專利名稱：4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸在制備用于預(yù)防及/或 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防及/或治療炎癥性腸疾病等腸疾病的藥物。
背景技術(shù)：
腸疾病是伴有小腸或大腸異常的疾病，是伴有腹瀉(由細(xì)菌性或病毒性的感染性 腹瀉或炎癥性腸病、腸易激綜合征、藥劑性腸炎等引起的腹瀉等)、便秘或粘血便等主要癥 狀的疾病。其中，包括潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis :UC)和局限性回腸炎(Crohn' s disease :CD)的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)為歐美各國中多見的慢性非 特異性腸道炎癥性疾病，本國的患者數(shù)量也急劇增加。炎癥性腸病的原因還沒有特定，但通 常認(rèn)為，是遺傳學(xué)、免疫學(xué)及環(huán)境醫(yī)學(xué)的原因復(fù)雜地關(guān)聯(lián)而發(fā)病的。對局限性回腸炎而言，為了糾正異?；钚曰拿庖叻磻?yīng)，一般采用減少給予消化 道負(fù)荷的飲食性抗原的暴露的營養(yǎng)療法，但對潰瘍性大腸炎而言，單獨(dú)用營養(yǎng)療法效果不 能期待其效果，因此，給藥醋酸氫化潑尼松等腎上腺皮質(zhì)激素。另外，作為藥物治療，一般使 用已知的抑制來自白細(xì)胞的引起炎癥的物質(zhì)(炎癥性細(xì)胞因子、白三烯、活性氧等)產(chǎn)生的 5-氨基水楊酸(商品名《 >夕寸)或柳氮磺胺吡啶(商品名寸，'/C 'J > )，對中度以 上的患者而言，使用腎上腺皮質(zhì)激素(商品名> K 二 >、彡W 口 >等)、免疫抑制劑的 環(huán)孢菌素(商品名卄W 4專工 及Π(506 (商品名口 7，7 )。但是，對炎癥性 腸病有特效的藥劑或可減輕副作用的藥劑還沒有被開發(fā)。另一方面，視黃酸(維生素A酸)是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，具有使產(chǎn)生途中存 在的未成熟的細(xì)胞分化為具有特有的功能的成熟細(xì)胞的作用、和促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用、和 維持生命的作用等非常重要的生理作用。明確迄今為止合成的各種維生素A衍生物、例如 特開昭61-22047號(hào)公報(bào)、特開昭61-76440號(hào)公報(bào)記載的苯甲酸衍生物以及藥物化學(xué)雜志 (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31,No. 11,p. 2182)中記載的化合物等也具 有同樣的生理作用。視黃酸及具有視黃酸那樣的生物活性的上述化合物總稱為“類維生素 A”。例如，明確了全反式(all-trans) ·視黃酸作為配位基結(jié)合于屬于細(xì)胞核內(nèi)存在 的核受體超家族(Evans，R.M，Science，240，p. 889，1988)的視黃酸受體(RAR)，控制動(dòng)物細(xì) 胞的增殖·分化或細(xì)胞死亡等(Petkovich, Μ.，et al.，Nature, 330, pp. 444-450，1987)。 另外，對視黃酸的生理活性的表達(dá)，可證明類維生素AX受體(以RXR，9-順式-視黃酸作 為配位基)的存在。明確了類維生素AX受體和視黃酸受體(RAR)形成二聚物，引起或抑 制基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)視黃酸的生理活性的表達(dá)(Mangelsdorf, D. J. et al.，Nature, 345,pp.224-229)。暗示具有視黃酸那樣的生物活性的上述化合物(例如4-[ (5，6，7，8-四氫-5，5，8， 8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸Am80等)也與視黃酸同樣地結(jié)合于RAR，發(fā)揮生 理活性(參照 Hashimoto, Y.，Cell struct. Funct.，16，pp. 113—123，1991 ；Hashimoto, Y.， et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun.，166，pp. 1300-1307，1990)。發(fā)現(xiàn)這些化合物在臨 床上對維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、風(fēng)濕病、延遲型變態(tài)反應(yīng)、骨病以及白血病或某 種癌癥的治療或預(yù)防是有用的。需要說明的是，對類維生素A和炎癥性腸病等腸疾病的關(guān)聯(lián)，有報(bào)道稱對局 限性回腸炎患者補(bǔ)充維生素A進(jìn)行了研究，但沒有得到效果((Gastroenterology，88， pp. 512-514，198 。另外，報(bào)道有數(shù)例對干癬或急性骨髓性白血病(APL)進(jìn)行使用有類 維生素A的藥物療法，對并發(fā)有局限性回腸炎的患者給藥了全反式視黃酸或其類似衍生 物的病例，但類維生素A對局限性回腸炎的效果不明確(The Journal of the American Medical Association(JAMA) ，252, pp.2463,1984 ；Arch. Dermatol. ，124, pp.325-326, 1988 ；Br.J. Dermatol.，123，pp. 653—655，1990 ；Cancer Invest.，18，p.98，2000)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的問題在于，提供一種對腸疾病可以發(fā)揮高的有效性的藥物。特別是提供 一種對包含潰瘍性大腸炎及局限性回腸炎的炎癥性腸病可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的預(yù)防及/或治療 效果的藥物。本發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，視黃酸等類維生素A對 炎癥性腸病等腸疾病具有非常優(yōu)異的預(yù)防及/或治療效果，完成了本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物，所述藥物是用于預(yù)防及/或治療腸疾病的藥物， 其中，含有類維生素A作為有效成分。根據(jù)上述發(fā)明的優(yōu)選方式，可提供腸疾病為炎癥性腸病、腸易激綜合征、十二指 腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出腸病、大腸癌、腸梗阻、闌尾炎、出血性大腸炎、腸結(jié)核、腸貝切 特氏病或大腸憩室病的上述藥物；腸疾病為炎癥性腸病的上述藥物；腸疾病為局限性回腸 炎的上述藥物。根據(jù)上述發(fā)明的另外的優(yōu)選方式，可提供類維生素A為非天然型的類維生素A的 上述藥物；類維生素A為具有芳香環(huán)和芳香族羧酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架 的類維生素A的上述藥物。根據(jù)上述發(fā)明的更優(yōu)選方式，可提供該類維生素A為結(jié)合于視黃酸受體 (RAR) 亞型α及亞型β的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為結(jié)合于類維生素AX 受體(RXR)的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為具有取代苯基和苯甲酸或芳庚酚酮 通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為4-[(5，6，7，8_四 氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸或4-[ (3，5-雙-三甲基甲硅烷基苯 基)羧酰胺]苯甲酸的上述藥物；該類維生素A為以二苯并[b，f][l，4]硫氮雜草苯甲酸 為基本骨架的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為4-[2，3-(2，5_ 二甲基-2，5-己烷 (hexano)) 二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜草_11_基]苯甲酸的上述藥物；及該類維生素A為 4-[5-(4，7_ 二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸的上述藥物。
從其他觀點(diǎn)來考慮，根據(jù)本發(fā)明可提供用于制造上述藥物的上述類維生素A的 使用；以及腸疾病的預(yù)防及/或治療方法，其中，包括將上述類維生素A的有效量給藥于包 括人的哺乳動(dòng)物的工序。
具體實(shí)施例方式在本說明書中，所謂類維生素A，是全反式視黃酸或9-順式視黃酸為了顯現(xiàn)生理 作用而結(jié)合于需要的受體從而發(fā)揮類似于視黃酸的作用或其一部分作用的化合物，是指 具有至少1種以上的類維生素A樣作用、例如細(xì)胞分化作用、細(xì)胞增殖促進(jìn)作用及生命維 持作用等1種以上的作用的化合物。是否為類維生素A，可以利用H. de The, A. Dejean "Retinoids :10 years on. ”，Basel, Karger，1991，pp. 2-9 中記載的方法容易地判定。另 外，類維生素A—般具有結(jié)合于視黃酸受體(RAR)的性質(zhì)，根據(jù)情況具有同時(shí)結(jié)合于RAR以 及R)(R的性質(zhì)，用作本發(fā)明的藥物的有效成分的類維生素A優(yōu)選結(jié)合于RAR的亞型α (RAR α )及亞型β (RAR β )，進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)合于RAR的亞型α (RAR α)及亞型β (RAR β )、且對 亞型Y(RAR Y)實(shí)質(zhì)上不結(jié)合的類維生素Α。另外，在這些類維生素A中，也優(yōu)選結(jié)合于 RXR的類維生素A。對視黃酸受體·亞型的結(jié)合也可以利用上述文獻(xiàn)記載的方法容易地確 認(rèn)。作為本發(fā)明的藥物的有效成分，可以使用天然型類維生素A或非天然型類維生素 A的任一種，但可以優(yōu)選使用非天然型類維生素A。作為非天然型類維生素A，可以使用例如 具有芳香環(huán)和芳香族羧酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A。更具體來講，作為非天然型類維生素A，可以使用下述通式B-X_A(式中，B表示 可以具有取代基的芳香族基團(tuán)，X表示連結(jié)基，A表示可以具有取代基的羧酸取代芳香族基 團(tuán)或芳庚酚酮基)表示的類維生素A。作為B表示的芳香族基團(tuán)，優(yōu)選可以具有取代基的苯基。苯基上的取代基的種類、 個(gè)數(shù)及取代位置沒有特別限定。苯基上的取代基可以使用例如低級烷基(在本說明書中， 所謂低級，是指碳原子數(shù)為1 6個(gè)左右、優(yōu)選碳原子數(shù)為1 4個(gè))。低級烷基優(yōu)選直 鏈或支鏈的烷基，更具體地可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基 等。另外，作為苯基上的取代基，可以列舉例如甲氧基等低級烷氧基、鹵原子(鹵原子可以 是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的任一種)、例如三甲基甲硅烷基等低級烷基取代甲硅 烷基等。苯基優(yōu)選例如用2 4個(gè)低級烷基取代的苯基、或用1或2個(gè)三低級烷基甲硅烷 基取代的苯基等，更優(yōu)選用2 4個(gè)烷基取代的苯基或用2個(gè)三甲基甲硅烷基取代的苯基等。苯基上取代的2個(gè)低級烷基鄰接的情況，這些2個(gè)低級烷基可以一起與它們鍵合 的苯基的構(gòu)成環(huán)的碳原子一起形成1個(gè)或2個(gè)、優(yōu)選1個(gè)5元環(huán)或6元環(huán)。這樣形成的環(huán)可 以是飽和的，也可以是不飽和的，也可以在環(huán)上取代1個(gè)或2個(gè)以上的低級烷基、例如甲基、 乙基等。在上述形成的環(huán)上可以取代優(yōu)選2 4個(gè)甲基、進(jìn)一步優(yōu)選4個(gè)甲基。例如，優(yōu)選 苯環(huán)上取代的2個(gè)鄰接的低級烷基一起形成5，6，7，8-四氫萘環(huán)或5，5，8，8-四甲基-5，6， 7，8_四氫萘環(huán)等。B表示的芳香族基團(tuán)可以使用芳香族雜環(huán)基。作為這樣的例子，可以例 示B可以具有取代基的苯并呋喃基、優(yōu)選苯并呋喃-2-基、特別優(yōu)選B為4，7- 二甲基苯并 呋喃-2-基的類維生素A。
A表示的羧酸取代芳香族基團(tuán)可以使用羧酸取代苯基或羧酸取代雜環(huán)基等，但是 優(yōu)選4-羧苯基。作為構(gòu)成A表示的羧酸取代雜環(huán)基的雜環(huán)羧酸的例子，可以列舉例如嘧 啶-5-羧酸等。另外，A表示的芳庚酚酮基優(yōu)選芳庚酚酮-5-基。在這些羧酸取代芳香族 基團(tuán)或芳庚酚酮基的環(huán)上還可以存在1個(gè)以上的其他取代基。X表示的連結(jié)基的種類沒有特別限定，可以例示例如-NHCO-、-CONH-, -N(Ra)-(Ra 表示低級烷基、例如環(huán)丙基甲基等)或-C(Rb) (Rc)-(Rb及Re分別獨(dú)立地表示氫原子或低級 烷基等)等。另外，X可以是2價(jià)的芳香族基團(tuán)?？梢粤信e例如X為吡咯二基的情況等。而 且，X表示的連結(jié)基和B表示的芳香族基團(tuán)鍵合可以形成環(huán)結(jié)構(gòu)。作為這種實(shí)例，可以列舉 B-X-A表示的類維生素A的基本骨架為二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜萆苯甲酸或二苯并[b， f] [1,4] 二氮雜革苯甲酸的情況。需要說明的是，在本說明書中，基本骨架這樣的用語是指 用于鍵合1或2以上的任意的取代基的主要化學(xué)結(jié)構(gòu)。作為優(yōu)選的類維生素Α，可以使用例如將苯基取代氨基甲?；郊姿峄虮交?代羧酰胺苯甲酸設(shè)定為基本骨架的類維生素Α。已知有多種將苯基取代氨基甲?；郊?酸或苯基取代羧酰胺苯甲酸設(shè)定為基本骨架的類維生素Α。作為將苯基取代氨基甲?；?苯甲酸設(shè)定為基本骨架的類維生素A的代表例，可以列舉AmSO (4-[(5，6，7，8_四氫-5，5， 8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸，參照Hashimoto，Y.，Cell struct. Funct., 16, pp. 113-123,1991 ；Hashimoto, Y. , et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. ,166, PP. 1300-1307,1990)，作為將苯基取代羧酰胺苯甲酸設(shè)定為基本骨架的類維生素A的代表 例，可以列舉TaclOl (3，5-雙-三甲基甲硅烷基苯基)羧酰胺]苯甲酸，J.Med. Chem.， 33，pp.1430-1437，1990)。優(yōu)選的類維生素A可以列舉例如下述通式(I)表示的化合物。[化1]
權(quán)利要求
1.4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸在制備用于預(yù) 防及/或治療腸粘連的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述的腸是大腸。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述粘連由炎癥導(dǎo)致。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物，所述藥物用于預(yù)防及/或治療包含局限性回腸炎等的炎癥性腸病，含有例如4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸等類維生素A作為有效成分。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102058571SQ20111002941
公開日2011年5月18日 申請日期2006年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日
發(fā)明者影近弘之, 松石哲郎, 深澤弘志, 石堂美和子, 勝村尚子, 首藤纮一 申請人:有限會(huì)社肯菲思