融灶。其包括見于患有淚液減少癥、無淚、眼干燥癥和糖尿病、HIV / AIDS等的個體中的干眼病癥；白內(nèi)障手術(shù)后干眼；過敏性結(jié)膜炎相關聯(lián)的干眼；與長期使用接觸鏡片相關聯(lián)的干眼；以及年齡相關的干眼綜合征`。干眼還可包括見于由長時間視覺顯示終端(VDT)操作、由空調(diào)引起房間干燥等誘導的淚液減少癥個體中的病癥。“炎性眼部病癥”還可指(但不限于):干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS)、年齡相關的干眼、Stevens-Jomson綜合征、舍格倫綜合征、眼部疤痕性類天皰瘡、瞼緣炎、角膜損傷、感染、Riley-Day綜合征、先天性無淚癥、營養(yǎng)失調(diào)或不足(包括維生素)、藥理學副作用、眼壓、腺體和組織破壞、環(huán)境暴露(例如，霧、煙、過度干燥的空氣、空中懸浮微粒)、自體免疫和其它免疫缺陷障礙以及無法眨眼的昏迷個體。
[0035]如本文所用，“接觸鏡片相關的干眼(CLRDE) ”是一種以至少一種客觀性臨床癥狀和至少一種主觀性癥狀為特點的障礙。臨床癥狀選自(a)至少一只眼中的淚膜破裂時間(“TFBUT”)小于約10秒；(b)在0-15的評分中，至少一只眼中的熒光素染色分值≤ 3 ；(c)在0-18的評分中，至少一只眼中的麗絲胺綠染色分值≤ 3 ;或者(d)至少一只眼中的淚液半月板等級為“異?！?。主觀癥狀經(jīng)由患者反饋確定，并且包括(a)平均每天接觸鏡片佩戴時間與平均每天舒適的接觸鏡片佩戴時間之間相差>約2小時以及(b)在佩戴鏡片期間頻繁或始終感覺干澀、燒灼、刺痛或不適的評級。CLRDE病征包括淚液過度蒸發(fā)和非舍格倫含水淚液不足。淚液過度蒸發(fā)是具有以下特點的障礙:至少一只眼中的TFBUT為約10秒或更少，或者至少一只眼中的TFBUT為10秒或更少，并且結(jié)膜或角膜染色值按照NEI評分為約3或更大。非舍格倫含水淚液不足淚液半月板是具有以下特點的障礙:至少一只眼中的等級為“異?！被蛘咧辽僖恢谎壑械臏I液半月板等級為“異常”，并且結(jié)膜或角膜染色值按照NEI評分為3或更大。
[0036]如本文所用，術(shù)語“附件炎癥”包括眼或眼部系統(tǒng)的任何區(qū)域或部分的炎癥，包括但不限于眼瞼、淚腺和眼外肌。
[0037]如本文所用，術(shù)語“滲透保護”是指維持眼部滲透壓在正常生理范圍內(nèi)(優(yōu)選為270-320m0sm / kg，平均為約290m0sm / kg)和/或保護上皮組織免受高滲條件的影響，其中單位“mOsm / kg”為每千克毫滲摩。滲透保護劑(提供滲透保護的試劑)一般不帶電荷，可保留在眼部細胞內(nèi)，具有相對較小的分子量，并且可以其它方式與細胞代謝相容。滲透保護劑能夠防范眼部表面下的高滲性并向上皮面提供水合。滲透保護劑包括但不限于甘油、肌醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚醇。 [0038]如本文所用，術(shù)語“不飽和脂肪酸”是指包含至少一個雙鍵或三鍵的脂肪酸。此類脂肪酸使用希臘字母識別雙鍵的位置?！唉?”碳為最接近羧基基團的碳，而“”碳為鏈上的最后一個碳。例如，亞油酸和Y-亞麻酸(分別稱作LA和GLA)為ω-6脂肪酸,因為它們在與ω碳相距六個碳原子處具有雙鍵。α-亞麻酸為ω-3脂肪酸，因為其在與ω碳相距三個碳原子處具有雙鍵。
[0039]如本文所用，術(shù)語“ ω-3脂肪酸”是指在與其ω碳原子相距三個碳原子處具有雙鍵的脂肪酸。例如，ω-3脂肪酸包括但不限于α亞麻酸(ALA)。其它ω-3脂肪酸包括ALA的衍生物。ALA的“衍生物”為通過例如酶對α -亞麻酸進行化學改性或通過有機合成制得的脂肪酸。為ALA衍生物的ω-3脂肪酸的例子包括但不限于二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等?！唉?3脂肪酸”可包括一種或多種ω-3脂肪酸。
[0040]如本文所用，術(shù)語“ ω -6脂肪酸”是指在與其ω碳原子相距6個碳原子處具有雙鍵的一種或多種脂肪酸。例如，ω-6脂肪酸包括但不限于亞油酸(LA)。其它ω-6脂肪酸包括亞麻酸的衍生物。亞油酸的“衍生物”是指對亞油酸進行化學改性制得的脂肪酸。為亞油酸衍生物的ω-6脂肪酸的例子包括但不限于Y-亞麻酸(GLA)、二高Y亞麻酸(DGLA)等。在一些實施例中，組合物包括至少一種非炎性ω-6脂肪酸。非炎性ω-6脂肪酸為不促進或引起炎癥的ω-6脂肪酸。在一些實施例中，炎癥在眼中或影響眼部表面。本領域中的技術(shù)人員能夠確定某種脂肪酸是否引起或促進炎癥。如果某種脂肪酸引起或促進炎癥，則可將該脂肪酸從組合物中排除。
[0041]如本文所用，術(shù)語“亞油酸”是指9，12-十八碳二烯酸，其速記名稱為18: 2(η-6)，其為碳數(shù):雙鍵數(shù)(位置)。在說明書全文中，將亞油酸稱作“亞油酸”或“LA”。
[0042]如本文所用，術(shù)語“花生四烯酸”是指5，8，11，14-二十碳四烯酸，其速記名稱為20: 4(11-6)并且分子量為304.5。在說明書全文中，將花生四烯酸稱作“花生四烯酸”或“ΑΑ”。應當指出的是，花生四烯酸可生成促炎前列腺素。還應當指出的是，花生四烯酸可參與酶促過程，得到有益的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)，例如脂氧素以及內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid),即花生四烯酰乙醇酰胺(花生四烯酸乙醇胺)。
[0043]如本文所用，術(shù)語“ α -亞麻酸”是指9，12，15-十八碳三烯酸，其速記名稱為18: 3 (η-3)并且分子量為278.4。在說明書全文中，將α -亞麻酸稱作“ α -亞麻酸”或“ALA”。
[0044]如本文所用，術(shù)語“ Y -亞麻酸”是指9，6，12-十八碳三烯酸，其速記名稱為18: 3 (n-6)并且分子量為278.4。在說明書全文中，將Y _亞麻酸稱作“ Y _亞麻酸”或“GLA”。
[0045]如本文所用，術(shù)語“二聞Y _亞麻酸”是指8,11,14-二十碳二烯酸,其速記名稱為20: 3 (n-6)并且分子量為306.5。在說明書全文中，將二十碳三烯酸稱作“二十碳三烯酸”或 “DGLA”。
[0046]如本文所用，術(shù)語“二十碳五烯酸”是指5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸，其速記名稱為20: 5 (η-3)并且分子量為302.5。在說明書全文中，將二十碳五烯酸稱作“二十碳五烯酸”或“ΕΡΑ”。
[0047]如本文所用，術(shù)語“二十二碳六烯酸”是指4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸，其速記名稱為22: 6 (η-3)并且分子量為328.6。在說明書全文中，將二十二碳六烯酸稱作“二十二碳六烯酸”或“DHA”。
[0048]如本文所用，術(shù)語“酯”是指由含氧酸(包含氧的有機酸)與羥基化合物(例如醇)的反應衍生的任何化合物。酯通常衍生自其中至少一個羥基基團(-0Η)被-O-烷基(烷氧基)基團替代的有機酸。最常見地，酯通過將羧酸與醇縮合而形成。在一個或多個實施例中，本發(fā)明的酯可為天然存在的或者可為通過脂肪酸與醇的反應形成的。
[0049]如本文所用，術(shù)語“酰胺酯”是指通過含氧酸與胺的反應衍生的任何化合物。一個或多個實施例提供，脂肪酸與胺反應提供了酰胺酯。除傳統(tǒng)酯之外，關于“酯形式”還可包括酰胺酯。關于“反應產(chǎn)物”是指通過酸與醇或胺的反應形成的所得酯或酰胺酯，不論酯或酰胺酯是天然存在的還是合成的。如果是合成的，則酯或酰胺酯可通過本領域中技術(shù)人員已知的多種酯化方法制 得。
[0050]如本文所用，術(shù)語“蠟酯”是指脂肪酸與長鏈醇的酯。蠟酯包括但不限于蜂蠟和巴西棕櫚蠟。蜂蠟由C4tl-C46分子種類組成。巴西棕櫚蠟由C16-C2tl脂肪酸與C3tl-C34長鏈醇酯化構(gòu)成，以提供C46-C54分子種類。
[0051]如本文所用，術(shù)語“醇”是指包含鍵合至碳原子的至少一個羥基官能團(-0Η)的任何有機化合物，所述羥基官能團通常鍵合至其它碳原子和氫原子；這包括但不限于無環(huán)醇；環(huán)醇；伯醇、仲醇和叔醇；一元醇和多元醇。本發(fā)明的醇包括多羥基醇或多元醇，其為包含至少兩個羥基官能團和4-10個碳原子的醇，并且在一些實施例中，4-8個碳原子，并且在其它實施例中，5-8個碳原子。在其它實施例中，醇包括提供滲透保護的多元醇，包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯醇、肌醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚醇。
[0052]如本文所用，術(shù)語“消退素”是由ω-3多不飽和脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)、環(huán)氧合酶-1I(C0X-2)與止痛藥(例如阿司匹林)之間相互作用生成的試劑。E系列消退素衍生自EPA，而D系列消退素衍生自DHA。示例性消退素包括消退素El (RvEl)、消退素E2 (RvE2)、消退素Dl (RvDl)、消退素D2 (RvD2)、消退素D3 (RvD3)、消退素D4 (RvD4)、以及它們的組合。
[0053]如本文所用，術(shù)語“保護素”或“神經(jīng)保護素”是一種試劑，更具體地是一種衍生自多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)的二十二烷酸(其為由22碳必需脂肪酸(尤其是DHA)氧合制得的信號分子)?！氨Ｗo素”或“神經(jīng)保護素”在腦部和視網(wǎng)膜疾病的多種實驗模型中能夠以納摩爾濃度發(fā)揮有效的抗炎和抗凋亡生物活性。示例性保護素包括保護素Dl(PDl)。[0054]如本文所用，術(shù)語“脂氧素”是指通過5-脂氧合酶途徑合成的一系列抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。脂氧素為短壽命的、內(nèi)源產(chǎn)生的、非經(jīng)典的含四烯類二十烷酸，其在炎癥中的出現(xiàn)標志著炎癥的消退。脂氧素也通過酶促反應衍生自花生四烯酸(一種ω-6脂肪酸)。示例性脂氧素包括脂氧素Α4 (LXA)、脂氧素Β4 (LXB4)、以及它們的組合。
[0055]如本文所用，術(shù)語“前列腺素”是指參與廣泛身體機能(例如，平滑肌收縮和松弛、血管擴張和收縮、血壓控制和炎癥調(diào)節(jié))的大量激素類物質(zhì)之一。前列腺素衍生自ω-3和ω-6脂肪酸。有三種主要類型的前列腺素:前列腺素El (PGEl)和前列腺素Ε3 (PGE3)，其具有抗炎性能，以及前列腺素Ε2 (PGE2)，其促進炎癥。衍生自二高-Y -亞麻酸的PGEl是一種有效的血管擴張劑，其增加外周血流、抑制血小板聚集并具有許多其它生物效應(例如，支氣管擴張和介導炎癥)。PGEl對于淚腺和唾液腺分泌是重要的，并且對于T細胞功能是重要的。衍生自花生四烯酸的PGE2由血管壁在響應于感染或炎癥時釋放出來，并作用于腦部以誘導發(fā)燒；PGE2還廣泛用作催產(chǎn)劑。PGE3經(jīng)由二十碳五烯酸的環(huán)氧合酶(COX)代謝形成。已知PGE3降低眼內(nèi)壓力。
[0056]如本文所用，術(shù)語“視黃酸”是指維生素A (視黃醇)的代謝物，其介導生長和發(fā)育所需的維生素A的功能。除了用作sebostaticum外,視黃酸還示出強的抗炎性能。(參見Plewig, G 等人,Archives of Dermatological Research《皮膚病研究文獻》，第 270 卷，第I期，第89-94頁)。視黃酸可包括但不限于13-順式-視黃酸。
[0057]如本文所用，術(shù)語“內(nèi)源性大麻素”是指發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)產(chǎn)生的激活大麻素受體的一類有機化合物。當以高濃度存在于組織中時，內(nèi)源性大麻素(“內(nèi)源性大麻素”)提供抗炎和止痛效應。內(nèi)源性大麻素用作細胞間脂質(zhì)信使，即從一個細胞釋放并激活其它鄰近細胞上存在的大麻素受體的信號分子；它們使用逆行信號。內(nèi)源性大麻素為不易溶于水中的親脂性分子。內(nèi)源性大麻素可包括但不限于花生四烯酰乙醇酰胺(花生四烯酸乙醇胺)和2-花生四烯酰甘油。
[0058]如本文所用，術(shù)語“磷脂”是指多種含磷脂質(zhì)中的任一種，其主要由脂肪酸、磷酸酯基團和簡單有機分子(例如膽堿)組成。優(yōu)選地，磷脂包含為ω-3脂肪酸并按需要連同ω-6脂肪酸一起的一種或多種脂肪酸的殘基。磷脂本質(zhì)上為兩性的；也就是說，磷脂的極性端可溶于水(親水性的)和含水溶液中，而脂肪酸端可溶于脂肪中(疏水性的)。在含水環(huán)境中，磷脂組合形成雙層結(jié)構(gòu)(脂質(zhì)雙層)，其中疏水端在中間，并且親水端暴露于含水環(huán)境。此類脂質(zhì)雙層是細胞膜的結(jié)構(gòu)基礎。
[0059]如本文所用，術(shù)語“代謝物”是指為代謝產(chǎn)物的化合物。代謝物作為降解和消除化合物的天然生物化學過程的一部分而形成。
[0060]如本文所用，術(shù)語“代謝穩(wěn)定的類似物”是指為母體化合物的結(jié)構(gòu)衍生物的化合物(有時與母體化合物相差單一元素)或者為具有與母體化合物相似的性能的化合物。類似物不易降解，并且因此是代謝穩(wěn)定的。
[0061]如本文所用，術(shù)語“⑶Ilb+浸潤”包括誘導干眼后，存在于角膜中心和周邊中的CDllb+細胞增加。
[0062]如本文所用，術(shù)語“ IL-1 α或TNF-α表達”包括通過定量實時聚合酶鏈反應測量IL-1 α和TNF- α的RNA的轉(zhuǎn)錄本。
[0063]如本文所用，術(shù)語 “炎性細胞因子”包括但不限于IL-1 α和TNF- α。[0064]轉(zhuǎn)到本公開的詳細說明，提供了制備和使用包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的眼部產(chǎn)品的方法，其中抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在。一個或多個實施例提供了基本上不含脂肪酸的組合物。也就是說，在此類實施例中，眼部產(chǎn)品包含10重量％或更少(或8%、或6%、或5%、或4%、或3%、或2%、或甚至1% )的酸形式抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。在另一個實施例中，眼部產(chǎn)品包含I重量％或更少(或0.8%、或0.6%、或0.5%、或0.4%、或0.3%、或
0.2%、或甚至0.1%、或0.05%、或0.025%、或0.01% )的酸形式抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)為酸性抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的酯。酯可通過使抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與至少一種多元醇反應形成，所述多元醇具有4至10的碳鏈長度。期望的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括ω-3和/或ω-6脂肪酸、消退素或代謝穩(wěn)定的類似物、保護素或代謝穩(wěn)定的類似物、脂氧素或代謝穩(wěn)定的類似物、前列腺素或代謝穩(wěn)定的類似物、視黃酸、內(nèi)源性大麻素和磷脂。炎癥是干眼的一部分。需要遞送活性候選物(已知能夠減輕炎癥)，該活性候選物的形式不與施用至眼時的初始不適(急性眼部不適)相關聯(lián)，同時向眼提供長期有益效果。
[0065]一個或多個實施例提供，酯以治療有效量提供。也就是說，酯以足夠向眼部區(qū)域(包括但不限于眼部表面、眼后、淚液形成和穩(wěn)定區(qū))提供有益效果的量存在。治療有效量的酯可遞送適當量的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)，所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)向眼部環(huán)境賦予有益效果。
[0066]在現(xiàn)有技術(shù)的不含脂肪酸的制劑(例如，α -亞麻酸乳液)(例如，美國專利申請公布20070265341 (Dana等人)中公開的那些組合物)中，已發(fā)現(xiàn)滴注到眼時的不適。表面活性劑濃度的變化(大部分為Tween-80，從2.5%至0.25% )或附加表面活性劑(例如兩性monateric表面活性劑)的使用無法得到滴注時改善的舒適度。本發(fā)明通過將必需脂肪酸制成非離子型，即使用分子 的酯化對應物，設法避免或解決不適問題。
[0067]抗炎脂質(zhì)介質(zhì)，例如多不飽和脂肪酸、消退素或代謝穩(wěn)定的類似物、保護素或代謝穩(wěn)定的類似物、脂氧素或代謝穩(wěn)定的類似物、前列腺素或代謝穩(wěn)定的類似物、視黃酸、內(nèi)源性大麻素和磷脂為用于治療諸如炎癥、干眼和/或干澀癥狀和瞼板腺功能障礙的眼部病癥的期望眼部產(chǎn)品成分。已發(fā)現(xiàn)，使用酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(當抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在時)得到大大改善與眼部表面接觸或施用至眼部表面時的初始舒適度的眼部產(chǎn)品。通常，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)為酸性抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與醇或胺的反應產(chǎn)物。
[0068]此類酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)還可用于再濕潤滴劑中，在一些情況下無防腐劑，或者可與接觸鏡片(例如有機硅水凝膠)相關聯(lián)，由此鏡片可用酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的混合物處理。酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)可使用多種方法結(jié)合到接觸鏡片中，例如，結(jié)合可在鏡片摘除或水合過程或它們的組合期間發(fā)生。
[0069]先前使用脂肪酸和/或脂肪酸油則不提供此類特性。酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)可與含水遞送體系組合-用于所期望的眼科組合物。
[0070]當抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在時，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)具有靶向干眼疾病炎性組分(其延續(xù)干眼疾病)的優(yōu)點，并且在更寬的濃度范圍下不太可能引起初始不適。在與眼部表面的細胞接觸并攝入眼部表面的細胞內(nèi)時，并非旨在受理論的束縛，據(jù)認為酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(例如，酯化多不飽和脂肪酸、酯化消退素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化保護素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化脂氧素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化前列腺素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化視黃酸、內(nèi)源性大麻素和磷脂)經(jīng)歷水解并連同用于形成酯的醇一起恢復到其酸性抗炎脂質(zhì)介質(zhì)狀態(tài)。[0071]轉(zhuǎn)到多不飽和脂肪酸(例如，ω-3和ω-6脂肪酸)的酯，羧酸與醇或乙酸酯的反應將產(chǎn)生酯?？傮w而言，以下脂肪酸衍生物(例如酯(Ia)和其它官能團如酰胺(Ib))對于其穩(wěn)定性和改善的初始眼部舒適度是期望的:
[0072]CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-CO-O-R (Ia)
[0073]CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-CO-NH-R (Ib)
[0074]然后預期此類衍生物會轉(zhuǎn)化回其原始脂肪酸結(jié)構(gòu)(II):
[0075]CH3-CH2-CH=CH- (CH2-CH=CH) n- (CH2) x-acid {-CO-OH} (II)
[0076]一旦在眼部環(huán)境中和/或結(jié)合到脂質(zhì)層或細胞膜脂質(zhì)雙層中，將發(fā)揮其淚膜穩(wěn)定化效應和/或抗炎效應。
[0077]η、X和R的范圍可落在以下范圍內(nèi):η:2_5 ;χ:2_7 ;R:眼科相容的離去基團，包括但不限于:
[0078]-(CH2)yCH3，其中y為O、I或更大。在一些實施例中，y介于O與5之間，或甚至O與3之間,其中優(yōu)選y=l。
[0079]具體地(但不限于)，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括酯化ω -3脂肪酸，其中ω -3脂肪酸選自:α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸(DPA)、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸(尼生酸)、它們的衍生物、代謝物及混合物。酯化時，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以ω-3脂肪酸的酯形式存在。
[0080]具體地，酯化ω-3脂肪酸可選自以下非限制性例子:亞麻酸乙酯(_亞麻酸乙酯(ALA-EE));十八碳四烯酸乙酯和十八碳四烯酸丙酯；二十碳四烯酸乙酯和二十碳四烯酸丙酯；二十碳五烯酸乙酯和二十碳五烯酸丙酯；以及二十二碳六烯酸乙酯和二十二碳六烯酸丙酯。
[0081]抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與具有4至10個碳的碳鏈長度的多元醇反應形成所需的酯形式抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。
[0082]炎性脂質(zhì)介質(zhì)與多元醇在酯形成條件下進行反應。合適的催化劑是本領域中已知的，并且包括酸、堿、碳二亞胺等。酯化和酰胺化反應可在室溫(通常在約19-25°C的范圍內(nèi))(無需更高溫度)和環(huán)境壓力下發(fā)生，可使溫度達到更高的范圍(約25°C至80°C)以便加速反應完成的時間。
[0083]作為另外一種選擇，脂肪酸可與聚乙二醇或聚乙烯醇酯化生成脂肪酸乙氧基化物和烷氧基化物。此外，同源分子以及胺和其它官能衍生物的混合物也是可取的。例如，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)可為用以形成酰胺酯的脂肪酸與胺的反應產(chǎn)物。
[0084]ω-3脂肪酸還可與如下分子/醇反應:肌醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚醇。使用此類酯形式/共軛材料的優(yōu)點在于，在ω-3脂肪酸材料水解和釋放時，在此過程中釋放的小分子溶質(zhì)/醇將提供滲透保護，從而提供附加有益效果，對于干眼受試者和/或接觸鏡片佩戴者尤其如此。這是因為肌醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚醇為滲透保護劑，并且一般在組織中耐受性良好。
[0085]在多元醇(例如肌醇)的情況下，多個羥基可酯化為ω-3脂肪酸(例如，α-亞麻酸)以在每個分子可遞送給組織的ω-3脂肪酸材料的量方面提高效率。每個肌醇分子的脂肪酸分子數(shù)將影響材料的溶解度或者可對于特定應用調(diào)節(jié)材料的疏水性/控制從醫(yī)療裝置的遞送速率。[0086]應當指出的是，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)不采取天然存在的油(包括向日葵油、芝麻油、蓖麻油、亞麻籽油等)的形式。還應當指出的是，本發(fā)明的酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)不是蠟酯，因為其由具有短碳鏈(5至10個碳原子，并且在一些實施例中5-8個碳原子)的醇形成。
[0087]混合物可包括所期望比率的ω-3和ω-6脂肪酸酯。在一個或多個實施例中，期望提供一種組合物，其在酯水解時提供眼中的ω-3脂肪酸:ω-6脂肪酸平衡至約1:1。在其它實施例中，期望提供眼科組合物，其在水解時具有的ω-3脂肪酸:ω-6脂肪酸的比率在約10:約I至不小于約1:約1，以及約5: I至約1: 1，約4: I至約1: 1，或約3: I至約1: 1，或約2: I至約1: 1、或約1: 1、約2: 1、約3: 1、約4: 1、約5: 1、約6: 1、約7: 1、約8: 1、約9: I或約10: I的范圍內(nèi)。比率基于每類ω脂肪酸的總量計。
[0088]眼科組合物的混合可在無菌條件下或在環(huán)境條件下進行，然后滅菌。溫度可具有寬泛的范圍，并且反應可在環(huán)境溫度和壓力條件下進行。
[0089]除酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)作為眼科組合物(包括再濕潤滴劑、多功能溶液、清潔和儲存溶液)中和接觸鏡片自身中的成分的用途以外，此類材料也為鏡片包裝溶液中其內(nèi)容物的候選物。鏡片可用制劑和/或乳液形式的酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包裝，或者可在諸如溶解于一種或多種適當溶劑中的材料中水合，隨后在包裝溶液中平衡鏡片。
[0090]其它眼科組合物包括諸如多功能溶液的鏡片護理溶液、制劑、凝膠、軟膏、乳液以及諸如條、插入物或淚小點塞或任何與眼部表面接觸的眼科產(chǎn)品。
[0091]在一個實施例中，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)在含水遞送體系中提供。含水遞送體系為水基體系，其可直接滴注于眼中，或者可用于調(diào)理、儲存或清潔置于眼部環(huán)境中的眼科裝置。含水遞送體系的例子可包括以下中的一種或多種:包裝溶液、儲存溶液、清潔和護理溶液、多功能溶液、調(diào)理溶液和眼科滴劑。含水遞送體系還可包括已知的組分，例如乳化劑、螯合劑或穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑、張度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、它們的組合等中的一種或多種。
[0092]包裝溶液可為任何水基溶液，包括用于儲存接觸鏡片的溶液。酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)分散于包裝溶液中。典型溶液 包括但不限于鹽水溶液、其它緩沖溶液和去離子水。優(yōu)選的含水溶液為包含鹽(包括但不限于氯化鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉或它們的相應鉀鹽)的鹽水溶液。這些成分一般組合形成包含酸及其共軛堿的緩沖溶液，使得添加酸和堿僅引起PH相對小的變化。緩沖溶液可附加地包括2-(N-嗎啉)乙磺酸(MES)、氫氧化鈉、2，2_雙(羥甲基)-2，2'，2"-三乙醇胺、正-三(羥甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸、乙酸鈉等、以及它們的組合。優(yōu)選地，溶液為硼酸鹽緩沖鹽水溶液或磷酸鹽緩沖鹽水溶液。
[0093]為了形成包裝溶液，將至少一種表面活性劑或乳化劑連同任何附加成分一起與水基溶液組合，攪拌并溶解或分散。優(yōu)選地，將溶液的PH調(diào)節(jié)至約6.2至約7.5。將待儲存在本發(fā)明的包裝溶液中的鏡片浸入溶液中并將溶液和鏡片置于其中要儲存鏡片的包裝件中。作為另外一種選擇，可將溶液置于包裝件中，然后將鏡片置于溶液中。通常，然后通過任何方便的方法(例如通過熱密封)將包裝件密封，并使其經(jīng)歷適當?shù)臏缇绦颉?br> [0094]適用于本發(fā)明中的表面活性劑為任何合適的分子量，優(yōu)選約200至約1，000, 000,更優(yōu)選約1000至約18，000?？捎玫谋砻婊钚詣┚哂械挠H水-親油平衡值(“HLB”)為約10至約30，優(yōu)選約15至約25，更優(yōu)選約15至約23。
[0095]可使用滿足前述標準的已知表面活性劑中的任一種，前提條件是就溶解度而言，表面活性劑在其使用的溶液中是相容的。因此，合適的表面活性劑包括但不限于陽離子表面活性劑、離子表面活性劑、非離子表面活性劑、以及它們的組合。然而，使用包含陽離子型和離子表面活性劑的鏡片包裝溶液可能引起眼刺激。因此，表面活性劑優(yōu)選為非離子表面活性劑。
[0096]合適的非離子表面活性劑包括但不限于脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚山梨醇酯20,60或80 (全部可以TWFFN^及面活性劑購得)、烷醇酰胺、胺氧化物、乙氧基化醇和酸，以及具有一個或多個聚(氧化烯)鏈的表面活性劑，例如泊洛沙姆表面活性劑(一種從鏡片除去脂質(zhì)和環(huán)境碎屑的表面活性劑；乙二胺的聚烷氧基化嵌段聚合物)或泊洛沙姆表面活性劑(聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物類型的一系列非離子表面活性劑中的任一種，其用作表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和食品添加劑)等、以及它們的組合。表面活性劑優(yōu)選為聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性劑。泊洛沙姆表面活性劑可以名稱PLUR0NIC200商購獲得，其為聚氧乙烯-聚氧丙烯非離子表面活性劑，其具有構(gòu)成分子的約10重量％至約80重量％的聚氧乙基親水性基團末端。盡管優(yōu)選的是PLURONIC?表面活性劑中的任一種，但本發(fā)明中尤其優(yōu)選使用PLURON丨Cli' 127，其為約70重量％的環(huán)氧乙烷，并且具有約12，000至約15，0000的分子量。 [0097]表面活性劑可與適用于鏡片包裝溶液或再濕潤滴劑的任何已知活性組分和載體組分組合。適用于鏡片包裝溶液的活性成分包括但不限于抗菌劑、抗干澀劑(例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和葡聚糖)、張度劑等、以及它們的組合。
[0098]合適的潤濕劑連同粘度增強劑包括但不限于:甲基葡糖醇聚醚-20 (methylgluceth-20)(例如以商品名Glucam E20出售)、羧甲基纖維素、葡聚糖70、明膠、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、PEG、丙二醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、聚甲基乙烯基醚-馬來酸酐、透明質(zhì)酸、黃原膠和聚丙烯酸。
[0099]適用于本發(fā)明中的抗氧化劑包括但不限于:受阻酚、兒荼酚、生育酚、類胡蘿卜素、透明質(zhì)酸、葉黃素、或能夠清除自由基的任何種類?？寡趸瘎橐种破渌瘜W品通過氧化還原化學反應產(chǎn)生氧化性損傷的分子種類。這些反應通常將分子種類的電子轉(zhuǎn)移到氧化劑分子。這些可包括自由基，其可引起鏈反應。簡而言之，抗氧化劑為還原劑?？寡趸瘎┑睦影ǖ幌抻?維生素E、維生素C、β胡蘿卜素(其轉(zhuǎn)化為維生素Α)和過氧化物酶，以及能夠抑制自由基形成的其它試劑，例如螯合劑、EDTA、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、N，N-雙[羧甲基]甘氨酸(NTA)等。
[0100]在一些實施例中，將維生素E加入包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的溶液中。
[0101]在另一個實施例中，將本發(fā)明的組合物結(jié)合到眼科裝置中，例如接觸鏡片，或更具體地，有機硅水凝膠接觸鏡片。在該實施例中，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(其中抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的大部分以酯形式存在)可通過許多方式結(jié)合到鏡片中，包括但不限于結(jié)合到由其聚合的鏡片的反應混合物中，在包裝之前、期間或之后使鏡片與包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的溶液接觸。例如，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)可在制造鏡片期間包含在摘除、水合或儲存溶液中，或者可包含在由鏡片佩戴者將其與接觸鏡片接觸的溶液中。在一個實施例中，溶液使鏡片溶脹，這增強了酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的攝入。在其中酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)結(jié)合到反應混合物中的實施例中，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)可作為單獨組分加入反應混合物中，或者可與反應性組分中的至少一種上的
醇基團預反應。
[0102]在一些實施例中，本發(fā)明包含含至少一種酯化ω-3脂肪酸的眼科組合物。在一些實施例中，本發(fā)明包含含至少一種酯化ω-6脂肪酸的眼科組合物。在一些實施例中，本發(fā)明包含含至少一種酯化ω-6脂肪酸和至少一種酯化ω-3脂肪酸的眼科組合物。
[0103]本發(fā)明的一種有益效果在于，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)在中性pH下水解穩(wěn)定，并且在本發(fā)明的PH中性眼科組合物和無菌制劑中儲存期間不水解。這意味著眼科溶液和無菌制劑在滴注于眼中時不引起刺痛。在與細胞膜接觸和/或轉(zhuǎn)運到眼部表面的細胞中時，并非旨在受理論的束縛，據(jù)認為酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(例如，酯化多不飽和脂肪酸、酯化消退素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化保護素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化脂氧素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化前列腺素或代謝穩(wěn)定的類似物、酯化視黃酸、內(nèi)源性大麻素和磷脂)經(jīng)歷水解并連同用于形成酯的醇一起恢復到其酸性抗炎脂質(zhì)介質(zhì)狀態(tài)。
[0104]酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的量可表示為總組合物的百分比或用于諸如鏡片水合步驟(可使材料結(jié)合到裝置中的鏡片制造過程的一部分)的工序中的溶液的百分比。酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的百分比可通過任何方法確定，但可例如通過用抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的重量除以眼科組合物或裝置的總重量來確定。眼科組合物的任何組分的百分比均可以類似方式確定。
[0105]可存在于本發(fā)明的眼科組合物或裝置中的酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的量包括基于眼科組合物中的所有組分計約0.025重量％至5.0重量％。當眼科組合物為再濕潤滴劑時，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)以基于該組合物中的所有組分計約0.025重量％至0.5重量％的量存在，并且酸含量可不超過0.1重量％ (或0.075重量％、或0.05重量％、或0.025重量％、或甚至0.01重量％ )。當將眼科組合物結(jié)合到接觸鏡片上時，酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)以基于組合物中的所有組分計約0.025重量％至5.0重量％的量存在，并且酸含量可不超過I重量％ (或
0.75重量％、或0.5重量％、或0.25重量％、或甚至0.1重量％ )。
[0106]在一些實施例中，本發(fā)明涉及局部施用包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(如酯化ALA)的組合物作為減少眼部表面炎癥的有效治療策略。如本文所討論，眼部表面的炎癥可見于例如干眼綜合征和其它炎性眼部病癥，包括但不限于眼的前段/前部病癥和眼的后部病癥(例如，瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、特應性角膜結(jié)膜炎、接觸鏡片相關的干眼、舍格倫綜合征、葡萄膜炎、黃斑變性、以及廣泛的其它病癥)。
[0107]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及局部施用包含酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)(如酯化ALA)的組合物作為改善淚膜功能或淚膜穩(wěn)定性的有效策略。并非旨在受理論的束縛，據(jù)認為酯化抗炎脂質(zhì)介質(zhì)改善鏡片和淚膜和/或眼瞼之間的相互作用。
[0108]本發(fā)明還可施用至已識別為對本文所述的組合物有需要的個體。如果個體已被確定為患有或具有干眼綜合征的病癥或上文識別的其它炎性眼部病癥之一，則該個體對其有需要。本領域中技術(shù)人員應當知道如何識別對治療干眼綜合征有需要的個體。
[0109]本發(fā)明還可施用至個體以減輕至少一種干眼病征和/或癥狀，或向?qū)ζ溆行枰膫€體提供滲透保護。
[0110]并非旨在受理論的束縛，據(jù)認為當抗炎脂質(zhì)介質(zhì)組合物加載到接觸鏡片上以在佩戴接觸鏡片期間遞送至眼時，憑借其抗炎性能及對淚膜提供的有益效果，抗炎脂質(zhì)介質(zhì)可經(jīng)由接觸鏡片保持在眼上足夠長的時間以有效地遞送至眼，以便向患有干眼或其它炎性眼部病癥的個體提供緩解。
[0111]在本說明書全文中關于“一個實施例”、“某些實施例”、“一個或多個實施例”、“另一個實施例”或“實施例”是指結(jié)合實施例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料、或特性包括于本發(fā)明的至少一個實施例中。因此，諸如“在一個或多個實施例中”、“在某些實施例中”、“在一個實施例中”或“在實施例中”的短語在本說明書全文的多個位置出現(xiàn)不一定指本發(fā)明的同一實施例。此外，在一個或多個實施例中，具體特征、結(jié)構(gòu)、材料、或特性可以任何合適的方式組合。
[0112]盡管本文已結(jié)合具體實施例進行了描述，但應當理解，這些實施例僅為本發(fā)明的原理和應用的示例性描述。對于本領域中的技術(shù)人員將顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下可對本發(fā)明的方法和裝置作出多種修改和變型。因而，本發(fā)明旨在包括所附權(quán)利要求書及其等同范圍內(nèi)的修`改和變型。
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療眼部病癥的眼科組合物，所述組合物包含: 抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的酯，其為所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與具有4至10個碳的鏈長的多元醇的反應產(chǎn)物；以及 含水遞送體系； 其中所述組合物基本上不含酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯以治療有效量存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物基本上不含脂肪酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含10重量％或更少的酸形式的所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述組合物包含5重量％或更少的酸形式的所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述組合物包含I重量％或更少的酸形式的所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯以基于所述總組合物計約0.01重量％至5.0重量％范圍內(nèi)的量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述酯以基于所述總組合物計約0.025重量％至0.5重量％范圍內(nèi)的量存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所`述的組合物，其中所述酯選自酯化多不飽和脂肪酸、酯化消退素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化保護素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化脂氧素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化前列腺素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化視黃酸、它們的代謝物、內(nèi)源性大麻素、包含至少一個ω-3脂肪酸殘基的磷脂、以及它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)為前列腺素，所述前列腺素選自前列腺素El (PGE1)、前列腺素Ε3 (PGE3)、或代謝穩(wěn)定的類似物、以及它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)為消退素，所述消退素選自消退素El (RvEl)、消退素E2 (RvE2)、消退素Dl (RvDl)、消退素D2 (RvD2)、消退素D3(RvD3)、消退素D4 (RvD4)、或代謝穩(wěn)定的類似物、以及它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)為脂氧素，所述脂氧素選自脂氧素A4 (LXA)、脂氧素B4 (LXB4)、或代謝穩(wěn)定的類似物、以及它們的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括保護素Dl(roi)或代謝穩(wěn)定的類似物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括13-順式-視黃酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括花生四烯酰乙醇酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括至少一種ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸選自:α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸(尼生酸)、它們的衍生物、代謝物及混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯包括酯化α-亞麻酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述酯化α-亞麻酸以基于所述總組合物計約0.01重量％至5.0重量％范圍內(nèi)的量存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述酯化α-亞麻酸為α -亞麻酸乙酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述組合物包含按所述組合物的重量計: 約0.025%至5.0%范圍內(nèi)的量的α -亞麻酸乙酯； 約0.025%至5.0%范圍內(nèi)的量的潤濕劑，其為甲基葡糖醇聚醚-20 ； 約0.025%至5.0%范圍內(nèi)的量的表面活性劑，其為聚山梨醇酯80 ； 約0.01%至0.1%范圍內(nèi)的量的抗氧化劑，其為維生素E ；以及 水基包裝溶液，其任選地包含鹽、防腐劑和緩沖液中的一種或多種。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述含水遞送體系包含以下中的一種或多種:表面活性劑、乳化劑、潤濕劑、螯合劑和抗氧化劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述含水遞送體系包含一種或多種成分，所述成分選自聚山梨醇酯80?、Tyloxapol ?、甲基葡糖醇聚醚-20、維生素Ε、二乙烯三胺五乙酸、硼酸、硼酸鈉和氯化鈉。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多元醇選自聚乙二醇、聚乙烯醇、肌醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、以及它們的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯具有以下結(jié)構(gòu):

25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中y為I。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、或二者。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中 所述ω-3脂肪酸選自:α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸(尼生酸)、它們的衍生物、代謝物及混合物；并且 所述ω-6脂肪酸選自亞油酸、Y-亞麻酸(GLA)、二十碳二烯酸、二高-Y-亞麻酸(DGLA)、二十二碳二烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯酸、或它們的組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯為用以形成酰胺酯的脂肪酸與胺的反應產(chǎn)物。
29.一種用于施用至眼或接觸鏡片的無菌制劑、溶液、凝膠、軟膏、乳液或條，包含權(quán)利要求I的組合物。
30.一種制備用于治療眼部病癥的眼科組合物的方法，所述方法包括提供權(quán)利要求1的組合物以及形成所述眼科組合物。
31.一種在對其有需要的個體中預防炎性眼部病癥、干眼、或二者的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物遞送至所述個體的眼部表面。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述組合物中的所述酯的濃度在0.025重量％至5.0重量％的范圍內(nèi)。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述遞送步驟包括施用包含權(quán)利要求1的組合物的滴眼劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述遞送步驟包括將接觸鏡片定位于所述眼部表面上，其中所述接觸鏡片在所述組合物中浸泡或水合。
35.一種緩解干眼癥狀的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的組合物，以緩解患有所述癥狀的患者的至少一只眼。
36.一種減輕干眼癥狀的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的組合物施用至患有所述癥狀的患者的至少一只眼。
37.一種治療眼病癥的方法，包括從眼科裝置中將治療有效量的抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的酯遞送至需要治療干眼、瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、特應性角膜結(jié)膜炎、接觸鏡片相關的干眼、舍格倫綜合征、葡萄膜炎、黃斑變性、以及它們的組合的至少一只患病眼，所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)的酯為所述抗炎脂質(zhì)介質(zhì)與多元醇的反應產(chǎn)物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述眼科裝置為接觸鏡片。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述酯選自酯化多不飽和脂肪酸、酯化消退素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化保護素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化脂氧素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化前列腺素或其代謝穩(wěn)定的類似物、酯化視黃酸、內(nèi)源性大麻素、它們的代謝物、以及它們的混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯為用以形成乙氧基化物的脂肪酸與聚`乙二醇的反應產(chǎn)物。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述酯為用以形成烷氧基化物的脂肪酸與聚乙烯醇的反應產(chǎn)物。
42.一種用于施用至眼或接觸鏡片的無菌制劑、溶液、凝膠、軟膏、乳液或條，包含權(quán)利要求I的組合物。
43.一種制備用于治療眼部病癥的眼科組合物的方法，所述方法包括提供權(quán)利要求1的組合物以及形成所述眼科組合物。
44.一種在對其有需要的個體中對抗炎性眼部病癥、干眼、或二者的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物遞送至所述個體的眼部表面。
45.一種提供滲透保護的方法，包括使用權(quán)利要求1的組合物以向個體的眼部表面提供滲透保護。
【文檔編號】A61K31/202GK103796635SQ201280032642
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月30日
【發(fā)明者】A.蓋洛伊斯-伯諾斯 申請人:莊臣及莊臣視力保護公司