專利名稱：氨基雜芳基化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制肝細(xì)胞生長因子受體(C-Met)活性的氨基雜芳基化合物及其制備方法，含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物在預(yù)防和/或治療C-Met介導(dǎo)的疾病以及制備用于預(yù)防和/或治療C-Met介導(dǎo)疾病的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是威脅人類生命健康的最重大的疾病之一。在各種疾病中，惡性腫瘤的死亡率高居第二位，僅次于心腦血管病。雖然隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，以手術(shù)及放、化療為主要方法的癌癥治療手段有了長足的進(jìn)展，但是由于癌癥發(fā)病作用機(jī)理復(fù)雜，治療難度極大，因此尋找高效、低毒的小分子抗癌藥物一直是當(dāng)今癌癥治療領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。肝細(xì)胞生長因子受體(c-Met)為受體型酪氨酸激酶(tyrosine kinase),其被Met原癌基因編碼(Bottaro DP et al.Science 1991,251(4995):802-804)，通常包括 190-kDa異源二聚體(二硫化物連接的50-kDa α -鏈和145_kDa β -鏈)跨膜酪氨酸激酶蛋白質(zhì)(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1987,84:6379-6383)。c-Met 具有轉(zhuǎn)導(dǎo)肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)的生物學(xué)作用。HGF作為c_Met的配體,又稱分散因子(scatter factor, SF),是由中胚層起源的細(xì)胞分泌的異源二聚體蛋白。c_Met與HGF為正常哺乳動(dòng)物發(fā)育所需要，在許多組織中表達(dá)，并且已顯示其在細(xì)胞遷移、細(xì)胞增生與存活、形態(tài)發(fā)生分化及3-維管狀結(jié)構(gòu)(例如腎管細(xì)胞、腺形成等)的機(jī)體形成中是重要的(JamesG.Christensen, et al.,Cancer Letters, 2005，225:1-26)。HGF 誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中的有絲分裂發(fā)生，刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和促進(jìn)基質(zhì)侵入。除了其對(duì)上皮細(xì)胞的作用以外，已報(bào)道HGF/SF為一種血管生成因子，并且內(nèi)皮細(xì)胞中的c-Met信號(hào)可誘發(fā)血管生成所必需的許多細(xì)胞響應(yīng)(增生、運(yùn)動(dòng)性、侵入)。已知c-Met信號(hào)通 路在細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖、生存、浸潤和轉(zhuǎn)移方面擔(dān)負(fù)著重要的作用。c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。已顯示c-Met與配體HGF在許多人類癌癥中過度表達(dá)，參與腫瘤生成。已經(jīng)在肝、乳房、胰腺、肺、腎、膀胱、卵巢、腦、前列腺、膽囊和骨髓瘤腫瘤以及很多其他腫瘤中觀察到高水平的HGF和/或c-Met。許多研究發(fā)現(xiàn)c-Met和/或HGF的表達(dá)與上述不同類型癌癥的疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)(Fabiola et al.EuropeanJournal of Cancer,2010，46:1260-1270)。由此可見，c-Met酪氨酸激酶以及其下游調(diào)控的信號(hào)通路對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移過程起著重要的作用。因此，這些信號(hào)通路的阻斷被認(rèn)為是癌治療的有效手段。綜上，c-Met被認(rèn)為是癌治療的有效靶點(diǎn)。抑制c-Met的活性，可以有效控制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療、放療的敏感性。c-Met抑制劑的研究和開發(fā)成為抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。WO 2009/099982A1公開了具有以下結(jié)構(gòu)的2_氨基吡啶化合物:
權(quán)利要求
1.如下述通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下式(II)結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求2所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為-(CR' R" )^-芳基或-(CR' R" )^-雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或被鹵素、C1 C4烷基或C1 C4烷氧基取代，所述V和R"各自獨(dú)立地為H、C1 C4烷基或被I 3個(gè)鹵素取代的C1 C4烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為-(CR' R")卜2-芳基，所述芳基是未取代的或被鹵素或C1 C4烷基取代，所述R'和R""各自獨(dú)立地為H或-C1 C4烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為-(CR' R")-苯基，所述苯基被鹵素取代，所述R'和R"各自獨(dú)立地為H或甲基。
6.如權(quán)利要求5所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為-(CR' R" )_苯基，所述苯基被鹵素取代，所述R'、R"各自獨(dú)立地為⑶或(R)構(gòu)型的H或甲基。
7.如權(quán)利要求3 6任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為芳基、雜芳基或含氮飽和雜環(huán)基，其中所述的芳基、雜芳基或含氮飽和雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、C1 C6烷基、被芳基取代的C1 C4烷基、C1 C6烷氧基、C3 C8環(huán)烷基、-NH2、-COR" '、-COOR" '、-SOOR"'或-OH 取代；所述 R"'為 HX1 C4 烷基、被 I 3個(gè)鹵素取代的C1 C4烷基、未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的芳基、或者未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的雜芳基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為含氮飽和雜環(huán)基，所述含氮飽和雜環(huán)基是未取代的或被鹵素、C1 C6烷基、被芳基取代的C1 C2烷基、C1 C6烷氧基、-NH2、-COR" '、-C00R" '、-S00R"'或-OH取代；所述 R"'為 HX1-C4 烷基、被I 3個(gè)鹵素取代的C1 C4烷基、未取代的或被鹵素X1 C4烷基、C1 (；烷氧基、-cn、-nh2或-OH取代的芳基、 或者未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的雜芳基。
9.如權(quán)利要求8所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為含氮飽和雜環(huán)基，所述含氣飽和雜環(huán)基是未取代的或被齒素、C1 C4燒基、被苯基取代的C1 C2燒基、C1 C4 烷氧基、-NH2、-C0R" '、-C00R" '、-S00R"'或-OH 取代;所述 R"'為 H、C1 C4烷基、被I 3個(gè)鹵素取代的C1 C4烷基、未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的芳基、或者未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的雜芳基。
10.如權(quán)利要求9所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為哌啶基、吡咯燒基、批卩坐燒基、氣雜環(huán)丁燒基或嗎琳基，其中所述的喊淀基、批略燒基、批卩坐燒基、氣雜環(huán)丁烷基和嗎啉基是未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、被芳基取代的C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-C0R" '、-C00R" '、-S00R" '、-NH2 或-OH 取代；所述 R"'為 H、C1-C4 烷基、被I 3個(gè)鹵素取代的C1 C4烷基、未取代的或被鹵素X1 C4烷基、C1 (；烷氧基、-cn、-nh2或-OH取代的芳基、或者未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的雜芳基。
11.如權(quán)利要求10所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為哌啶基，所述哌啶基是未取代的或者被C1-C4烷基、-C0R" /、-C00R" /、-S00R" /或被苯基取代的C1 C2烷基取代；所述R"'為HX1 C4烷基、被I 3個(gè)鹵素取代的C1 C4烷基、未取代的或被鹵素X1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的苯基、未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的噻唑基、未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的咪唑基、未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-cn、-nh2或-OH取代的吡啶基、或者未取代的或被鹵素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的吡嗪基。
12.如權(quán)利要求11所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為未取代的或被C1-C4烷基、被苯基取代的C1-C2烷基、-⑶R " ’、-COOR " ’或-SOOR " ’取代的哌啶基，所述R"'為C1 C4烷基或被鹵素、C1 C4烷基或-CN取代的苯基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自: 3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲酸叔丁酯哌啶-4-基)_1Η_1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶；3-(1-(2，6_ 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1Η-1，2，3-三氮唑4-基)~2~氨基批唳； 3-(1- (2,6- _■氣-3-氣苯基)乙氧基)-5-(1-(1-節(jié)基喊淀 ~4~ 基)-1H-1,2,3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-對(duì)氰基苯甲?；哙?4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-對(duì)氟苯甲?；哙?4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-對(duì)甲苯磺?；哙?4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲磺?；哙?4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶；3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((1- 二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1- (2,6- 二氣-3-氣苯基)乙氧基)-5-(1-(氣雜環(huán)丁燒-3-基)-1H-1, 2, 3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶； ⑶-N-叔丁氧擬基-(4- (6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)批啶-3-基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-基)哌啶； (S)-3-(1- (2,6- 二氣 _3_ 氣苯基乙氧基)-5-(1-(喊唳-4-基)-1H-1, 2, 3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶；和 (R) -3-(1-(2,6- 二氣 _3_ 氣苯基)乙氧基)-5-(1-(喊唳 ~4~ 基)-1H-1, 2, 3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶。
14.藥物組合物，它包含權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
16.制備權(quán)利要求2所述的式(II)化合物的方法，它包括步驟:
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)氨基雜芳基化合物及其制備方法與應(yīng)用，式中R1和R3的定義詳見說明書。本發(fā)明所述氨基雜芳基化合物是肝細(xì)胞生長因子受體(c-Met)的抑制劑，具有良好的抑制c-Met作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用，從而可用作治療腫瘤和相關(guān)疾病的治療劑。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK103204844SQ20121002332
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者羅會(huì)兵, 郭建輝 申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司