治療口干的口腔護理組合物的制作方法
【專利摘要】本文描述包含自五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科得到的提取物或其混合物的口腔組合物；也描述了它們減輕口干的用途。
【專利說明】治療口干的口腔護理組合物
[0001]背景
口腔干燥指的是由缺乏唾液引起的口干，并且通常與一些形式的唾液腺功能障礙有關。
[0002]在口腔護理領域，因為唾液對牙齒提供保護作用并可從口腔稀釋或洗去有害細菌和/或食物顆粒，口腔干燥是成問題的。未能保護牙齒或使有害細菌/食物顆粒聚集，可導致口腔異味(口臭)，或更為嚴重的是，導致口腔粘膜或牙周組織的感染。
[0003]雖然M3受體激動劑為已知的，例如毛果蕓香堿，但其用途由于與相伴藥物的潛在相互作用和/或醫(yī)療狀況而受到限制。因此，本領域仍然存在用于治療口腔干燥(口干)的備選藥物和組合物的需求。
[0004]概述
本發(fā)明的一些實施方案提供一種用于治療口干的口腔護理組合物，所述組合物包含:包括寡糖或人參皂苷的口干組分，和聚合物，及口腔可接受的載體。在一些實施方案中，口干組分包括五加科(Arialaceae)、姜科{Zingiberaceae')、唇形科(Lamiaceae)、豆科(Fabaceae)、爺科(5bJaaaceaei)、石槽科(Ztoicaceae)、菊科(Asteraceae)的提取物或其兩者或更多者的組合。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物增加唾液分泌，減輕口干和口干的感覺，和/或保持或改善口腔衛(wèi)生。本發(fā)明的一些實施方案提供一種用于增加唾液分泌，減輕口干和口干的感覺的方法，所述方法包括給予有此需要的受試者的口腔有效量的本文描述的口腔護理組合物。
[0005]本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包括以足以促進上述目標的量存在的來自五加科、姜科、唇形科、豆科、茄`科、石榴科、菊科的提取物或其混合物，和用于提取物的口腔載體。菊科提取物的合適量為總組合物的0.6-1.5重量百分比。五加科、唇形科，豆科提取物的合適量為總組合物的0.15-0.75重量百分比。茄科提取物的合適量為總組合物的0.025-0.075重量百分比。石榴科提取物的合適量為總組合物的0.075-0.75重量百分比。姜科提取物的合適量為總組合物的0.001-0.025重量百分比。優(yōu)選地，提取物以足以提供延長的時間例如一分鐘或更長時間的上述益處的量存在。
[0006]不考慮組合物的具體形式，組合物包括作為活性組分的五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科植物的提取物或其混合物，和適合于口腔使用的用于提取物的載體。當服用或口服給藥時，組合物促進唾液分泌增多并改善口腔衛(wèi)生，和/或多種合乎需要的感覺。它們可提高和加強在商業(yè)產(chǎn)品中使用的其它矯味劑。
[0007]測試潛在的M3毒蕈堿膽堿能受體激動劑的有效性的一種方法是利用用于測量人M3受體的激動劑活性的鈣動員檢測，激動劑活性為測定唾液形成并從而治療口腔干燥的可能性的一種手段。
[0008]如本文使用的那樣，口腔衛(wèi)生指的是在唾液分泌、新鮮的呼吸、牙齒狀況、牙齦狀況、口腔粘膜狀況、口腔生物膜狀況、口腔細菌或口腔菌斑狀況，和/或類似狀況，以及本文描述的其它特殊狀況方面為可接受的或健康良好的。進一步地，如本文使用的那樣，促進指的是保持可接受的或良好的口腔衛(wèi)生狀況，或改善狀況以致導致可接受的或良好的衛(wèi)生結(jié)果。組合物可以口服劑型提供，比如粉劑、凝膠劑、糊劑、片劑、膠囊劑、口香糖、錠劑、薄荷糖、糖果、其它糖果材料、氣溶膠或噴霧劑、流體、沖洗劑或漱口水、潔齒劑比如牙粉、牙凝膠，牙膏和提取物浸潰的牙線等。特別優(yōu)先的組合物為具有固體外表面和液體中心的口香糖，其中固體外表面和液體中心兩者含有有效量的提取物組合物。該組合物的一個特別優(yōu)點是液體中心將提取物迅速傳遞至口腔，因此開始唾液分泌，而固體凝膠將另外的提取物經(jīng)延長的時間傳遞至口腔，一種提供特別有效治療的組合。
[0009]使用標準手段或方法，比如通過使植物材料與適當?shù)娜軇┙佑|制備植物酊劑，或通過任何其它常規(guī)的手段或方法，例如通過CO2萃取，冷凍干燥，噴霧干燥等，可制備五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物。
[0010]一個實施方案提供一種草本組合物，其包含來自五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物，和以以下廣泛種類的形式中的任何一種存在的口腔載體:例如粉劑、凝膠劑、糊劑、片劑、膠囊劑、口腔膜、漱口水、口香糖、糖果、糖膏劑、錠劑，液體制劑比如液滴分配器或氣溶膠分配器等。在本發(fā)明的一個實施方案中，片劑或膠囊劑可崩解或可溶解于口腔中。本發(fā)明的另一個目的是提供用包含藥用有效量的來自人參iPanax ginseng)的提取物的草藥組合物治療口腔的方法。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將從以下說明書和權利要求書的評述而變得顯而易見。[0011]本發(fā)明的另外應用領域自下文提供的詳述將變得顯而易見。應該理解，詳述和具體實施例，盡管指明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，僅打算用于說明的目的，并不打算限制本發(fā)明的范圍。然而， 申請人:保留放棄要求本發(fā)明的任何元素或?qū)嵤┓桨傅臋嗬?br> [0012]詳述
如通篇使用的那樣，范圍用作描述處于所述范圍內(nèi)的每個值的速記法。所述范圍內(nèi)的任何值可被選作所述范圍的端點。
[0013]本文引用的所有參考文獻均通過引用以其全部結(jié)合到本文中。
[0014]依據(jù)本發(fā)明的口腔護理組合物包含自五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科得到的提取物或其混合物。所述提取物得自植物的任何部分，其包括但不限于整個植物、葉、莖、根、果實、種子和種子部分。
[0015]本發(fā)明的組合物當引入到口腔時呈現(xiàn)唾液產(chǎn)生作用。
[0016]在各種實施方案中，本發(fā)明可提供增加唾液分泌和減輕口干和口干的感覺的口腔護理組合物?？谇蛔o理組合物可采取用于口腔給與的任何劑型。這些組合物的說明性實例包括:潔齒劑例如牙膏、牙科用凝膠、牙膏或牙粉；漱口水、口腔清洗劑或口腔噴霧劑；口腔糖漿劑或液體潔齒劑；口香糖或其它糖果；錠劑；牙線或潔牙帶；預防用糊劑或粉劑、單-或多-層口腔膜或凝膠帶，例如潔齒帶(tooth strips)或口氣清新帶(breathstrips),優(yōu)選地使用可生物降解的或口腔可消耗的膜或凝膠；功能薄膜或凝膠小薄片或功能性毫_、微-或納米-顆粒；包含預凝膠或預聚物的成膜組合物，例如成膜牙粉、牙科涂漆；牙齒硬化劑；或口腔例如齒列矯正、器具或植入物上的涂層。
[0017]本發(fā)明提供包含五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物的口腔護理組合物。
[0018]五加科提取物的一個實施方案為日本人參大葉三七(變種)(Panaxpseudoginseng Wall.Var.japonica)或人參的提取物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，五加科的提取物為人參的提取物。
[0019]姜科提取物的一個實施方案為生姜{Zingiber officinale)的提取物。
[0020]唇形科提取物的一個實施方案為夏枯草(Prurwlla vulgaris L.)的提取物。
[0021 ] 豆科提取物的一個實施方案為刺毛甘草{Glycyrrhiza echina ta L.)、刺毛烏拉爾甘草{Glycyrrhiza uralensis L.)、脹果甘草{Glycyrrhiza inf I at a)、膜莢甘草{Glycyrrhiza korshinskyi)或烏拉爾甘草{Glycyrrhiza uralensis)的提取物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，豆科提取物為刺毛烏拉爾甘草的提取物。
[0022]爺科提取物的一個實施方案為枸杞{Lycium chinense mill L.)的提取物。
[0023]石榴科提取物的一個實施方案為石榴iPunica granatum L.)的提取物。
[0024]菊科提取物的一個實施方案為六神草{SpiIanthes acmella L)或桂圓菊{(diào)Spilanthes oleracea L)( “千日菊(Acmella clearacea) ^ )的提取物。
[0025]以上種類的任何組合可代表這些提取物的混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，這種混合物包括人參、生姜、夏枯草、刺毛烏拉爾甘草、枸杞、石榴和千日菊的提取物的組
口 ο
[0026]五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物可以任何形式存在，包括粉末、混懸液、乳液和/或油。用于產(chǎn)生用于本發(fā)明的任何提取物的五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科或菊科組織，可通過本領域已知的任何手段制備。以以上描述的方法或以任何其它方式處理的植物組織，可使用任何合適的已知提取技術進行提取，以提供用于本發(fā)明的提取物。例如，可使用的提取技術包括任何合適的水提取或有機溶劑提取。提取技術包括但不限于采用水、C1-C4醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、`四氫呋喃(THF)及其混合物(例如水/甲醇、甲醇:THF)的技術。在本發(fā)明的一個實施方案中，提取為用或不用助溶劑的水提取。提取可以單一步驟或以多個步驟實施?？墒褂萌魏纹渌线m的提取技術，比如蒸汽蒸餾和超臨界流體萃取。
[0027]菊科提取物可以各種量存在于口腔護理組合物中。菊科提取物為以選自大于0.5%、從0.5%至2.0%、從0.6%至1.50%和1%的量存在的千日菊(假千日紅)提取物。
[0028]五加科、唇形科或豆科提取物可以各種量存在于口腔護理組合物中。五加科、唇形科或豆科提取物為人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草提取物，并且以選自從0.05%至1.00%、從0.15%至0.75%和0.5%的量存在。
[0029]石榴科提取物可以各種量存在于口腔護理組合物中。石榴科提取物為以選自從0.075%至1.00%、從0.08%至0.75%和0.25%的量存在的石榴提取物。
[0030]茄科提取物可以各種量存在于口腔護理組合物中。茄科提取物為枸杞提取物，并且以少于0.75%、從0.01%至0.10%、從0.03%至0.08%和0.05%的量存在。
[0031]姜科提取物可以各種量存在于口腔護理組合物中。姜科提取物為以選自從0.0005%至0.010%、從0.001%至0.005%和0.005%的量存在的生姜提取物。
[0032]在本發(fā)明的一個實施方案中，五加科、姜科、唇形科、豆科、爺科、石槽科、菊科的提取物或其混合物用水和乙酸乙酯進一步提取。在本發(fā)明的進一步的實施方案中，水和乙酸乙酯提取液的水相被分離并被進一步分餾。在本發(fā)明的更進一步的實施方案中，所分離的水相經(jīng)HPLC分餾。
[0033]在本發(fā)明的另一個實施方案中，五加科、姜科、唇形科、豆科、爺科、石槽科、菊科的提取物或混合物所分離經(jīng)HPLC分懼的水相，以選自I Pg/mL-1000 Pg/mL、5 Pg/mL_500 Pg/mL、8 M-g/mL-120 M-g/mL>8 M-g/mL-12 Kg/mL 和 80 M-g/mL-120 Mg/mL 的濃度存在。
[0034][0034]千日菊(假千日紅)提取物以選自大于40 ppm、從40 ppm至100 ppm、從50 ppm至80 ppm和60 ppm的濃度存在于唾液中。千日菊(假千日紅)提取物的濃度應自整個口腔表面采集的唾液測量。
[0035] 人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草提取物，可以選自從10 ppm至50 ppm、從17 ppm至47 ppm、從25 ppm至40 ppm和33 ppm的濃度存在于唾液中。人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草提取物的濃度應自整個口腔表面采集的唾液測量。
[0036]石槽提取物可以選自從5 ppm至50 ppm、從5 ppm至33 ppm、從7 ppm至33 ppm和從10 ppm至25 ppm，并且優(yōu)選地以17 ppm的濃度存在于唾液中。石榴提取物的濃度應自整個口腔表面采集的唾液測量。
[0037]生姜提取物可以選自從0.1 ppm至2 ppm、從0.2 ppm至1.7 ppm、從0.2 ppm至
0.7 ppm和0.3 ppm的濃度存在于唾液中。生姜提取物的濃度應自整個口腔表面采集的唾液測量。
[0038]枸杞提取物可以選自少于5 ppm、從1.7 ppm至5 ppm、從2.5 ppm至4 ppm和3.3ppm的濃度存在于唾液中。枸杞提取物的濃度應自整個口腔表面采集的唾液測量。
[0039]本發(fā)明的另一個實施方案通常涉及I)組合物，所述組合物用于口腔治療稱為口腔干燥的臨床病癥，增加唾液分泌，減輕口干和口干的感覺，并從而有助于保持或改善口腔衛(wèi)生；和使用所述組合物的方法；2)組合物，所述組合物可被描述為口腔可感覺的，其產(chǎn)生刺痛、麻木、濕的感覺及其它感覺；和使用所述組合物的方法；3)風味增強劑和增效劑；4)組合物，所述組合物可包含如以上在1、2和3中描述的作用的任何潛在組合；和使用所述組合物的方法。
[0040]唾液提取物含量被定義為通過以下方法學得到的結(jié)果。在雙盲臨床研究中，自用含有提取物的漱口水或安慰劑治療的受試者收集全口無刺激唾液。把樣品收獲到預先稱重的1.5 mL小瓶中，并通過收集后立即重新稱量小瓶測定樣品的重量。在選自沖洗后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和12小時的時間段自受試者收集樣品。對于每一個數(shù)據(jù)點，樣品也在給予樣品之前進行收集以得到基線水平。在收集2小時樣品之前禁止吃喝。對于6小時樣品，使受試者于刷牙后在2-6小時之間，根據(jù)需要允許吃喝。在過夜之后收集12小時樣品，在此期間受試者根據(jù)需要直接飲用液體，但是避免進食。對于任何時間點不允許使用口香糖、硬糖和錠劑。
[0041]按指定收集的樣品應使用液相色譜-質(zhì)譜法進行測試，以測定在初始提取物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種可確認化合物的量。該值用于基于按比例計算唾液中的唾液提取物含量水平。
[0042]對于五加科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、15分鐘、2小時、6小時和12小時，自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有10ppm-50 ppm,優(yōu)選地為17 ppm-47 ppm,優(yōu)選地為25 ppm-40 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為33 ppm的唾液內(nèi)容物含量。
[0043]對于姜科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和
12小時自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有優(yōu)選地為0.1 ppm-2 ppm,優(yōu)選地為0.2 ppm-1.7 ppm,優(yōu)選地為0.2 ppm-0.7 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為0.3 ppm的唾液內(nèi)容物含量。
[0044]對于唇形科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和12小時自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有優(yōu)選地為10 ppm-50 ppm,優(yōu)選地為17 ppm-40 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為33 ppm的唾液內(nèi)
容物含量。
[0045]對于豆科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和12小時自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有10 ppm-50 ppm,優(yōu)選地為17 ppm-47 ppm, 優(yōu)選地為25 ppm-40 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為33ppm的唾液內(nèi)容物含量。
[0046]對于茄科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和12小時自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有優(yōu)選地為1.7 ppm-5 ppm,優(yōu)選地為2.5 ppm-4 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為3.3 ppm的唾液內(nèi)
容物含量。
[0047]對于石槽科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和12小時自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有優(yōu)選地為5 ppm-50 ppm,優(yōu)選地為5 ppm-33 ppm,優(yōu)選地為7 ppm-33 ppm,優(yōu)選地為10Ppm-25 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為17 ppm的唾液內(nèi)容物含量。
[0048]對于菊科的提取物，也可在沖洗之后2分鐘、30分鐘I小時、2小時和5小時、6和12小時自受試者收集樣品，用于唾液內(nèi)容物含量的測試。有利的是在這些時間范圍內(nèi)具有優(yōu)選地為40 ppm-100 ppm,優(yōu)選地為50 ppm-80 ppm范圍內(nèi)，和優(yōu)選地為60 ppm的唾液內(nèi)
容物含量。
[0049]在口腔護理組合物的一個實施方案中，在用于測定人M3受體相對于乙酰膽堿的EC50的激動劑活性的鈣動員檢測中，所述組合物導致RFU (相對熒光單位)的50%-150%的％增加(例如如果乙酰膽堿的EC5tl導致RFU的100%增加，那么本發(fā)明的口腔護理組合物應顯示RFU的50%-150%增加)；在這個口腔護理組合物的一個備選實施方案中，相對于乙酰膽堿的EC5tl,所述組合物導致RFU的60%-125%的％增加；在這個口腔護理組合物的進一步備選的實施方案中，相對于乙酰膽堿的EC5tl,所述組合物導致RFU的75%-110%的％增加。
[0050]盡管不希望受到理論的束縛，殘留的水相部分富含一種或多種寡糖(寡糖被定義為含有2-10個連接在一起的糖的碳水化合物)。在本發(fā)明的上下文中，術語寡糖不打算包括糖苷形式，例如可具有共價鍵合于糖苷配基的寡糖的皂苷。在本發(fā)明的一個實施方案中，寡糖為二 _、三-或四-糖。在本發(fā)明的另一個實施方案中，寡糖為包含二糖的二聚體的四糖。
[0051]在口腔護理組合物的另一個實施方案中，組合物含有不多于0.01%的乙酰膽堿、毛果蕓香堿、蕈毒堿、檳榔堿、卡巴膽堿或氨甲酰甲基膽堿。在這種口腔護理組合物的備選實施方案中，組合物含有不多于0.001%的乙酰膽堿、毛果蕓香堿、蕈毒堿、檳榔堿、卡巴膽堿或氨甲酰甲基膽堿。在這種口腔護理組合物的備選實施方案中，組合物含有不多于0.0001%的乙酰膽堿、毛果蕓香堿、蕈毒堿、檳榔堿、卡巴膽堿或氨甲酰甲基膽堿。在這種口腔護理組合物的備選實施方案中，組合物不含(0%)乙酰膽堿、毛果蕓香堿、蕈毒堿、檳榔堿、卡巴膽堿或氨甲酰甲基膽堿。
[0052]口腔護理組合物也可，并且優(yōu)選地將包含一種或多種增溶劑，以溶解五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物。增溶劑可為有效溶解五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物的任何增溶劑。例如，在各種實施方案中，增溶劑可為口腔可接受的表面活性劑、調(diào)味油、醇和增溶濕潤劑(例如丙二醇)中的至少一種。
[0053]可使用的表面活性劑的實例包括陰離子型、非離子型、兩性的、兩性離子的和陽離子型的。
[0054]口腔護理組合物包含口腔可接受的媒介物?？墒褂萌魏魏线m的口腔可接受的媒介物，比如在標題為“抗菌抗菌斑口腔組合物(Antibacterial Ant1-Plaque OralComposition) ”的美國專利第4，894，220號中描述的那些媒介物，其通過引用結(jié)合到本文中。例如，媒介物可包括含有濕潤劑的水相。在本發(fā)明中，水和濕潤劑液相可包含按口腔護理組合物的重量計的至少10%。此外，濕潤劑優(yōu)選地包含丙二醇，其可有助于溶解人參{Ginseng)提取物。濕潤劑的其余部分優(yōu)選地為甘油和/或山梨醇和/或木糖醇。水一般地以按口腔制劑的重量計的至少3%的量存在；和甘油和/或山梨醇和/或木糖醇一般地以按重量計總計6.5%-75%的量存在，更通常地為10%-75%，并且與增溶濕潤劑一起，基本的濕潤劑組分一般地占按口腔制劑的重量計的總計7%-80%。在此指涉的山梨醇指的是通?？梢?0%水溶液經(jīng)市售可得到的材料。當組合物含有基本上不溶于水的非陽離子型抗菌劑時，組合物優(yōu)選地不含至少是大量的聚乙二醇，特別是平均分子量為600或更多的聚乙二醇，因為即使當存在另一種組分比如丙二醇以影響其增溶作用時，聚乙二醇可呈現(xiàn)非陽離子型抗菌劑的抗菌活性。
[0055]在本發(fā)明的一個實施方案中，媒介物為不含醇的。任選地，媒介物可為不含氟化物的。在本發(fā)明的另一個實施方案中，媒介物也可為水-醇混合物。通常地，水與醇的重量比在1:1-20:1，優(yōu)選地在3:1-10:1和更優(yōu)選地在4:1-6:1的范圍內(nèi)。在例如漱口水中的水-醇混合物的總量一般地在按重量計的70-99.9%的范圍內(nèi)。醇為非毒性的醇比如乙醇或異丙醇。
[0056]在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的口腔護理組合物被局部遞送至口腔。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的口干減輕組分不提供全身作用。
[0057]濕潤劑比如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇、乙醇及其混合物可以按重量計10-30%的量存在?？谇蛔o理組合物可含有按重量計5%-30%存在的水。液體潔齒劑一般含有50%-85%的水，可含有0.5%-20%重量的非毒性醇和也可含有10%-40%重量的濕潤劑比如甘油、山梨醇和/或木糖醇。山梨醇指的是通?？梢?0%水溶液經(jīng)市售得到的材料。乙醇為優(yōu)選的非毒性醇。醇助于溶解五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物，以及不溶于水的非陽離子型抗菌劑。
[0058]可以合乎需要的是在潔齒劑組合物中包含預防、治療和/或減少與各種口腔或全身疾病或病癥相關的癥狀的一種或多種治療劑。有用的治療劑包括本領域已知或開發(fā)的所有那些治療劑，包括類固醇、NSAIDs、氟離子源、聚羧酸酯聚合物、聚乙烯甲醚/馬來酸酐(PVME/MA)共聚物、精氨酸酯、鋅離子源、亞錫離子源、地莫匹醇、牙垢控制劑、抗菌劑、三氯生及其鹽、雙氯苯雙胍己烷、阿來西定、?？颂驵?、血根堿、苯扎氯銨、水楊酰苯胺、溴化度米芬、西吡氯銨(CPC)、氯化十四烷基吡唳鐵(tetradecy lpyridinium chloride) (TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎗(TDEPC)、奧替尼啶、辛哌醇(octapinol)、乳酸鏈球菌肽(nisin)、鋅離子源、銅離子源、精油、呋喃酮(furanone)、抗炎劑、抗菌斑劑、抗氧化劑和細菌素，及其鹽、和厚樸酚、維生素、防附著劑、蛋白質(zhì)類試劑、肽類。在美國專利5776435中提供了有用抗菌劑的進一步說明性列表，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0059]本發(fā)明的一些實施方案提供口腔護理組合物，所述組合物進一步包含氟離子源，其包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、氟化胺、氟化銨、單氟磷酸亞錫、單氟磷酸鈉、單氟磷酸鉀、單氟磷酸胺、單氟磷酸銨、氟硅酸亞錫、氟硅酸鈉、氟硅酸鉀、氟硅酸胺、氟硅酸銨，及其混合物。
[0060]如果需要，可向潔齒劑制劑中加入磨料。可使用任何合適的口腔護理磨料或拋光齊?。磨料比如二氧化硅、煅燒氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣和焦磷酸鈣可包含在用于本發(fā)明實踐的基質(zhì)牙粉組合物中。磨料的實施方案包括但不限于二氧化硅磨料比如沉淀二氧化硅、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸氫二鈣、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、膨潤土或其它硅質(zhì)材料；顆粒狀熱固性樹脂，比如三聚氰胺、酚醛樹脂和脲醛；以及交聯(lián)聚環(huán)氧化物和聚酯。
[0061]通過使用磨料比如膠態(tài)二氧化娃(collodial silica),例如可以商品名Zeodent115經(jīng)市售得自Huber Corporation的那些,或堿金屬招娃酸鹽復合物(即含有在其基質(zhì)中結(jié)合的氧化鋁的二氧化硅)，其具有接近于用于潔齒劑組合物的膠凝劑-液體(包括水和/或濕潤劑)系統(tǒng)的折射率的折射率，可得到清晰可視的潔齒劑組合物。
[0062]需要時，由于例如制備、穩(wěn)定性、美學、治療作用、消費者訴求(consumer appeal)等的原因，可在潔齒劑組合物中包含任何其它的添加劑。示例性的添加劑包括所有其它的常規(guī)潔齒劑添加劑、粘度調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、唾液刺激劑、脫敏劑、增白劑、酶、PH調(diào)節(jié)劑、口感劑、甜味劑、著色劑、遮光劑和呼吸清新劑。示例性的添加劑包括，但不限于在國際化妝品成分字典和手冊(th`e International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook)，第14版(2012)中列舉的那些試劑，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。
[0063]本發(fā)明的一個實施方案對于口腔護理組合物，將進一步包含用于增加唾液分泌，減輕口干或口干的感覺的其它試劑，所述試劑不是所描述的五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物。這樣的試劑的實例包括，但不限于食物酸，比如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸和酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑任選地以唾液刺激有效總量存在。
[0064]本發(fā)明的另一個實施方案為在口腔護理組合物中不存在其它唾液誘導化合物比如枸櫞酸和/或除五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物以外的其它提取物。
[0065]本發(fā)明提供使用本發(fā)明的口腔護理組合物治療和抑制口腔病癥比如口腔炎性病癥、牙齒和口腔組織上的牙齒菌斑沉積以及牙垢的方法和過程。進一步地，口腔護理組合物可用作抗氧化劑。本發(fā)明提供給口腔護理組合物分發(fā)和儲存口腔護理組合物的商業(yè)包裝。
[0066]本發(fā)明也提供在說明書或權利要求書中描述的組合物在制備用于治療口干的藥物中的用途。
[0067]口腔護理組合物可以如本領域已知的任何合適的方式施用于受試者。例如，口腔護理組合物可使用合適的涂藥器或遞送裝置，比如刷、牙帶、膜、注射器、膠帶、口香糖、藥丸或本領域已知的任何其它涂藥器或遞送裝置，施用于受試者的口腔。組合物可用于預防方法和過程，以促進和保持口腔健康、外觀和口氣清新。口腔護理組合物可按照特定治療計劃經(jīng)很多天反復施用于受試者，以治療和/或抑制牙齒菌斑沉積、牙垢沉積和口腔炎性病癥，并提供抗氧化劑活性?？稍谏虡I(yè)包裝上提供闡述治療計劃的用法說明。
[0068]本發(fā)明通過以下非限制性實施例進一步說明。
實施例
[0069]實施例1
表達人M3毒蕈堿型受體的人重組CHO-Kl細胞，作為增加唾液分泌的五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物的體外模型試驗，用于測試中。毛果蕓香堿用作對照激動劑。向板孔中加入10 μΜ的鈣離子載體，以使總的細胞鈣對激動劑應答標準化。使細胞生長以在板孔中融合。然后洗滌細胞，在分析之前于試驗緩沖液中加入熒光染料并使平衡。向板孔中引入來自人參、生姜、夏枯草、刺毛烏拉爾甘草、枸杞、石榴和千日菊的提取物，然后用485 nm激發(fā)和525 nm發(fā)射下的熒光使活性可視。每2秒進行點收集，收集至少60秒。記錄最大峰高，其出現(xiàn)于15秒時。也以與來自人參、生姜、夏枯草、刺毛烏拉爾甘草、枸杞、石榴和千日菊的提取物相同的方式測試毛果蕓香堿，以比較提取物相對于毛果蕓香堿的效力。在以下表1A-1G中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示細胞對來自人參、生姜、夏枯草、刺毛烏拉爾甘草、枸杞、石榴和千日菊的提取物與毛果蕓香堿相比較的反應。
[0070]表 IA
【權利要求】
1.一種包含口干減輕組分的減輕口干的口腔護理組合物，其中所述口干減輕組分包含五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物，和口腔可接受的媒介物。
2.權利要求1的口腔護理組合物，其中五加科的所述提取物為人參的提取物，姜科的所述提取物為生姜的提取物，唇形科的所述提取物為夏枯草的提取物，豆科的所述提取物為烏拉爾甘草的提取物，茄科的所述提取物為枸杞的提取物，石榴科的所述提取物為石榴的提取物，菊科的所述提取物為千日菊的提取物。
3.權利要求1或2中任何一項的口腔護理組合物，其中 所述提取物人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草以選自從0.05%至1.00%、從0.15%至0.75%和0.5%的量存在； 所述提取物石榴以選自從0.075%至1.00%、從0.08%至0.75%和0.25%的量存在；所述提取物枸杞提取物以選自少于0.75%、從0.01%至0.10%、從0.03%至0.08%和優(yōu)選地以0.05%的量存在； 所述提取物生姜以選自從0.0005%至0.010%、從0.001%至0.005%和0.005%的量存在；和 提取物菊科的所述提取物為以選自大于0.5%、從0.5%-2.0%、從0.6%至1.50%和1%的量存在的千日菊(假千日紅)提取物。
4.權利要求1或2中任何一項的口腔護理組合物，其中 所述人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草提取物以選自從10 ppm至50 ppm、從17 ppm至47 ppm、從25 ppm至40 p`pm和33 ppm的濃度存在于唾液中； 所述石槽提取物以選自從5 ppm至50 ppm、從5 ppm至33 ppm、從7 ppm至33 ppm、從10 ppm至25 ppm和17 ppm的濃度存在于唾液中； 所述生姜提取物以選自從0.1 ppm至2 ppm、從0.2 ppm至1.7 ppm、從0.2 ppm至0.7ppm和0.3 ppm的濃度存在于唾液中； 所述枸杞提取物以選自少于5 ppm、從1.7 ppm至5 ppm、從2.5 ppm至4 ppm,和3.3ppm的濃度存在于唾液中；和 所述千日菊(假千日紅)提取物以選自大于40 ppm、從40 ppm至100 ppm、從50 ppm至80 ppm和60 ppm的濃度存在于唾液中。
5.權利要求1-4中任何一項的口腔護理組合物，其中所述組合物含有選自不多于0.01%、不多于0.001%、不多于0.0001%和0%的量的乙酰膽堿、毛果蕓香堿、蕈毒堿、檳榔堿、卡巴膽堿或氨甲酰甲基膽堿。
6.權利要求1-5中任何一項的口腔護理組合物，其中所述組合物任選地進一步包含用于增加唾液分泌，減輕口干或口干的感覺的其它試劑，這種試劑不是五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物，以及氟離子源。
7.權利要求2的口腔護理組合物，其中人參、生姜、夏枯草、烏拉爾甘草、枸杞、石榴、千日菊的所述提取物或其混合物用水和乙酸乙酯進一步提取，水提取物經(jīng)HPLC分餾，并以選自 I Mg/mL-lOOO M-g/mL>5 M-g/mL-500 M-g/mL>8 M-g/mL-120 M-g/mL>8 M-g/mL-12 M<g/mL,和80 Pg/mL_120 Pg/mL 的濃度存在。
8.權利要求7的口腔護理組合物，其中在用于測定人M3受體相對于乙酰膽堿的EC5tl的激動劑活性的鈣動員檢測中，所述組合物導致選自50%-150%的RFU (相對熒光單位)的％增加、相對于乙酰膽堿的EC5tl的60%-125%的RFU %增加，和相對于乙酰膽堿的EC5tl的75%-110% 的 RFU % 增加。
9.權利要求1-8中任何一項的口腔護理組合物，其中所述組合物為不含氟化物的。
10.權利要求1-9中任何一項的口腔護理組合物，其中五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的所述提取物或其混合物含有寡糖。
11.一種用于治療口干的方法，所述方法包括給予具有口干的受試者有效劑量單位的包含口干組分的口腔護理組合物，從而口干組合物包含權利要求1的組合物。
12.權利要求11的方法，其中五加科的所述提取物為人參的提取物，姜科的所述提取物為生姜的提取物，唇形科的所述提取物為夏枯草的提取物，豆科的所述提取物為烏拉爾甘草的提取物，茄科的所述提取物為枸杞的提取物，石榴科的所述提取物為石榴的提取物，菊科的所述提取物為千日菊的提取物。
13.權利要求11或12中任何一項的方法，其中所述提取物人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草以選自從0.05%至1.00%、從0.15%至0.75%和0.5%的量存在； 所述提取物石榴以選自從0.075%至1.00%、從0.08%至0.75%和0.25%的量存在； 所述提取物枸杞提取物以選自少于0.75%、從0.01%至0.10%、從0.03%至0.08%和優(yōu)選地以0.05%的量存在； 所述提取物生姜以選自從 0.0005%至0.010%、從0.001%至0.005%和0.005%的量存在；和 提取物菊科的所述提取物為以選自大于0.5%、從0.5%至2.0%、從0.6%至1.50%和1%的量存在的千日菊(假千日紅)提取物。
14.權利要求11-13中任何一項的方法，其中 所述人參、夏枯草或刺毛烏拉爾甘草提取物以選自從10 ppm至50 ppm、從17 ppm至47 ppm、從25 ppm至40 ppm和33 ppm的濃度存在于唾液中； 所述石槽提取物以選自從5 ppm至50 ppm、從5 ppm至33 ppm、從7 ppm至33 ppm、從10 ppm至25 ppm和17 ppm的濃度存在于唾液中； 所述生姜提取物以選自從0.1 ppm至2 ppm、從0.2 ppm至1.7 ppm、從0.2 ppm至0.7ppm和0.3 ppm的濃度存在于唾液中； 所述枸杞提取物以選自少于5 ppm、從1.7 ppm至5 ppm、從2.5 ppm至4 ppm和3.3ppm的濃度存在于唾液中；和 所述千日菊(假千日紅)提取物以選自大于40 ppm、從40 ppm至100 ppm、從50 ppm至80 ppm和60 ppm的濃度存在于唾液中。
15.權利要求11-14中任何一項的方法，其中所述組合物含有選自不多于0.01%、不多于0.001%、不多于0.0001%和0%的量的乙酰膽堿、毛果蕓香堿、蕈毒堿、檳榔堿、卡巴膽堿或氨甲酰甲基膽堿。
16.權利要求11-15中任何一項的方法，其中所述組合物任選地進一步包含用于增加唾液分泌，減輕口干或口干的感覺的其它試劑，這種試劑不是五加科、姜科、唇形科、豆科、茄科、石榴科、菊科的提取物或其混合物以及氟離子源。
17.權利要求11-16中任何一項的方法，其中人參、生姜、夏枯草、烏拉爾甘草、枸杞、石榴、千日菊的所述提取物或其混合物用水和乙酸乙酯進一步提取，水提取物經(jīng)HPLC分懼，并以選自 I Mg/mL-lOOO M-g/mL>5 M-g/mL-500 M-g/mL>8 M-g/mL-120 M-g/mL>8 M-g/mL-12Kg/mL 和 80 Pg/mL_120 Mg/mL 的濃度存在。
18.權利要求17的方法，其中在用于測定人M3受體相對于乙酰膽堿的EC5tl的激動劑活性的鈣動員檢測中，所述組合物導致選自50%-150%的RFU (相對熒光單位)的％增加、相對于乙酰膽堿的EC5tl的60%-125%的RFU %增加、和相對于乙酰膽堿的EC5tl的75%_110%的RFU %增加。
19.權利要求11-18中任何一項的方法，其中所述組合物為不含氟化物的。
20.權利要求11-19中任何一項的方法,其中五加科、姜科、唇形科、豆科、爺科、石槽科、菊科的所述提取物或其混合物含有寡糖。
【文檔編號】A61K8/97GK103561719SQ201280023396
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月14日 優(yōu)先權日:2011年5月16日
【發(fā)明者】王煒, H.M.特里維迪, M.哈桑 申請人:高露潔-棕欖公司