專利名稱：可吸收的聚氨酯傷口覆蓋物的制作方法
可吸收的聚氨酯傷口覆蓋物本發(fā)明涉及生物相容的、可吸收的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物(wound cover)，所述聚氨酯泡沫傷口覆蓋物具有開孔和可調(diào)節(jié)的吸收速率，當(dāng)用在皮膚或結(jié)締組織傷口上時，具有改進(jìn)的性質(zhì)，本發(fā)明還涉及這種聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的制造方法。所述聚氨酯泡沫傷口覆蓋物可以單獨(dú)裁剪并放置于傷口上或放置到創(chuàng)腔中以作為新細(xì)胞的支架。所述聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的吸收速率可以分別適應(yīng)傷口的性質(zhì)。聚氨酯泡沫在醫(yī)學(xué)中的使用并且特別是作為傷口覆蓋物是已知的。當(dāng)作為傷口覆蓋物使用時，泡沫可以保護(hù)傷口不會脫水，它們可以吸收傷口滲出物或者它們可以充當(dāng)活性物質(zhì)的基質(zhì)或者作為新的皮膚或結(jié)締組織細(xì)胞向內(nèi)生長的支架。作為傷口覆蓋物被理解為不但可以用于覆蓋傷口(局部應(yīng)用)的材料，而且適合于插入到創(chuàng)腔中的材料。由聚氨酯泡沫制成的傷口覆蓋物可以以不同的形式使用。它們中的一些是自粘的，而其他的需要外部固定，例如用膠帶或用紗布固定。這樣的泡沫可以以不同的尺寸作為板或卷形物使用。它們可以適應(yīng)于例如經(jīng)切割的不同的傷口大小(R. A. Ryant,D. P. Nix, Acute and chronic wounds current management concepts,Elsevier Health Sciences, 2007, chapter 19, page 411 following)。例如US3，978，266,US3, 975，567和EP0059048描述了用于局部應(yīng)用于傷口上的聚
氨酯泡沫。W088/01878描述了自粘的聚氨酯泡沫，所述聚氨酯泡沫可以包含由聚合作用摻入的甲基丙烯酸酯。該泡沫可以被應(yīng)用到另外的聚合箔(polymer foil)上從而被用作傷口覆蓋物。此外，提到了在泡沫中包含活性物質(zhì)，例如抗生素或生長因子的可能性。EP1981550描述了一種應(yīng)用由包含聚合材料的箔制成的細(xì)菌屏障和由它們制成的傷口覆蓋物的方法。該方法包括直接在聚合材料上應(yīng)用熱塑性材料來制造傷口覆蓋物。這些聚氨酯泡沫的主要缺點(diǎn)是它們不可吸收并因此必須被完全地從身體去除。這在每次更換傷口覆蓋物時導(dǎo)致了從傷口剝離新的向內(nèi)生長的細(xì)胞。如本文中所描述的可吸收的聚氨酯泡沫從細(xì)胞外基質(zhì)的意義上說可以用作生長到傷口或創(chuàng)腔的細(xì)胞的支架，因此極大地增加了傷口愈合的速度。如果聚氨酯泡沫可以通過水解、氧化或酶解被分解，那么該聚氨酯泡沫是可被身體吸收的。當(dāng)泡沫暴露于含有水的介質(zhì)特別是傷口滲出物中時，發(fā)生水解。氧化反應(yīng)通過氧自由基的作用而發(fā)生，所述氧自由基可以在炎癥反應(yīng)期間由巨噬細(xì)胞釋放。巨噬細(xì)胞也分泌酶膽固醇酯酶，所述酶膽固醇酯酶裂開聚氨酯泡沫的酯鍵。然而認(rèn)為可吸收的生物聚合 ^Wi^^^J^S^/jCl (S. A. Guelcher, Biodegradable Polyurethanes Synthesis and Applications in Regenerative Medicine, Tissue engineering :Part B,2008, volume 14, no. 1 ；Ε.Μ. Christenson, S. Patel, J.Μ. Anderson, A. Hiltner, Enzymatic Degradation of Poly(ether urethane)and poly(carbonate urethane)by cholesterol esterase, Biomaterials,2006, vol.23，3920-3926)。US2007/(^99151描述了生物相容的和可吸收的聚氨酯泡沫。該申請描述了聚氨酯泡沫，該聚氨酯泡沫是通過生物相容的多羥基化合物，特別是聚己內(nèi)酯，與至少一種異氰酸酯、水、一種或多種穩(wěn)定劑以及成孔劑反應(yīng)生成的。該聚氨酯泡沫組合物預(yù)期作為流體用于骨折，在骨折的地方它將變硬成為具有開孔和低的吸收速率的聚氨酯泡沫。要作為骨組織的細(xì)胞外基質(zhì)的聚氨酯泡沫與用于皮膚或結(jié)締組織傷口的聚氨酯泡沫相比，需要其他的特性。要作為骨折的填充材料的泡沫需要具有0. 05-100MPa的抗壓強(qiáng)度以與天然的骨組織的剛性和硬度相匹配。吸收速率也需要適應(yīng)骨中較慢的細(xì)胞生長速度，由于與皮膚或結(jié)締組織傷口的再生需要2到3周相比，骨折例如股骨骨折的再生需要8到12周。要用作皮膚或結(jié)締組織傷口上的細(xì)胞外基質(zhì)的聚氨酯泡沫需要其他的特性。該泡沫必須是軟的(在濕的時候優(yōu)選抗壓強(qiáng)度小于0.005MPa)并且必須是可裁制到傷口床的。 此外，吸收速率應(yīng)當(dāng)適應(yīng)皮膚或結(jié)締組織細(xì)胞的生長速度。因此吸收速率需要在2天到4 周的范圍內(nèi)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)DIN EN ISO 7726，可以按照泡沫的抗壓強(qiáng)度和泡沫的孔的特性將泡沫分類。根據(jù)這個標(biāo)準(zhǔn)，孔是完全地或部分地被孔壁和/或孔橋(pore bridge)環(huán)繞的小腔。 開孔是與其他孔流動連接的孔。打開的和關(guān)閉的孔的相對數(shù)量可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)DIN EN ISO 4590確定?？梢苑诸悅跒榧毙缘暮吐缘膫?。急性的傷口是以正常的速度愈合的損傷和手術(shù)后的傷口。僅顯示非常慢的愈合速度或在6到8周后沒有一點(diǎn)愈合的傷口被分類為慢性傷口。這樣的慢性傷口對于有糖尿病或冠狀動脈疾病的患者大部分作為繼發(fā)病流行。大部分發(fā)生的慢性傷口是小腿靜脈潰瘍、動脈潰瘍、糖尿病足綜合征和褥瘡。慢性傷口在它們的大小和深度上顯示了大的變化，它們可以被感染并且也產(chǎn)生不同量的滲出物。特別是在由于組織層彼此分開出現(xiàn)褥瘡深部傷口的情況下。這些深部創(chuàng)腔不可以容易地被醫(yī)務(wù)人員檢查，并因此非常難以決定給予適當(dāng)?shù)闹委?。在顯示滲出物大量產(chǎn)生的傷口上需要頻繁地更換傷口覆蓋物，而在顯示較少的滲出物生成的傷口上，可能僅一周更換一次覆蓋物。W02006/032501描述了在它的表面沒有結(jié)皮的具有開孔的聚氨酯泡沫。這種泡沫可以被用作細(xì)胞和組織培養(yǎng)的支架或作為藥物的載體。通過使用以重量計(jì)0. 01-4. 2%的量存在的多糖組分實(shí)現(xiàn)開孔的形成。植入物和可吸收的材料具有通過微生物形成生物膜的風(fēng)險。大多數(shù)病原微生物通過與存在于細(xì)胞表面的糖蛋白的糖部分形成結(jié)合而附著在細(xì)胞上。微生物自身形成由多糖、蛋白質(zhì)和糖蛋白組成的包膜，其他微生物可以結(jié)合到所述多糖、蛋白質(zhì)和糖蛋白上。這導(dǎo)致了生物膜的形成。例如，右旋糖酐-膜促進(jìn)了變形鏈球菌(str印tococcus mutens)結(jié)合至Ij牙本質(zhì)上(Μ. T. Madigan, J. M. Martinko, P. V. Dunlap, D. P. Clark, Brock Biology of the micro organisms,Pearson Benjamin Cummings,2009,chapter 28,pages 122following)0由于幾乎全部的慢性傷口都受到微生物的感染，所以在可吸收的傷口覆蓋物中使用多糖具有生物膜形成的風(fēng)險。已知的聚氨酯泡沫的主要缺點(diǎn)是它們不能被準(zhǔn)確地裁制到傷口床的邊緣。因此， 它們將不能完全覆蓋傷口。這對于傷口愈合有負(fù)面效應(yīng)，由于成纖維細(xì)胞或角蛋白細(xì)胞不可以在傷口床的整個表面附著到聚氨酯泡沫上。在US2007/(^99151中描述的聚氨酯泡沫的另一個缺點(diǎn)是吸收速率不能適應(yīng)。有利地，由聚氨酯泡沫制成的傷口覆蓋物當(dāng)用在感染的和大量滲出的傷口上時應(yīng)當(dāng)具有高的吸收速率，以便醫(yī)務(wù)人員在每次更換傷口覆蓋物時使傷口狀況更好控制。當(dāng)作為僅顯示少量的滲出物產(chǎn)生的傷口的覆蓋物時，聚氨酯泡沫的吸收速率應(yīng)當(dāng)是低的，由于不需要那么頻繁地更換傷口覆蓋物。然而，醫(yī)務(wù)人員在每次更換傷口覆蓋物時應(yīng)當(dāng)能夠檢查傷口的狀況，以能夠決定是否必須采取進(jìn)一步的醫(yī)療措施。因此本發(fā)明的一個目的是避免現(xiàn)有技術(shù)中已知的聚氨酯泡沫的缺點(diǎn)，并且特別是提供一種生物相容的和可吸收的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，該聚氨酯泡沫傷口覆蓋物在傷口上特別顯示了更好的覆蓋特性以便于允許最佳的治療過程。這個目標(biāo)是通過根據(jù)權(quán)利要求 1的聚氨酯泡沫覆蓋物實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明的可吸收的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物具有開孔、能適應(yīng)的吸收速率以及能通過膨脹或膠凝作用容易地適應(yīng)于傷口床，所述聚氨酯泡沫傷口覆蓋物是由包括下列組分的組合物制造的或可以由包括下列組分的組合物制造的a)至少一種多羥基化合物組分，所述多羥基化合物組分包含至少一種具有至少2 個，但是優(yōu)選具有2、3或4個羥基基團(tuán)的化合物；b)至少一種聚異氰酸酯組分或至少一種聚氨酯預(yù)聚物，所述聚異氰酸酯組分或聚氨酯預(yù)聚物包含至少一種具有至少2個，但是優(yōu)選具有2、3或4個異氰酸酯基團(tuán)的化合物；c)添加劑，所述添加劑包含至少一種下列化合物聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、磺化的共聚酯、聚乙烯基烷基醚(polyvinylalcylether)、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯、乙烯基咪唑或乙烯基己內(nèi)酰胺的共聚物、烷基乙烯基醚(alcylvinylether)與酸或酸酐，優(yōu)選與順丁烯二酸(maleinicacid)或順丁烯二酸酐(maleinic anhydride)的共聚物，以及丙烯酸的聚合物和共聚物，以及它們的鹽或它們的混合物。用于制造根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的組合物可以包含另外的組分。優(yōu)選地，所述組合物包含下列另外的組分d)至少一種成孔劑，所述成孔劑優(yōu)選包含二價脂肪酸鹽，尤其以粉末的形式；e)孔穩(wěn)定劑(pore stabiliser)，優(yōu)選土耳其紅油或聚醚硅氧烷 (polyether-syloxane)；f)至少一種催化劑；g)至少一種聚己內(nèi)酯，優(yōu)選聚(ε -己內(nèi)酯)；h)至少一種單糖或多糖，優(yōu)選淀粉。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的可吸收的聚氨酯泡沫應(yīng)當(dāng)不包含任何增強(qiáng)生物膜形成的多糖。盡管如此，所述聚氨酯泡沫應(yīng)包含類似多糖的化學(xué)性質(zhì)的化合物以及可以增加真核細(xì)胞粘附到泡沫的化合物。聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的吸收速率可以通過以下來改變-通過選擇適當(dāng)?shù)木垡叶迹?通過改變在聚乙二醇混合物中具有不同的平均摩爾質(zhì)量的不同的聚乙二醇的比率；-通過改變聚(ε-己內(nèi)酯)的量；-通過改變聚(ε-己內(nèi)酯)的量與至少一種聚乙二醇、添加劑化合物(additive c.)和水的量之間的比率。聚氨酯泡沫的抗壓強(qiáng)度也可以類似地改變。
通過加入添加劑化合物和通過多羥基化合物組分的適當(dāng)選擇，聚氨酯泡沫傷口覆蓋物將膠化或膨脹到與傷口滲出物接觸。通過這樣，泡沫很好的適應(yīng)傷口床的邊緣并可以完全充滿傷口或創(chuàng)腔。新形成的和向內(nèi)生長的成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞(ceratinocyte)和上皮細(xì)胞不必填補(bǔ)在覆蓋物和傷口床邊緣之間的任何間隙，反而可以直接使用聚氨酯泡沫作為人造的細(xì)胞外基質(zhì)。另一個優(yōu)點(diǎn)是泡沫的膨脹導(dǎo)致在傷口內(nèi)部由聚氨酯泡沫更好的沖擊吸收。本文將凝膠的形成理解為膨脹的特殊形式，其中泡沫自身不溶解。在這個過程中， 所述多羥基化合物和添加劑化合物吸收來自傷口滲出物的水分并與之結(jié)合。添加劑化合物，特別是聚乙烯吡咯烷酮，以相對小的濃度加入到聚乙二醇中，其中在泡沫的聚合作用之后，添加劑化合物將以小“島”大部分分散在泡沫中和泡沫的表面。這導(dǎo)致了添加劑化合物特別是聚乙烯吡咯烷酮的濃度部分增加的區(qū)域。因此，即使只有小濃度的添加劑化合物，特別是聚乙烯吡咯烷酮用于組合物中，也有足夠高濃度的區(qū)域?qū)е聦⒋嬖谏锘钚浴Ｊ褂镁垡蚁┻量┩橥鳛樘砑觿┗衔锏奶貏e的優(yōu)點(diǎn)是它可以結(jié)合蛋白質(zhì)。通過這種結(jié)合，將阻止生長因子的擴(kuò)散，并且將結(jié)合游離基質(zhì)金屬蛋白酶(NMP)，使得這些分子的濃度在生長細(xì)胞的區(qū)域?qū)⒔档?。這導(dǎo)致了對于傷口愈合的正面影響。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)通過在聚氨酯泡沫中使用聚乙烯吡咯烷酮可以減少細(xì)菌的附著和生物膜的形成，然而不阻止真核細(xì)胞的附著。在不以任何理論限制本發(fā)明的前提下，認(rèn)為對于成功的傷口愈合，首先必須形成蛋白質(zhì)的中間體細(xì)胞外基質(zhì)，該中間體細(xì)胞外基質(zhì)充當(dāng)細(xì)胞的粘附基質(zhì)。這種中間體細(xì)胞外基質(zhì)的形成可能受到聚乙烯吡咯烷酮的正面影響。與在可吸收的聚氨酯泡沫中使用聚乙烯吡咯烷酮作為多糖的替代物相關(guān)的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是它的良好的生物相容性以及沒有毒性。多羥基化合物組分包含具有至少兩個或多個羥基基團(tuán)的至少一種化合物。優(yōu)選地，所述多羥基化合物組分包含具有至少兩個或多個羥基基團(tuán)的兩種或多種化合物的混合物。優(yōu)選的化合物是羥基封端的聚醚，例如α，ω-二羥基聚(氧亞乙基)、α，ω - 二羥基聚(1，2-亞乙基氧)、α，ω-二羥基聚(1，2_亞丙基氧)、α，ω - 二羥基聚(1，3_三亞甲基氧)、α，ω-二羥基聚d，4-四亞甲基氧)、α，ω - 二羥基聚(亞甲基氧_1，2_亞乙基氧)等等以及它們的共聚物，優(yōu)選具有高達(dá)15，000g/mol的摩爾質(zhì)量；羥基封端的脂肪族聚碳酸酯，例如α，ω-二羥基聚(碳酸亞乙基酯)、α , ω-二羥基聚(1，2_碳酸亞丙基酯)、α, ω-二羥基聚(1，3_碳酸亞丙基酯)、α, ω - 二羥基聚(碳酸四亞甲基酯)、α, ω-二羥基聚(碳酸六亞甲基酯)等等以及它們的共聚物，優(yōu)選具有高達(dá)15，000g/mol的摩爾質(zhì)量；來自二碳酸的聚酸酐，所述二碳酸例如丙二酸、丁二酸、戊二酸等等，以及它們的共聚物，優(yōu)選具有高達(dá)15，000g/mol的摩爾質(zhì)量；低分子的二價或多價醇例如乙二醇、聚乙二醇、1，2_丙二醇、1，3_丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇和長鏈的直鏈的或支鏈的脂肪族二醇、丙三醇、三乙醇胺、季戊四醇、2，2_ 二(羥甲基)丙醇等等；含有羥基基團(tuán)例如來自酪氨酸和/或絲氨酸的羥基基團(tuán)的氨基酸二聚體、三聚體和低聚體；以及糖醇，例如山梨糖醇和其他具有至少兩個羥基基團(tuán)的天然化合物或天然化合物的衍生物。此外可以使用聚酯三醇 (polyestertriol)例如蓖麻油和磺化蓖麻油。優(yōu)選地，將聚酯三醇加入到多羥基化合物組分中。這將導(dǎo)致在聚氨酯內(nèi)更高的聚合作用密度。最優(yōu)選地，加入磺化蓖麻油。優(yōu)選地，具有羥基基團(tuán)的聚酯包含在多羥基化合物組分中。這些化合物的實(shí)例是聚己內(nèi)酯二醇和聚己內(nèi)酯三醇(例如在商品名Capa下可得自)。進(jìn)一步的實(shí)例是α，ω-二羥基聚(D，L-丙交酯)、α，ω - 二羥基聚(D-丙交酯)、α，ω - 二羥基聚(L-丙交酯)、α， ω_ 二羥基聚(乙交酯)、α，ω-二羥基聚(羥基丁酸酯)和其他的脂肪族聚酯和它們的共聚物，所述的共聚物包括聚醚和聚酯片段的多嵌段共聚物，例如它們是從將高分子聚酯與羥基封端的聚(亞烷基二醇)反應(yīng)可以獲得的，以及這些多羥基化合物的混合物。最優(yōu)選地，使用生物相容的和可以被身體吸收的化合物。這些化合物的實(shí)例是聚 (ε -己內(nèi)酯)(PCL)、聚(ε -己內(nèi)酯-co-乙交酯-C0_DL-丙交酯)、支鏈的或無支鏈的聚乙二醇(PEG)、PCL-b-PEG-b_PCL、( α，ω - 二羥基-低聚(((R) _3_ 羥基丁酸酯-Co- (R) _3_ 羥基戊酸酯)_嵌段-乙二醇)。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，多羥基化合物組分包含至少一種聚乙二醇和附加的聚(ε-己內(nèi)酯)的混合物。所述至少一種聚乙二醇可以是支鏈的或無支鏈的，并且優(yōu)選具有100至15，000，更有選300至5，000的平均摩爾質(zhì)量。優(yōu)選地，所述多羥基化合物組分包含具有不同平均摩爾質(zhì)量的聚乙二醇的混合物。所述至少一種聚(ε -己內(nèi)酯)可以是支鏈的或無支鏈的，并且優(yōu)選具有100至15，000，最優(yōu)選100至1，000的平均摩爾質(zhì)量。對于聚氨酯泡沫的制造，可以使用聚氨酯預(yù)聚物。通常用于制造根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯泡沫的預(yù)聚物優(yōu)選具有400至15，000,更優(yōu)選400至10，000,并且最優(yōu)選400至1，000 的摩爾質(zhì)量。作為聚氨酯預(yù)聚物的替代物，在組合物中可以使用具有至少兩個異氰酸酯基團(tuán)的至少一種化合物的聚異氰酸酯組分。所述聚異氰酸酯組分優(yōu)選包含至少一種生物相容的脂肪族聚異氰酸酯或至少一種衍生自生物相容的聚胺的化合物。優(yōu)選的化合物是具有3到 12個碳原子的取代的或未取代的亞烷基二異氰酸酯，如六亞甲基二異氰酸酯或賴氨酸二異氰酸酯；具有5到15個碳原子的取代的或未取代的亞環(huán)烷基二異氰酸酯，如亞環(huán)己基二異氰酸酯；具有6到18個碳原子的取代的或未取代的烷基環(huán)亞烷基二異氰酸酯，如異佛爾酮二異氰酸酯；取代的或未取代的芳香族二異氰酸酯，如對-亞苯基二異氰酸酯、甲苯?；惽杷狨?所有的異構(gòu)體和它們的混合物)、4，4’_ 二苯基甲烷二異氰酸酯；以及這些二異氰酸酯的異構(gòu)體、三聚體、更高的低聚體、尿丁二酮(uretdion)、氰尿酸酯(cyanurate)和異氰尿酸酯等等。最優(yōu)選地，使用六亞甲基二異氰酸酯、1，6_己二異氰酸酯(HDI)、1，4-二異氰酸丁酯(BDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯(H12MDI)、賴氨酸甲酯二異氰酸酯(LDI)或4，4’ - 二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)。合適的成孔劑是無毒性的物質(zhì)，所述成孔劑在更高的濃度下也是無毒的，所述更高的濃度將在泡沫被吸收時發(fā)生。這些成孔劑優(yōu)選包含具有1到22個碳原子的長鏈脂肪酸的二價金屬鹽。優(yōu)選地，使用包含硬脂酸鈣的成孔劑。組合物中優(yōu)選的成孔劑的濃度是重量百分比在0.01%到5%的范圍內(nèi)。組合物可以進(jìn)一步包含泡沫穩(wěn)定劑，所述泡沫穩(wěn)定劑優(yōu)選是無毒的并且當(dāng)被身體吸收的時候由于它們的濃度增加，不顯示增加的毒性。優(yōu)選地，這些穩(wěn)定劑包含非離子的和陰離子的表面活性劑。例如，可以使用聚醚硅氧烷、脂肪酸或磺化的脂肪酸的鹽作為泡沫穩(wěn)定劑。最優(yōu)選地，使用磺化的脂肪酸鹽，最優(yōu)選使用磺化蓖麻油作為泡沫穩(wěn)定劑。泡沫穩(wěn)定劑的濃度優(yōu)選重量百分比在0. 001 %至3%的范圍內(nèi)。此外，組合物也可以包含催化劑，所述催化劑是無毒的并且當(dāng)被身體吸收時其不顯示增加的毒性。所述催化劑應(yīng)當(dāng)能夠催化在羥基和異氰酸酯基團(tuán)之間的反應(yīng)。在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選使用有機(jī)金屬催化劑和/或叔胺催化劑。最優(yōu)選地，使用鉍催化劑和/或 2，2’ -雙嗎啉基二乙基醚。催化劑的濃度優(yōu)選為重量百分比在0.01-1. 00%的范圍內(nèi)。在組合物中也可以包含另外的組分如乳化劑等等。添加劑化合物優(yōu)選包含聚乙烯吡咯烷酮。所述聚乙烯吡咯烷酮可以包含具有確定的平均摩爾質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮或者可供選擇地，可以包含具有不同的平均摩爾質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。優(yōu)選使用具有7，000至1，000, 000的平均摩爾質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮或者它們的混合物作為分散劑。最優(yōu)選地，使用具有40，000至60，000的平均摩爾質(zhì)量的聚乙烯吡咯烷酮(例如，在商品名Luvitec K30下可得自BASF)。可供選擇地，添加劑化合物也可以包含乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯、乙烯基咪唑或乙烯基己內(nèi)酰胺的共聚物(例如，在商品名Luvitec VA64W、VA64、VPI55K72W和 VPC55K65W下可得自BASF)。最優(yōu)選使用乙烯吡咯烷酮和乙烯基咪唑的共聚物，由于咪唑結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了與蛋白質(zhì)的粘附。添加劑化合物也可以進(jìn)一步包含磺化的共聚酯(例如，在商品名festman AQ-polymers下可得自festman)、聚乙烯烷基醚，優(yōu)選聚乙烯基甲基醚(在商品名Lutonal M40100%下可得自BASF公司)或聚乙烯聚吡咯烷酮?？梢员话谔砑觿┗衔镏械牧硗獾幕衔锸峭榛蚁┗?，優(yōu)選甲基或乙基乙烯基醚，與酸或酸酐，優(yōu)選順丁烯二酸或順丁烯二酸酐的共聚物(例如，在商品名 Gantrez AN 169或Gantrez S下可得自ISP)。此外，添加劑化合物可以包含聚丙烯酸酯和聚丙烯酸鈉的共聚物(在商品名Superabsorber T 5066F下可得自Degusa)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯泡沫是用組合物制造的或可制造的，所述組合物包含重量百分比在1 %至96 %，更優(yōu)選重量百分比在30 %至60 %，并且甚至更優(yōu)選重量百分比在35%至50%的至少一種多羥基化合物組分。優(yōu)選地，所述組合物進(jìn)一步包含重量百分比在4%至60%，更優(yōu)選重量百分比在 40 %至60 %，并且最優(yōu)選重量百分比在45 %至55 %的至少一種異氰酸酯化合物或聚氨酯預(yù)聚物。此外，所述組合物進(jìn)一步包含以重量百分比在0. 001%至10. 0%，更優(yōu)選重量百分比在1. 0%至4. 0%的量的至少一種聚乙烯吡咯烷酮。通過改變聚乙烯吡咯烷酮、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇和/或添加劑化合物的濃度的比率，可以改變聚氨酯泡沫的吸收速率。優(yōu)選地，通過改變在組合物中的水的量也可以改變吸收速率。根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯泡沫可以作為人造的細(xì)胞外基質(zhì)，用于在皮膚或結(jié)締組織傷口上向內(nèi)生長細(xì)胞，并且因此所述聚氨酯泡沫優(yōu)選包含孔。所述孔可以相互連接(開孔結(jié)構(gòu))或者所述孔可以是分離的(封閉的孔結(jié)構(gòu))。優(yōu)選地，所述泡沫具有開孔結(jié)構(gòu)。從而， 在泡沫中的開孔的量為至少70%，但是優(yōu)選至少90%。干的泡沫有平均最大直徑在50 μ m 到600μπι的孔。這便于皮膚和結(jié)締組織細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞的向內(nèi)生長。它為新血管的形成(血管生成)也提供了足夠的空間。
由于本發(fā)明的聚氨酯泡沫一經(jīng)與流體，特別是與傷口滲出物接觸，便形成凝膠或膨脹，濕泡沫的孔將具有100 μ m至400 μ m的平均最大直徑，所述濕泡沫的含義是指完全被流體或傷口滲出物潤濕的泡沫。優(yōu)選地，濕泡沫中孔的最大直徑為100 μ m至250 μ m。根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯泡沫優(yōu)選用作可吸收的傷口覆蓋物或傷口填充物材料。通過泡沫的凝膠化作用和/或膨脹性質(zhì)，該傷口覆蓋物完全地適合傷口床。如果聚氨酯泡沫用作傷口填充物材料，那么這個特征特別有用，因?yàn)榕菽梢噪S后充當(dāng)人造的細(xì)胞外基質(zhì)，借此新形成的細(xì)胞可以直接粘附到泡沫上而不必首先填補(bǔ)傷口床邊緣和泡沫之間的間隙。在現(xiàn)有技術(shù)中已知的聚氨酯不可能具有這樣的用途，因?yàn)樗鼈兪遣豢晌盏牟⑶乙虼吮仨毻耆粡膫诨騽?chuàng)腔去除。在泡沫中包含的聚乙烯吡咯烷酮增強(qiáng)了細(xì)胞的粘附和向內(nèi)生長，并且聚乙烯吡咯烷酮也增強(qiáng)了泡沫的沖擊吸收特性。此外，生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)被聚乙烯吡咯烷酮結(jié)合使得它們的濃度在生長細(xì)胞區(qū)域減少。這種效果主要是由于聚乙烯吡咯烷酮分子的吸濕性。通過將聚氨酯泡沫用所述生物活性物質(zhì)或所述藥物浸泡，并且隨后干燥所述泡沫，可以將生物活性物質(zhì)或藥物加入本發(fā)明的聚氨酯泡沫中。通過這樣，所述生物活性物質(zhì)或藥物將在孔中結(jié)晶。此外，可以改進(jìn)本發(fā)明的聚氨酯泡沫的表面以便加入生物活性物質(zhì)。一種可能的方法是按照Merrifield的固相合成。在本領(lǐng)域中已知的另外的方法也可以用于改進(jìn)聚氨酯泡沫。生物活性物質(zhì)可以是在傷口中具有生物或化學(xué)效應(yīng)的藥物、分子或化合物。生物活性物質(zhì)可以是合成的分子、生物分子或它們的混合物或可以包含酶、有機(jī)催化劑、核酶、有機(jī)金屬、蛋白質(zhì)、糖蛋白、肽、聚氨基酸、抗體、核酸、類固醇、抗生素、抗病毒的和抗真菌的物質(zhì)、鎮(zhèn)痛劑、免疫抑制物質(zhì)、細(xì)胞因子、碳水化合物、疏油的物質(zhì)、脂質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)組分、藥物或治療劑。優(yōu)選使用增強(qiáng)傷口愈合的化合物，例如抗菌劑、抗生素、鎮(zhèn)痛劑、多糖、細(xì)胞外基質(zhì)組分和生長因子。合適的生長因子是TGF-β (轉(zhuǎn)化生長因子β)、IGF-I和 IGF-II (胰島素樣生長因子1和2)、PDGF (血小板衍生生長因子)、EGF(表皮生長因子)、 VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、KGF(角質(zhì)細(xì)胞生長因子)、FGF-2(成纖維細(xì)胞生長因子2)、 HGF(肝細(xì)胞生長因子)以及其它。最優(yōu)選地，使用生長因子PDGF、VEGF和FGF-2的混合物， 因?yàn)檫@些因子增強(qiáng)血管生成。此外，本發(fā)明的聚氨酯泡沫可以包含糖類組分，例如單糖，如右旋糖、甘露糖、甘露醇、半乳糖醇、葡萄糖、果糖、半乳糖等等；二糖，如麥芽糖、乳糖、蔗糖、纖維二糖等等; 寡糖或多糖，如纖維素、羧甲基纖維素、納米纖維素(nanocellulose)、還原的氧化纖維素 (reduced oxidized cellulose)、果膠(pektine)、支鏈淀粉、直鏈淀粉、殼多糖、脫乙酰殼多糖、藻酸鹽等等以及它們的混合物。最優(yōu)選地，在本發(fā)明的聚氨酯泡沫中包含淀粉，由于淀粉廉價并容易獲得。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用可吸收的聚氨酯泡沫作為人造的細(xì)胞外基質(zhì)用于皮膚和結(jié)締組織損傷。可以以卷、板的形式或以任何其它合適的形式使用泡沫。在進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚氨酯泡沫可以被例如醫(yī)務(wù)人員切割以匹配傷口的大小。在本發(fā)明的可供選擇的實(shí)施方案中，可吸收的聚氨酯泡沫可以用作創(chuàng)腔的填充材料。對于這種用途聚氨酯泡沫優(yōu)選以螺旋形的形式提供，所述螺旋形可以作為單片插入到創(chuàng)腔中。在創(chuàng)腔中聚氨酯泡沫也提供人造的細(xì)胞外基質(zhì)的功能。在本發(fā)明的可供選擇的實(shí)施方案中，聚氨酯泡沫也可以用作要移植的細(xì)胞的支架。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用皮膚和結(jié)締組織細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞 (cerotynocite)和上皮細(xì)胞以及不同細(xì)胞的混合培養(yǎng)物。也可以使用例如來自皮膚或來自結(jié)締組織的干細(xì)胞。進(jìn)一步可供選擇的實(shí)施方案提供了聚氨酯泡沫包裝的尺寸度量表，所述尺寸度量表考慮到泡沫的膨脹特性便于切割泡沫到正確的大小和形狀。在另外的實(shí)施方案中，將聚氨酯泡沫應(yīng)用在底膜(backing film)上，優(yōu)選在上面印刷有切割圖案的聚合物膜，所述印刷有切割圖案的聚合物膜考慮到泡沫的膨脹特性便于切割泡沫到正確的大小和形狀。在具體可供選擇的實(shí)施方案中，聚合物膜可以用于活性物質(zhì)的局部應(yīng)用。由于泡沫將被吸收，所以活性物質(zhì)將被持續(xù)釋放到周圍區(qū)域直到泡沫完全消失。因此本發(fā)明的聚氨酯泡沫特別適合于活性物質(zhì)連續(xù)應(yīng)用到傷口。本發(fā)明的聚氨酯泡沫優(yōu)選由連續(xù)材料噴霧法制造。在這種方法中，在壓力下應(yīng)用組合物通過噴霧頭到支持物上。組合物的組分在噴霧頭中直接混合或者在注入噴霧頭之前不久在混合室中混合。當(dāng)組合物離開噴霧頭時發(fā)生突然的壓力變化，并且組合物噴霧口將被分開從而形成錐形噴霧。為了使泡沫膨脹可以使用成孔劑或由組合物中的化合物反應(yīng)生成的co2。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚氨酯泡沫是用材料噴霧法生成的，其中使用水作為發(fā)泡劑來獲得泡沫的多孔結(jié)構(gòu)。由組分起反應(yīng)生成的CO2導(dǎo)致了孔的形成。組合物可以被應(yīng)用到傳送帶上或者可以在鑄件中發(fā)泡。然后聚氨酯片可以接著被切成具有適當(dāng)厚度的片，優(yōu)選Imm至IOOmm的厚度，更優(yōu)選2mm至20mm的厚度。依據(jù)在組合物中存在的水的量， 可以影響孔的大小和數(shù)量。在本發(fā)明另一個可供選擇的實(shí)施方案中，提供了具有不同吸收速率的不同的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的試劑盒?？梢酝ㄟ^改變在組合物中使用的己內(nèi)酯(carpolactone)和/ 或聚乙烯吡咯烷酮的量來改變各個傷口覆蓋物的吸收速率。優(yōu)選地，也可以通過改變所用的水的量和通過改變多羥基化合物組分來改變吸收速率。具有不同的吸收速率的不同的聚氨酯泡沫覆蓋物的試劑盒允許在處理傷口時選擇具有最佳的吸收速率的傷口覆蓋物。本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)在以下的實(shí)例和附圖的說明中描述。

圖1.具有2% PVP的泡沫的吸收速率與沒有PVP的泡沫的吸收速率的對比；圖2.具有不同的PEG和聚己內(nèi)酯的比率的泡沫的吸收速率的對比； 圖3.在聚己內(nèi)酯/PEG的比率的變化下用支鏈的聚己內(nèi)酯代替無支鏈的聚己內(nèi)酯的影響；圖4.具有不同的聚己內(nèi)酯/PEG比率的泡沫的膨脹特性；圖5.本發(fā)明的聚氨酯泡沫在水中和在生理溶液中的膨脹特性的對比；圖6.在組合物中的水的量對于孔的大小和數(shù)量的影響；圖7.在干的和濕的泡沫的孔結(jié)構(gòu)之間的對比；以及圖8.本發(fā)明的泡沫在室溫下在水中兩天后的尺寸增加。在下面，測量了具有不同的PEG、聚己內(nèi)酯和聚乙烯吡咯烷酮的濃度的聚氨酯泡沫的吸收速率和膨脹特性。在下表中給出了不同的泡沫組合物的概述(全部以克表示)
權(quán)利要求
1.聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，所述聚氨酯泡沫傷口覆蓋物是由包括下列組分的組合物制造的或者可以由包括下列組分的組合物制造a.至少一種多羥基化合物組分，所述多羥基化合物組分包含至少一種具有至少2個， 但是優(yōu)選具有2、3或4個羥基基團(tuán)的化合物；b.至少一種聚異氰酸酯組分或至少一種聚氨酯預(yù)聚物，所述聚異氰酸酯組分或聚氨酯預(yù)聚物包含至少一種具有至少2個，但是優(yōu)選具有2、3或4個異氰酸酯基團(tuán)的化合物；以及c.添加劑，所述添加劑包含至少一種下列化合物聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、磺化的共聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯、乙烯基咪唑或乙烯基己內(nèi)酰胺的共聚物、烷基乙烯基醚與酸或酸酐，優(yōu)選與順丁烯二酸或順丁烯二酸酐的共聚物，以及丙烯酸的聚合物和共聚物，以及它們的鹽或它們的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包含至少一種以下組分d.至少一種成孔劑，優(yōu)選地，所述成孔劑包含二價脂肪酸鹽，尤其以粉末的形式；e.孔穩(wěn)定劑，優(yōu)選土耳其紅油或聚醚硅氧烷；f.至少一種催化劑；g.至少一種聚己內(nèi)酯，優(yōu)選聚(ε-己內(nèi)酯)；h.至少一種單糖或多糖，優(yōu)選淀粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述至少一種多羥基化合物組分以按重量計(jì)算1 %至96 %，優(yōu)選按重量計(jì)算30 %至60 %，最優(yōu)選按重量計(jì)算35%至50%的量存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述至少一種聚異氰酸酯組分或至少一種聚氨酯預(yù)聚物以按重量計(jì)算4%至60%，優(yōu)選按重量計(jì)算 40 %至60 %，最優(yōu)選按重量計(jì)算45 %至55 %的量存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述添加劑化合物以按重量計(jì)算0. 001%至10%，優(yōu)選按重量計(jì)算至4%的量存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮具有 7，000g/mol 至 1，000, 000g/mol，優(yōu)選 40，000g/mol 至 60，000g/mol 的分子量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述至少一種多羥基化合物組分包含至少一種聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述至少一種多羥基化合物組分包含至少一種聚己內(nèi)酯，優(yōu)選聚(ε-己內(nèi)酯)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述泡沫基本上包含開孔，優(yōu)選在濕的情況下具有50 μ m至400 μ m的直徑的開孔。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，所述泡沫包含生物活性化合物，優(yōu)選以結(jié)晶的形式提供的生物活性化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，在所述泡沫上提供圖案，所述圖案使得將泡沫切割到規(guī)定尺寸成為可能，并且考慮到泡沫的膨脹特性來形成所述圖案。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的制造方法，其特征在于，通過材料噴霧方法制造泡沫，然后將該泡沫膨脹。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的制造方法，其特征在于，通過連續(xù)的材料噴霧方法制造泡沫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的制造方法，其特征在于，泡沫是在模具中發(fā)泡的。
15.試劑盒，其具有有不同的吸收速率的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，其特征在于，通過在組合物中使用的聚己內(nèi)酯和/或添加劑化合物的量來調(diào)節(jié)聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的吸收速率。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物相容的、可吸收的聚氨酯泡沫傷口覆蓋物，所述聚氨酯泡沫傷口覆蓋物具有開孔和可調(diào)節(jié)的吸收速率，當(dāng)用于皮膚或結(jié)締組織傷口上時，具有改進(jìn)的性能，本發(fā)明還涉及這種聚氨酯泡沫傷口覆蓋物的制造方法。
文檔編號A61L15/42GK102573933SQ201080044037
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月3日
發(fā)明者A·道布曼, E·茲默曼, J·布魯姆, S·布塞爾 申請人:諾萊克斯股份公司