專利名稱：可載藥栓塞用高分子聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可載藥栓塞用高分子聚合物。背景知識隨著介入栓塞療法的日趨成熟，其在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用。將栓塞治療和藥物治療聯(lián)合用于治療腫瘤，已被廣泛接受和應(yīng)用。但目前所用栓塞材料均無載藥功能，只能簡單的與藥物混合在一起使用，藥物在栓塞部位滯留時間短，且局部濃度短時間過高，造成居多不良反應(yīng)，限制藥物使用劑量，從而需要反復(fù)給藥，增加患者的痛苦和醫(yī)護人員的工作量。本發(fā)明所要提供一種可載藥栓塞用高分子聚合物，能主動將藥物吸附至高分子聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，在水中不釋放，在人體血液中才按一定速度緩慢釋放。從而可以通過加載足夠量的藥物劑量，實現(xiàn)減少給藥次數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要提供一種可載藥栓塞用高分子聚合物其同時具有栓塞和載藥兩大功能。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的可載藥栓塞用高分子聚合物由具有一種或多種陰離子基團的化合物與具有一種或多種不飽和雙鍵的化合物通過反應(yīng)聚合而成。其特征在于其具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團等官能團。這種特征決定其能加載含有氨基基團或其他陽離子基團的藥物。同時其結(jié)構(gòu)中引入一定比例的碘元素，使其在X射線下可見。上述可載藥栓塞用高分子聚合物中陰離子基團為羧酸根陰離子、磺酸根陰離子等任何一種有機酸根中的一種或多種。上述可載藥栓塞用高分子聚合物中不飽和雙鍵來源于烯酰胺、烯酸酯、乙烯、烯腈等一種或多種組合。上述可載藥栓塞用高分子聚合物為不溶于水的微球，具有一定的彈性，能壓縮變形，其微球直徑分布在50 1500um任一較窄的范圍。上述可載藥栓塞用高分子聚合物，可直接用于栓塞，也可以載藥后用于栓塞。在水或生理鹽水溶液中能主動吸附如平陽霉素、阿霉素、表阿霉素以及博來霉素等具有氨基或其他陽離子的藥物進入其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，此過程一般在2-M小時以內(nèi)。在臨床使用時，可臨時提前加載藥物使用，也可以加載藥物后保存在適宜條件中，直接提供臨床使用。加載藥物后的可載藥栓塞用高分子聚合物中藥物按設(shè)計濃度在栓塞部位釋放，能在栓塞部位長時間維持一定濃度的藥物濃度。上述可載藥栓塞用高分子聚合物，優(yōu)選聚丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸酰胺類聚合物、聚丙烯酸酯類聚合物等。本發(fā)明具有以下的有意效果1、目前國內(nèi)外，類似的該類高分子聚合物材料均難以在人體上使用，均具有一定毒性，而本發(fā)明所涉及的可載藥栓塞用高分子聚合物經(jīng)生物相容性實驗證明該聚合物無遺傳毒性、無亞慢性毒性、無皮內(nèi)刺激反應(yīng)、無致敏反應(yīng)、無全身毒性反應(yīng)、細胞毒性小于II 級，植入人體沈周，無炎癥反應(yīng)，符合人體使用要求。2、區(qū)別市場上栓塞材料、和載藥材料，本發(fā)明所涉及的可載藥栓塞用高分子聚合物具有栓塞與載藥兩大功能，其內(nèi)部為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團等官能團。能主動將藥物加載入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，藥物必須在體內(nèi)的陽離子交換，才能緩慢釋放出來。實現(xiàn)藥物的緩控釋，滿足一次或盡可能少給藥次數(shù)，并保證藥物在局部的濃度不過高過低。3、本發(fā)明所涉及的可載藥栓塞用高分子聚合物載藥方式簡單，載藥的劑量可以根據(jù)臨床需要在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，可以臨時調(diào)配，更有利臨床治療需要。4、加載藥物后的可載藥栓塞用高分子聚合物中藥物按設(shè)計濃度在栓塞部位釋放， 能在栓塞部位長時間維持一定濃度的藥物濃度。體外釋放實驗證明，在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為90%以上；在血漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，36小時累計釋放率為90%以上。
具體實施例方式實施實例1采用反相懸浮聚合法，取丙烯酸、聚乙烯醇、NN-亞甲基雙丙烯、過硫酸鉀適量，加水IOml混合均勻，逐滴加入油相中，攪拌，再加入四甲基乙二胺，反應(yīng)4小時，分離出微球， 洗凈，即得可載藥栓塞用高分子聚合物。其為不溶于水的微球，具有一定的彈性，能壓縮變形，顯微鏡下觀察，內(nèi)部結(jié)構(gòu)為網(wǎng)狀。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為12mg/ml平陽霉素10ml，浸泡 2小時，90. 2%以上的平陽霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽霉素的聚合物， 分別在水、磷酸鹽、血漿中測定體外累積釋放度，實驗結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為90. 3% ；在血漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，36小時累計釋放率為91. 1%。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為10mg/ml阿霉素10ml，浸泡2 小時，93. 7%以上的阿霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載阿霉素的聚合物，分別在水、磷酸鹽、血漿中測定體外累積釋放度，實驗結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，72小時累計釋放率為90.8% ；在血漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為91. %。實施實例2采用反相懸浮聚合法，取丙烯酸、聚乙烯醇、碘海醇、NN-亞甲基雙丙烯、過硫酸鉀適量，加水IOml混合均勻，逐滴加入油相中，攪拌，再加入四甲基乙二胺，反應(yīng)4小時，分離出微球，洗凈，即得可載藥栓塞用高分子聚合物，該聚合物在X射線下可見。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為12mg/ml平陽霉素10ml，浸泡 2小時，93. 2%以上的平陽霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽霉素的聚合物， 分別在水、磷酸鹽、血漿中測定體外累積釋放度，實驗結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為90. 7% ；在血
4漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，36小時累計釋放率為93. 1%。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為10mg/ml阿霉素10ml，浸泡2 小時，95. 9%以上的阿霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載阿霉素的聚合物，分別在水、磷酸鹽、血漿中測定體外累積釋放度，實驗結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，72小時累計釋放率為92.4% ；在血漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為93. %。實施實例3采用反相懸浮聚合法，取丙烯酸、聚乙烯醇、碘海醇、NN-亞甲基雙丙烯、過硫酸鉀適量，加水IOml混合均勻，加入含吐溫-80的石油醚50ml，逐滴加入四甲基乙二胺，攪拌，反應(yīng)4小時，水浴蒸去石油醚，用水反復(fù)洗凈，即得可載藥栓塞用高分子聚合物，該聚合物在X射線下可見。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為12mg/ml平陽霉素10ml，浸泡 2小時，93. 7%以上的平陽霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽霉素的聚合物， 分別在水、磷酸鹽、血漿中測定體外累積釋放度，實驗結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放；在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為95. 7% ；在血漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，36小時累計釋放率為94. 6%。取該聚合物anl，加入0. 9%生理鹽水配制的濃度為10mg/ml阿霉素10ml，浸泡2 小時，95. 9%以上的平陽霉素加載在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。取已加載平陽霉素的聚合物，分別在水、磷酸鹽、血漿中測定體外累積釋放度，實驗結(jié)果表明在蒸餾水中，藥物基本不釋放； 在磷酸鹽模擬體液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，72小時累計釋放率為92. 4%;在血漿液中，藥物呈一級動力學(xué)模式釋放，48小時累計釋放率為93. 7%。
權(quán)利要求
1.一種可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團等官能團。
2.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其能加載含有氨基基團或其他陽離子基團的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其為不溶于水的微球，具有一定的彈性，能壓縮變形，其微球直徑分布在50 1500um任一較窄的范圍。
4.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于該栓塞劑可直接用于栓塞，也可以載藥后用于栓塞。所載藥物為抗腫瘤藥物。優(yōu)先選用平陽霉素、阿霉素、表阿霉素以及博來霉素。
5.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于所選陰離子基團為羧酸根陰離子、磺酸根陰離子等任何一種有機酸根中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于所選不飽和雙鍵來源于烯酰胺、烯酸酯、乙烯、烯腈等一種或多種組合。
7.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其含有一定比例的碘元素，在X射線下可見。
8.根據(jù)權(quán)利1所述可載藥栓塞用高分子聚合物，其特征在于其可以臨時根據(jù)臨床需要劑量加載藥物，也可以加載適量藥物后保存在適宜條件中，直接提供臨床使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可載藥栓塞用高分子聚合物，本發(fā)明所述的可載藥栓塞用高分子聚合物，具有栓塞和載藥雙重功能，能主動將藥物吸附至高分子聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，在栓塞部位緩慢釋放。這種功能的實現(xiàn)主要通過該聚合物具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中富有不飽和雙鍵和陰離子基團等官能團。同時可以在聚合物結(jié)構(gòu)中引入一定比例的碘元素，使其在X射線下可見。
文檔編號A61K49/04GK102250277SQ20111013411
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月17日
發(fā)明者易建勇, 鄭隆泗 申請人:鄭隆泗