專利名稱：一種治療婦科炎癥的中藥滴丸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療婦科炎癥的中藥滴丸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
婦科疾病常見(jiàn)月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)，附件炎，婦科炎癥及子宮內(nèi)膜炎等癥。月經(jīng)不調(diào)臨 床常見(jiàn)的有月經(jīng)先期、中期、后期、先后無(wú)定期、月經(jīng)過(guò)多、過(guò)少和經(jīng)期延長(zhǎng)等；痛經(jīng)，附件 炎，婦科炎癥及子宮內(nèi)膜炎等女性生殖系統(tǒng)炎癥臨床表現(xiàn)有外陰瘙癢、疼痛，甚至潰爛，陰 道分泌物異常，宮頸糜爛，肥大等。在實(shí)際的臨床當(dāng)中，婦科炎癥是臨床疾病中的一大頑疾， 具有反復(fù)、發(fā)病迅速，痛苦難忍的特點(diǎn)，一直嚴(yán)重影響著廣大女性的健康。對(duì)此，我們先后申 請(qǐng)了兩件發(fā)明專利并獲得了授權(quán)，申請(qǐng)?zhí)柗謩e為02153459. 4和200410022072. 2，這兩件專 利申請(qǐng)文件，主要是從制劑處方，劑型制備工藝以及質(zhì)量控制等方面進(jìn)行保護(hù)。本發(fā)明是在 此基礎(chǔ)上，我們以提高藥物療效和生物利用度為目的進(jìn)行提取純化工藝改進(jìn)，并充分結(jié)合 現(xiàn)代制劑新技術(shù)，創(chuàng)造性地改進(jìn)和優(yōu)化制劑成型工藝而得的一種治療婦科炎癥的現(xiàn)代中藥 制劑。滴丸是由藥物和固體基質(zhì)加熱熔融成溶液、混懸液或乳濁液后，滴入不相混溶的 冷凝液中，由于表面張力作用使液滴收縮并冷凝成丸而得的一種速效劑型。由于藥物在基 質(zhì)中呈分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)或者微粉狀結(jié)晶，為高度分散狀態(tài)，而基質(zhì)為水溶性的，則可增 加或改善藥物的溶解性能，加快藥物的溶出速度和吸收速度，從而達(dá)到高效、速效的作用。 近些年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的迅猛發(fā)展，在滴丸劑品種的研究、開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)方面，取得了 很大的成就，這種新劑型在臨床中的應(yīng)用相應(yīng)越來(lái)越廣泛，其中復(fù)方丹參滴丸就是一個(gè)突 出的例子。它是復(fù)方丹參片的改劑型品種，作為中醫(yī)急癥制劑的典型品種，目前已經(jīng)完成了 美國(guó)FDA的II期臨床試驗(yàn)，顯著地突出了中藥滴丸劑的強(qiáng)勁勢(shì)頭。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種起效迅速，療效穩(wěn)定，生物利用度高的治療婦科炎癥 的中藥滴丸制劑。本發(fā)明制備出來(lái)的滴丸劑經(jīng)過(guò)相應(yīng)的藥效學(xué)試驗(yàn)研究，結(jié)果表明該中藥 滴丸制劑療效穩(wěn)定、有效、可靠。本發(fā)明技術(shù)方案是由如下工藝制備而成(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用稀酸 水溶液浸泡，超聲波預(yù)處理后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油并用β -環(huán)糊精包 合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)后備用，藥渣加入一定濃度的乙醇回流提取，濾過(guò)，濾液回收乙醇， 并濃縮成一定相對(duì)密度的清膏備用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入一 定濃度的乙醇回流提取，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮成一定相對(duì)密度的清膏備用，藥渣加 入赤芍288份和薏苡仁360份，并加水煎煮提取，提取液進(jìn)行離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水溶液合并，將合并液用膜過(guò)濾，濾液濃縮成一定相對(duì)密度的清膏備用；(3)將上述(1)和(2)中的三處清膏合并，濃縮至一定相對(duì)密度的稠膏后，干燥并 粉碎成干膏粉，加入藥劑學(xué)上可用于滴丸劑的基質(zhì)、助溶劑及其上述所得的揮發(fā)油包合物， 混合均勻，選用合適的冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。本發(fā)明中所述的滴丸劑的基質(zhì)是水溶性基質(zhì)，選用聚乙二醇類(lèi)，甘油明膠或硬脂 酸鈉。本發(fā)明所述的滴丸劑的助溶劑，選用聚乙二醇類(lèi)，丙二醇或吐溫-80。本發(fā)明所述的滴丸劑的冷凝劑，選用液體石蠟、二甲基硅油、植物油的一種或者混 合物。本發(fā)明中所述的過(guò)濾膜，選用無(wú)機(jī)陶瓷膜或有機(jī)高分子膜。本發(fā)明技術(shù)方案具體是由下述工藝制備而成(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用pH值為
3.0 5. 0稀酸水溶液浸泡，并用40kHz IOOkHz超聲處理15 45min后，用水蒸氣蒸餾 法提取揮發(fā)油2 4h，收集揮發(fā)油并用2 6倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò) 后備用，藥渣加入6 10倍量的70% 90%乙醇加熱回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液回收 乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為1. 10-1. 20的清膏備用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入 6 10倍量的60% 90%乙醇加熱回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì) 密度為1. 10-1. 20的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份并加入6 10倍量的 水煎煮提取3次，合并提取液進(jìn)行離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水溶液合并，將合 并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 10-1. 20的清膏備用；然后可按以下兩 種操作方法制得。Α、將上述(1)和(2)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 25-1. 35的稠膏后， 干燥并粉碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入藥用輔料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000三者不同比例的混合物及助溶劑丙二醇，加熱熔融后，再加入上述所得的揮發(fā)油包 合物，攪拌均勻，選用合適冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。B、將上述(1)和(2)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 25-1. 35的稠膏后， 干燥并粉碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入到加熱熔融的藥用輔料聚乙二醇2000、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000三者不同比例的混合物及助溶劑丙二醇中，攪拌混合均勻后，再加入 上述所得的揮發(fā)油包合物，攪拌均勻，選用合適冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。其中藥用輔料比例優(yōu)選聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 10% 20% 30% 50% 30% 60%。上述滴丸制備工藝優(yōu)選(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用pH值為
4.0稀鹽酸水溶液浸泡，并用60kHz超聲處理30min后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油2h，收 集揮發(fā)油并用4倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣加入8倍量的75% 乙醇加熱回流提取2次，每次lh，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清
膏備用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入8倍量的85 %乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度 為1. 15的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份，并加入10倍量的水煎煮提取3 次，每次lh，合并提取液進(jìn)行轉(zhuǎn)速為3000r/分鐘的離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的 水溶液合并，將合并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備用；然后 可按以下兩種操作方法制得。A、將上述(1)和O)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 30的稠膏后，干燥 并粉碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入藥用輔料聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇 6000 = 15% 40% 45%及助溶劑丙二醇，加熱熔融后，再加入上述所得的揮發(fā)油包合 物，攪拌均勻，將熔融混合液移到滴丸機(jī)滴制，滴制溫度為80°C，滴頭直徑為2mm，冷凝劑選 擇二甲基硅油，冷凝溫度0°C ；滴速為50滴/min，滴距為6cm，由滴丸機(jī)出口處取出滴丸，去 除表面冷凝劑，干燥即得。B、將上述(1)和O)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 30的稠膏后，干燥 并粉碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入到加熱熔融的藥用輔料聚乙二醇2000 聚乙二醇 4000 聚乙二醇6000 = 15% 40% 45%及助溶劑丙二醇，混合均勻后，加入上述所得 的揮發(fā)油包合物，攪拌均勻，將熔融混合液移到滴丸機(jī)滴制，滴制溫度為80°C，滴頭直徑為 2mm,冷凝劑選擇二甲基硅油，冷凝溫度0°C ；滴速為50滴/min，滴距為6cm，由滴丸機(jī)出口 處取出滴丸，去除表面冷凝劑，干燥即得。本發(fā)明技術(shù)方案在實(shí)際的研究過(guò)程當(dāng)中，相比于在先申請(qǐng)的兩件專利02153459. 4 和200410022072. 2，主要具有以下創(chuàng)造性的有益技術(shù)效果1.揮發(fā)油提取包合工藝(1)在發(fā)明的研究過(guò)程當(dāng)中，偶然發(fā)現(xiàn)藥材先經(jīng)過(guò)酸水浸泡和超聲波預(yù)處理后，揮 發(fā)油的提取率顯著提高，主要是由于蒼術(shù)、川芎、當(dāng)歸等藥材中的有效成分易溶于稀酸水溶 液中，例如川芎中的藁本內(nèi)酯、蛇床內(nèi)酯，當(dāng)歸中的藁本內(nèi)酯、川彎內(nèi)酯等揮發(fā)油類(lèi)成分，均 易溶于酸水中且性質(zhì)穩(wěn)定，這樣將會(huì)保證所提取揮發(fā)油的穩(wěn)定性和提取率。另外，藥材經(jīng)過(guò) 超聲波預(yù)處理后，其收油率顯著提高，因?yàn)槌暡ㄍㄟ^(guò)空化作用、振動(dòng)作用和加熱效應(yīng)，可 使得藥材細(xì)胞的破壞，從而加速有效成分的釋放和溶出，這樣將對(duì)生產(chǎn)成本和產(chǎn)能是一個(gè) 很大的節(jié)約。(2)在藥物制劑技術(shù)中，對(duì)于揮發(fā)油的加入和處理方式，通常有溶劑溶解處理、包 合處理和填充劑吸收處理方法三種，在本發(fā)明研究的結(jié)果中，我們發(fā)現(xiàn)乙醇溶解噴入方式， 簡(jiǎn)單易于操作，但是通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，這樣的成品制劑其揮發(fā)油揮散較快，這樣產(chǎn) 品質(zhì)量無(wú)法保障，產(chǎn)品的保質(zhì)期會(huì)很短。而揮發(fā)油經(jīng)過(guò)β-環(huán)糊精包合后減少了揮發(fā)油在 制劑中的損失量，特別是放置時(shí)間較長(zhǎng)后，制劑中的揮發(fā)油仍然不易揮發(fā)掉，而且包合工藝 簡(jiǎn)單易操作。我們經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油包合與未包合處理，放置幾個(gè)月后，兩者有很大差 別，混合物中經(jīng)過(guò)包合的揮發(fā)油含量大大高于未包合物的，這可以說(shuō)明對(duì)于本發(fā)明制劑來(lái) 說(shuō)通過(guò)β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油來(lái)處理，這是一個(gè)創(chuàng)造性的進(jìn)步。更關(guān)鍵的是我們經(jīng)過(guò)不懈 的摸索和反復(fù)研究，最終確定了優(yōu)選的包合比例。此外，本發(fā)明的研究中還考慮選用填充劑 吸收揮發(fā)油的處理方式，但經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，常用的藥用輔料糊精或淀粉直接吸油不好，發(fā)現(xiàn) 其穩(wěn)定性和均勻性都不好，主要因?yàn)閾]發(fā)油在高溫時(shí)又會(huì)揮發(fā)出來(lái)，這樣就會(huì)造成成品制 劑的質(zhì)量無(wú)法保證。
2.藥材中其他有效成分的提取和純化本發(fā)明的藥味組成較多，有效成分復(fù)雜，我們?cè)趯?shí)際的研究中，堅(jiān)持有效成分盡可 能的提取完全，而又要本著節(jié)約資源的原則，故采用水提醇提相結(jié)合的提取方法，高效膜過(guò) 濾的精制純化方法，將水溶性和脂溶性有效成分提取最大化并達(dá)到合理精制的程度，避免 不必要的藥材浪費(fèi)和能源消耗，例如，我們將敗醬草、白花蛇舌草等藥材，先進(jìn)行醇提，提取 出醇溶性成分，然后再將藥渣與薏苡仁等藥材混合，在進(jìn)行水提；膜分離技術(shù)具有節(jié)能、高 效、低耗能、操作方便等特點(diǎn)，被譽(yù)為我國(guó)中藥制藥工業(yè)中急需推廣的高新技術(shù)之一。在本 發(fā)明中我們經(jīng)過(guò)深入全面的研究比對(duì)發(fā)現(xiàn)膜過(guò)濾法對(duì)藥液的澄清除雜效果與醇沉法基本 相近，低于樹(shù)脂法和超濾法，高于絮凝澄清和高速離心法；而有效成份的保留率優(yōu)于樹(shù)脂 法、醇沉法、超濾法、高速離心法和絮凝法；另外，我們?cè)谘芯恐羞€發(fā)現(xiàn)，膜過(guò)濾法與其他精 制方法相比還有一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)，那就是它可以顯著性的縮短藥液精制純化時(shí)間，縮短藥 品生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率。因此，我們認(rèn)為膜過(guò)濾法具有除雜率適中，有效成分損失少，操 作工藝簡(jiǎn)單方便等優(yōu)點(diǎn)。從而在本發(fā)明中，最終確定用膜過(guò)濾進(jìn)行水提液的精制純化，已達(dá) 到高效用藥的目的。3.滴丸成型工藝(1)藥材干膏粉的處理方法藥物的釋放、吸收與藥物的分散狀態(tài)有著極密切的 關(guān)系，一般粗粉碎方法制得的粉末往往釋放吸收差、生物利用度低，藥物微粉化可使其表面 積增大，分散性，吸附能力，表面活性等性能都起了綜合性變化，這些特性可明顯增加藥物 的溶解度、崩解度、吸收率、生物利用度等。在現(xiàn)代藥物技術(shù)中，微粉化方法主要包括機(jī)械粉 碎和微粉結(jié)晶法兩種，我們?cè)诒炯夹g(shù)的研究過(guò)程中，對(duì)藥材干膏粉的處理方法進(jìn)行了較為 深入的對(duì)比研究，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中采用機(jī)械粉碎法和微粉結(jié)晶法處理藥材干 膏粉后，得到的滴丸無(wú)論是從滴制的難易程度，料液均勻度，滴丸的圓整度和丸重差異等方 面均具有較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們結(jié)合產(chǎn)業(yè)化推廣的實(shí)際要求和操作的簡(jiǎn)便性，最終在本發(fā) 明中選用機(jī)械粉碎法處理干膏粉。(2)藥物基質(zhì)種類(lèi)的篩選研究在本發(fā)明技術(shù)方案中，為了提高制劑的穩(wěn)定性和 成型性，我們對(duì)藥物基質(zhì)進(jìn)行合理的篩選。在藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中，目前基質(zhì)包括水溶性基 質(zhì)和非水溶性基質(zhì)，其中水溶性基質(zhì)有聚乙二醇類(lèi)、甘油、明膠、硬脂酸鈉等。非水溶性基質(zhì) 有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、蟲(chóng)蠟和氫化植物油等。結(jié)合本發(fā)明中主藥的性質(zhì)，我們重 點(diǎn)篩選了水溶性基質(zhì)種類(lèi)，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)研究過(guò)程中，觀察本發(fā)明滴丸滴制時(shí)的難易，成型情 況，溶散時(shí)間，吸濕性等參數(shù)，偶然發(fā)現(xiàn)選用水溶性基質(zhì)中的聚乙二醇類(lèi)有著良好的技術(shù)效 果，尤其是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000組成的混合物。(3)助溶劑的篩選研究在本發(fā)明技術(shù)方案中，為了提高本發(fā)明制劑的溶解度和 生物利用度，我們考慮加入一定量的能促進(jìn)藥物分散的助溶劑，如聚乙二醇類(lèi)、丙二醇和吐 溫-80等。我們?cè)谘芯窟^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，從本發(fā)明的滴丸制劑，滴制時(shí)的難易程度，成型情況，溶 散時(shí)間和吸濕性等參數(shù)綜合考慮，選用丙二醇作為助溶劑的技術(shù)效果最佳。(4)冷凝劑和滴制條件的研究由于本發(fā)明中我們根據(jù)藥物的性質(zhì)，選用水溶性 藥物基質(zhì)，從而作為本發(fā)明的滴丸冷凝劑，應(yīng)該選用脂溶性的冷凝劑，如液體石蠟、植物油、 二甲基硅油等；結(jié)合滴丸的滴制條件，我們通過(guò)篩選滴丸的成型性及其溶出度等參數(shù)，偶然 得到了如下較優(yōu)的技術(shù)方案滴制溫度為80°C，滴頭直徑為2mm，冷凝劑選擇二甲基硅油，冷凝溫度0°C ；滴速為50滴/min，滴距為6cm。(5)藥粉加入順序的研究目前，在滴丸成型工藝中，通常是先熔融基質(zhì)，后加入 藥粉混勻。在本發(fā)明研究中偶然發(fā)現(xiàn)，將藥粉和基質(zhì)混合后，再一起加熱熔融，同樣可以制 成本發(fā)明的滴丸，且這兩種藥粉的加入順序所得到的滴丸的成型性均較好，兩者在外觀形 狀和溶出度等方面無(wú)明顯差異，所以在本發(fā)明中將這兩法都選用。4.藥效學(xué)研究本發(fā)明內(nèi)容是在申請(qǐng)?zhí)枮?2153459. 4和200410022072. 2的基礎(chǔ)上改進(jìn)而來(lái)，從 而我們?cè)谒幮W(xué)試驗(yàn)中重點(diǎn)考察與這兩件公開(kāi)技術(shù)方案的對(duì)比。根據(jù)申請(qǐng)?zhí)枮?2153459. 4 和200410022072. 2的發(fā)明專利文件記載的內(nèi)容，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)藥材的提取工藝方法基本相 同，且02153459. 4中公開(kāi)的處方量也與本發(fā)明的處方量完全相同，本著節(jié)約資源和簡(jiǎn)化實(shí) 驗(yàn)過(guò)程，而又能說(shuō)明技術(shù)問(wèn)題的目的，我們將申請(qǐng)?zhí)枮?2153459. 2作為對(duì)比技術(shù)方案。由 于本發(fā)明與申請(qǐng)?zhí)枮?2153459. 2比較，除了滴丸劑的劑型固有優(yōu)越性以外，其創(chuàng)造性主要 體現(xiàn)在藥材的提取純化工藝上，因此本著平行對(duì)比實(shí)驗(yàn)原則，我們?cè)谘芯恐修鸪齽┬筒煌?帶來(lái)療效不同的必然干擾，僅比較二者在藥材提取工藝中的藥效學(xué)差異，即分別將二者均 按照各自的提取工藝方案制成干膏粉然后配制成相同濃度藥液給藥的方式進(jìn)行比較。在 藥效試驗(yàn)中我們主要從體外抗菌，鎮(zhèn)痛效果，血液流變學(xué)和抗炎實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行研究，達(dá)到科 學(xué)、有效的闡明本發(fā)明技術(shù)方案的有益技術(shù)效果。4. 1實(shí)驗(yàn)藥物的制備A.本發(fā)明藥物組的制備(1)取蒼術(shù)^8g、川芎^8g、當(dāng)歸360g、澤瀉216g和香 附288g，用pH值為4. 0稀鹽酸水溶液浸泡，并用60kHz超聲處理30min后，用水蒸氣蒸餾法 提取揮發(fā)油3h，收集揮發(fā)油并用4倍量的環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣 加入8倍量的75%乙醇加熱回流提取2次，每次lh，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相 對(duì)密度為1. 15的清膏備用；(2)取敗醬草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g，加入8倍量的 85%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1. 15 的清膏備用，藥渣加入赤芍^Sg和薏苡仁360g，并加入10倍量的水煎煮提取3次，每次lh， 合并提取液進(jìn)行轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/每分鐘的離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水溶液合 并，將合并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備用；(3)將上述(1)和( 中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 30的稠膏后，干燥 并粉碎成干膏粉后，加入上述所得的揮發(fā)油包合物，混合均勻，備用。B.申請(qǐng)?zhí)?2153459. 4藥物組的制備取制延胡索120g用70%乙醇回流提取2次， 每次1. ，濾過(guò)，濾液回收乙醇，清膏備用；再取蒼術(shù)^8g、香附^8g、當(dāng)歸360g、川芎^Sg 四味，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，并收集水溶液備用；藥渣加蒲公英360g、敗醬草360g、 薏苡仁360g、赤芍288g、澤瀉216g、白花蛇舌草216g加水煎煮2次，每次1. 5h,濾過(guò)，合并濾 液，加入提取揮發(fā)油后的濾液，減壓濃縮成清膏，加乙醇使含醇量達(dá)50 %，冷藏Mh，濾過(guò)， 濾液減壓回收乙醇，加入延胡索清膏，并繼續(xù)濃縮成稠膏，真空干燥，干膏粉碎后，與揮發(fā)油 混合均勻，備用。將上述A、B制備所得的干膏粉末，除體外抗菌實(shí)驗(yàn)外，其它臨用前用蒸餾水配制 成相同濃度藥液給藥。
4. 2體外抗菌實(shí)驗(yàn)在體外抗菌實(shí)驗(yàn)中，重點(diǎn)考察了本發(fā)明藥物組和申請(qǐng)?zhí)?02153459. 4藥物組對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、溶血性鏈球菌和白色念 珠菌等5種臨床常見(jiàn)婦科致病菌的抑菌、抗菌作用，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物在治療婦科感 染、炎癥等疾病方面的良好應(yīng)用前景。4. 2. 1材料與儀器設(shè)備A.實(shí)驗(yàn)菌株金黃色葡萄球菌ATCC25923，銅綠假單胞菌ATCC27853，大腸埃希菌CMCC44102，白 色念珠菌CMCC98001，溶血性鏈球菌CMCC85021。以上實(shí)驗(yàn)菌株均為凍干品，購(gòu)自中國(guó)預(yù)防 醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京生物制品藥品鑒定所中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏中心，冷凍保存，實(shí)驗(yàn)前傳代培養(yǎng)。B.試劑及培養(yǎng)基TCP010096型96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，蛋白胨，牛肉浸膏，營(yíng)養(yǎng)瓊脂，MH 肉湯培養(yǎng)基，MH瓊脂培養(yǎng)基。C.儀器設(shè)備AXQ-LS-50SII型立式壓力蒸汽滅菌器，BI01500-II-A2型生物安全 柜，DHP-9162型電熱恒溫培養(yǎng)箱，10-200 μ 1可調(diào)微量移液器，D33型孔徑0. 22 μ m —次性 無(wú)菌超微濾器。4. 2. 2實(shí)驗(yàn)方法A.藥液的配制分別稱取本發(fā)明藥物組和申請(qǐng)?zhí)?2153459. 4藥物組各100g，浸泡于適量肉湯中， 充分振蕩使其溶解。經(jīng)四層紗布過(guò)濾、濾紙過(guò)濾除去不溶藥渣，用孔徑0. 22μπι超微濾器過(guò) 濾除菌，無(wú)菌藥液置4°C冰箱保存?zhèn)溆?。B.菌液配制將37 °C、M小時(shí)培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)菌接種于肉湯，置普通培養(yǎng)箱37 °C、M小時(shí)培養(yǎng)，比濁 法進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)，用肉湯調(diào)配成106CFU/ml菌液備用。C. MIC將藥液用肉湯由10% O50mg生藥/ml，以藥理預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為根據(jù)，并參考臨床 常用劑量確定的最大安全有效濃度)為起點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，依次加到96孔細(xì)胞培 養(yǎng)板上，0.2ml/孔。再加入濃度為106CFU/ml的實(shí)驗(yàn)菌液0.01ml/孔。同時(shí)設(shè)立細(xì)菌以及 培養(yǎng)基對(duì)照。置4°C作用12小時(shí)，于普通培養(yǎng)箱37°C、48小時(shí)培養(yǎng)，觀察結(jié)果。無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng) 孔最小藥物濃度為最小抑菌濃度(MIC)。再依次將各無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)孔的培養(yǎng)物用無(wú)菌蒸餾水 稀釋10倍，吸取0. Olml點(diǎn)種于普通瓊脂平板，置普通培養(yǎng)箱37°C、48小時(shí)培養(yǎng)，無(wú)細(xì)菌生 長(zhǎng)點(diǎn)種區(qū)域所對(duì)應(yīng)的藥物最小濃度為最小殺菌濃度(MBC)。4. 2. 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果A.實(shí)驗(yàn)藥物組對(duì)5種婦科常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)菌株的抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1。表1藥物組對(duì)5種婦科常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)菌株的MIC和MBC
權(quán)利要求
1.一種治療婦科炎癥的中藥滴丸劑，其特征在于它是由以下步驟制備而成(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用稀酸水溶液 浸泡，超聲波預(yù)處理后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油并用β -環(huán)糊精包合，蒸 餾后的水溶液濾過(guò)后備用，藥渣加入一定濃度的乙醇回流提取，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃 縮成一定相對(duì)密度的清膏備用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入一定濃 度的乙醇回流提取，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮成一定相對(duì)密度的清膏備用，藥渣加入赤 芍288份和薏苡仁360份，并加水煎煮提取，提取液進(jìn)行離心處理，分取上清液與上述蒸餾 后的水溶液合并，將合并液用膜過(guò)濾，濾液濃縮成一定相對(duì)密度的清膏備用；(3)將上述(1)和O)中的三處清膏合并，濃縮至一定相對(duì)密度的稠膏后，干燥并粉碎 成干膏粉，加入藥劑學(xué)上可用于滴丸劑的基質(zhì)、助溶劑及其上述所得的揮發(fā)油包合物，混合 均勻，選用合適的冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得滴丸劑。
2.如權(quán)利要求1所述的治療符合炎癥的中藥滴丸劑，其特征在于基質(zhì)選用聚乙二醇 類(lèi)，甘油明膠或硬脂酸鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的治療婦科炎癥的中藥滴丸劑，其特征在于助溶劑選用聚乙二醇 類(lèi)，丙二醇或吐溫-80。
4.如權(quán)利要求1所述的治療婦科炎癥的中藥滴丸劑，其特征在于冷凝劑選用液體石 蠟、二甲基硅油、植物油的一種或者混合物。
5.如權(quán)利要求1-4任意一個(gè)所述的治療婦科炎癥中藥滴丸劑的制備工藝，其特征在于 它是由下述步驟制備而成(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附觀8份，用ρΗ值為3.0 5. 0稀酸水溶液浸泡，并用40kHz IOOkHz超聲處理15 45min后，用水蒸氣蒸餾法提取 揮發(fā)油2 4h，收集揮發(fā)油并用2 6倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)后備 用，藥渣加入6 10倍量的70% 90%乙醇加熱回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇， 并濃縮成相對(duì)密度為1. 10-1. 20的清膏備用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入6 10 倍量的60% 90%乙醇加熱回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為 1. 10-1. 20的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份并加入6 10倍量的水煎煮 提取3次，合并提取液進(jìn)行離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水溶液合并，將合并液用 無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 10-1. 20的清膏備用；(3)將上述(1)和O)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25-1. 35的稠膏后，干 燥并粉碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入藥用輔料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000三者不同比例的混合物及助溶劑丙二醇，加熱熔融后，再加入上述所得的揮發(fā)油包合 物，攪拌均勻，選用合適冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。
6.如權(quán)利要求1-4任意一個(gè)所述的治療婦科炎癥中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于 它是由下述步驟制備而成(1)取蒼術(shù)觀8份、川芎觀8份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附觀8份，用ρΗ值為3.0 5. 0稀酸水溶液浸泡，并用40kHz IOOkHz超聲處理15 45min后，用水蒸氣蒸餾法提取 揮發(fā)油2 4h，收集揮發(fā)油并用2 6倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣加入6 10倍量的70% 90%乙醇加熱回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并 濃縮成相對(duì)密度為1. 10-1. 20的清膏備用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入6 10倍量的60% 90%乙醇加熱回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度 為1. 10-1.20的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份，并加入6 10倍量的水 煎煮提取3次，合并提取液進(jìn)行離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水溶液合并，將合并 液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 10-1. 20的清膏備用；(3)將上述(1)和O)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.35的稠膏后， 干燥并粉碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入到加熱熔融的藥用輔料聚乙二醇2000、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000三者不同比例的混合物及助溶劑丙二醇中，攪拌混合均勻后，再加入 上述所得的揮發(fā)油包合物，攪拌均勻，選用合適冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。
7.如權(quán)利要求5所述的治療婦科炎癥中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于它是由下述 步驟制備而成(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用pH值為4.0 稀鹽酸水溶液浸泡，并用60kHz超聲處理30min后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3h，收集揮 發(fā)油并用4倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣加入8倍量的75%乙醇 加熱回流提取2次，每次lh，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備 用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入8倍量 的85%乙醇加熱回流提取2次，每次1.證，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為 1. 15的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份并加入10倍量的水煎煮提取3次， 每次lh，合并提取液進(jìn)行轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘的離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水 溶液合并，將合并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備用；(3)將上述(1)和(2)中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1.30的稠膏后，干燥并粉 碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入藥用輔料聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 =10% 20%: 30% 50%: 30% 60%及適量助溶劑丙二醇，加熱熔融后，再加入上 述所得的揮發(fā)油包合物，攪拌均勻，選用合適冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。
8.如權(quán)利要求6所述的治療婦科炎癥中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于它是由下述 步驟制備而成(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用pH值為4.0 稀鹽酸水溶液浸泡，并用60kHz超聲處理30min后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3h，收集揮 發(fā)油并用4倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣加入8倍量的75%乙醇 加熱回流提取2次，每次lh，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備 用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入8倍量 的85 %乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為 1. 15的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份，并加入10倍量的水煎煮提取3次， 每次lh，合并提取液進(jìn)行轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘的離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水 溶液合并，將合并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備用；(3)將上述(1)和( 中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 30的稠膏后，干燥并粉 碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入到加熱熔融的藥用輔料聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 10% 20% 30% 50%: 30% 60%及助溶劑丙二醇，混合均勻后， 再加入上述所得的揮發(fā)油包合物，攪拌均勻，選用合適冷凝劑及滴制條件，滴制成滴丸，即得。
9.如權(quán)利要求7所述的治療婦科炎癥中藥滴丸劑的制備工藝，其特征在于(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用pH值為4.0 稀鹽酸水溶液浸泡，并用60kHz超聲處理30min后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油2h，收集揮 發(fā)油并用4倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣加入8倍量的75 %乙醇 加熱回流提取2次，每次lh，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備 用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入8倍量 的85 %乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為 1. 15的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份，并加入10倍量的水煎煮提取3次， 每次lh，合并提取液進(jìn)行轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘的離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水 溶液合并，將合并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備用；(3)將上述(1)和( 中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1.30的稠膏后，干燥并粉 碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入藥用輔料聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 =15% 40% 45%及助溶劑丙二醇，加熱熔融后，再加入上述所得的揮發(fā)油包合物，攪 拌均勻，將熔融混合液移到滴丸機(jī)滴制，滴制溫度為80°C，滴頭直徑為2mm，冷凝劑選擇二 甲基硅油，冷凝溫度0°C ；滴速為50滴/分鐘，滴距為6cm，由滴丸機(jī)出口處取出滴丸，去除 表面冷凝劑，干燥即得。
10.如權(quán)利要求8所述的治療婦科炎癥中藥滴丸劑的制備工藝，其特征在于(1)取蒼術(shù)288份、川芎288份、當(dāng)歸360份、澤瀉216份和香附288份，用pH值為4.0 稀鹽酸水溶液浸泡，并用60kHz超聲處理30min后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3h，收集揮 發(fā)油并用4倍量的β -環(huán)糊精包合，蒸餾后的水溶液濾過(guò)備用，藥渣加入8倍量的75 %乙醇 加熱回流提取2次，每次lh，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備 用；(2)取敗醬草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份，加入8倍量 的85%乙醇加熱回流提取2次，每次1.證，濾過(guò)，合并濾液回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度為 1. 15的清膏備用，藥渣加入赤芍288份和薏苡仁360份，并加入10倍量的水煎煮提取3次， 每次lh，合并提取液進(jìn)行轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘的離心處理，分取上清液與上述蒸餾后的水 溶液合并，將合并液用無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1. 15的清膏備用；(3)將上述(1)和( 中的三處清膏合并，濃縮至相對(duì)密度為1.30的稠膏后，干燥并粉 碎成干膏粉，過(guò)120目篩后，加入到加熱熔融的藥用輔料聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 15% 40% 45%及助溶劑丙二醇，混合均勻后，加入上述所得的揮發(fā)油 包合物，攪拌均勻，將熔融混合液移到滴丸機(jī)滴制，滴制溫度為80°C，滴頭直徑為2mm，冷凝 劑選擇二甲基硅油，冷凝溫度0°C;滴速為50滴/分鐘，滴距為6cm，由滴丸機(jī)出口處取出滴 丸，去除表面冷凝劑，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療婦科炎癥的中藥滴丸劑及其制備方法，由川芎、香附、赤芍、蒼術(shù)、當(dāng)歸、制延胡索、薏苡仁、澤瀉等11味中藥材為原料，與藥劑學(xué)上可接受的輔料而制成的一種中藥滴丸制劑。本發(fā)明所述的中藥制劑其制備工藝簡(jiǎn)單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著、生物利用度高，具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102139074SQ20111006723
公開(kāi)日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者趙濤 申請(qǐng)人:山東步長(zhǎng)神州制藥有限公司