專利名稱：聚合月桂烯的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從乳香分離的組合物及其治療應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及包含聚合月桂烯分離組分的組合物和保持活性聚合物的生物活性的制劑。
背景技術(shù)：
對得自植物和植物產(chǎn)品、用于多種治療應(yīng)用的新藥物實體的追尋來源于古代并持續(xù)至今。一種這樣的來源是乳香(mastic)，也被稱為乳香(gum mastic)或乳香(mastic gum)，其是作為漆樹科(Anacardiaceae)成員洋乳香樹(Pistacia lentiscus L)的滲出物獲得的樹脂。乳香在古地中海世界被用于胃腸功能紊亂，如胃痛、消化不良和消化性潰瘍。已公開向患有十二指腸潰瘍的人類患者和患有誘發(fā)性胃潰瘍和十二指腸潰瘍的實驗大鼠口服給予乳香具有治療作用(Al-Habbal等(1984)Clin Exp Pharmacop Physio 11(5) :541-4 ;Said 等(1986) J Ethnopharmacol 15(3) :271-8)。雖然已公開乳香對幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)——引起消化性潰瘍病的病原體——具有體外殺菌作用 (Marone等(2001) J Chemother 13 :611-614)，但其他報道公開了乳香在被給予幽門螺旋桿菌(H. pylori)陽性人類患者(Bebb 等(2003) J Antimicrob Chemother 52:522-23)或給予實驗感染小鼠(Loughlin 等(2003) J Antimicrob Chemother 51 :367-371)時不發(fā)揮抗細(xì)菌活性。希臘專利號GR 1，003，541 公開了提取自 Pistacia lentiscus var Chia 的葉、枝和果實的chios乳香油的抗微生物和抗真菌作用。希臘專利號GR 1，003，868 公開了得自 Pistacia lentiscus var. Chia 的產(chǎn)物作為抗氧化劑、作為傷口愈合誘導(dǎo)劑和作為細(xì)胞生長抑制劑的應(yīng)用。美國專利申請公開號2005/0238740公開了提取自乳香樹脂的某些組分呈抗微生物和抗細(xì)胞增殖活性。根據(jù)該公開，第一提取物(被稱為“總組分”或“全部提取物”)包含除聚合物樹脂外的乳香的所有化合物；第二提取物是包含總組分所有三萜酸的酸性組分，第三提取物是包含總組分所有其他萜烯的中性組分。還公開了通過蒸餾得到的精油， 其包含單萜——除其他外，月桂烯。該申請公開了藥物制劑，其包含任選地與精油組合的上述總組分、酸性組分或中性組分中的任意組分或其合成的等同物，或包含分離的成分產(chǎn)物或其合成的等同物；及其在用于治療微生物感染的方法中的應(yīng)用，該微生物感染包括幽門螺旋桿菌、丙酸桿菌(Propionibacterium)、葡萄球菌(Maphlococcus)、假單胞菌 (Pseudomonas)和細(xì)胞過度增殖。被上述專利申請的發(fā)明人中的一些授權(quán)的Paraschos等Q007)公開了不含聚合物(TMEWP)的總?cè)橄闾崛∥锏闹苽洌渫ㄟ^對粗乳香進行極性溶劑萃取并從其中去除不溶性聚合物聚- β -月桂烯以及從TMEWP分離酸性和中性組分而制備(Paraschos等Q007) Antimicrob Agents Chemother 51 (2) :551-559)。根據(jù)該公開，向幽門螺旋桿菌感染的小鼠給予TMEWP 3個月時間造成細(xì)菌定殖30倍減少，很大程度上歸因于從酸性組分純化的特定化合物。作者指出，由于推測在前研究所用的粗乳香制品中高百分比的聚月桂烯阻礙在口服給藥過程中潛在的體內(nèi)活性，因此制備了 TMEWP。作者進一步公開，聚-β -月桂烯的去除可造成具有抗幽門螺旋桿菌活性的治療部分增強。EP專利申請?zhí)?520585公開了得自黃連木屬(Pistacia)植物的產(chǎn)物對于生產(chǎn)治療或預(yù)防癌癥的藥物的應(yīng)用。根據(jù)該公開，從不同黃連木屬物種的葉、枝、果實、堅果和花蒸餾出的精油包含不同比例的大量單體萜烯化合物，特別是月桂烯。該申請還公開了油對某些腫瘤細(xì)胞系如結(jié)腸和卵巢腺癌具有活性，以及乙酸龍腦酯是唯一一個被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性的成分。國際專利申請公開號WO 2005/1U967公開了從乳香提純具有抗增殖作用的抗癌化合物，該抗癌物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)于可溶性組分中，該可溶性組分通過如下得到將乳香懸浮在溶劑中，該溶劑選自非酸性脂肪烴、包含至少25%水溶性非酸性脂肪烴的水溶液或其組合； 和去除不溶性組分。該申請還公開了治療癌癥細(xì)胞的方法，包括給予藥學(xué)有效量的乳香樹脂組分，該組分抑制癌癥細(xì)胞的生長。根據(jù)該公開，抗癌化合物對于多種癌癥細(xì)胞包括人類結(jié)腸癌癥細(xì)胞均有效。Van der Berg等(1998)公開了利用萃取和尺寸排阻層析分離和純化乳香的聚合物組分(Van der Berg 等(IggS)iTetrahedron Lett 3 :2645-2648) 根據(jù)該公開，該聚合物具有寬的分子量分布，即20，000至100，OOODa,由136Da的單體單元組成，并且具有1， 4-聚-β-月桂烯的結(jié)構(gòu)，其順式與反式構(gòu)型的比例為3 1。作者認(rèn)為，其公開是天然存在的單萜聚合物的首次報道。Barra等Q007)公開了從洋乳香樹(P. Ientiscus L.)對精油的萃取和氣相色譜分析(Barra 等(2007) J Agric Food Chem 55(17) :7093-7098)。根據(jù)該公開，確定了共 45種化合物，包括β-月桂烯作為其中一種主要化合物。Marner等(1991)公開了從乳香黃連木(P. Ientiscus)的乳香中確定多種三萜類(Marner等(1991) Phytochemistry，30， 3709-3712)。美國專利號5，506, 406公開了乳香油，其通過將乳香溶于油或脂肪產(chǎn)生，并被裝入軟膠囊，該軟膠囊任選地進一步包含兩親性物質(zhì)，如幾丁質(zhì)或殼聚糖。根據(jù)該公開，該膠囊有效消除和抑制幽門螺旋桿菌以及減少糞便的氣味。美國專利號5，637，290公開了口腔衛(wèi)生產(chǎn)品，其包括牙膏和選自以下的成分的組合天然乳香、提取的乳香油和合成的乳香油劑。還公開了將乳香引入防曬霜、護發(fā)產(chǎn)品和化妝品的應(yīng)用。美國專利號6，623，728公開了美容護膚乳液組合物，其包含約0. OOlwt %至約 10wt%的溶解乳香；揮發(fā)性水混溶性溶劑；和美容上可接受的載體。根據(jù)該公開，該乳液優(yōu)選為水包油乳液，并且優(yōu)選的溶劑包括乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇及其混合物。根據(jù)該公開， 使用同種溶劑得到溶解的乳香。美國專利號6，811，769公開了口服組合物，其包含乳香的油提取物，如用橄欖油或棕櫚油制備的油提取物；和消炎劑，如甘草酸。根據(jù)該公開，該組合物對牙周病相關(guān)細(xì)菌和對齲齒相關(guān)細(xì)菌具有抗細(xì)菌作用。美國專利號7，四4，651公開了類異戊二烯化合物——特別是萜烯化合物——對于抑制革蘭氏陽性細(xì)菌胞外蛋白質(zhì)——如金黃色葡萄球菌(S. aureus)產(chǎn)生的毒性休克綜合征毒素(Toxic Shock Syndrome Toxin)-1——生成的應(yīng)用。根據(jù)該公開，適當(dāng)?shù)妮葡┛梢允黔h(huán)狀的或無環(huán)的、飽和或不飽和的，并且除其他外還包括聚萜烯。還公開了這種化合物對于制備可被摻入水溶液的組合物如陰道清潔制劑的應(yīng)用。
美國專利號4，564，718公開了功能終止聚合物的制備——該功能終止聚合物被稱為“液體橡膠”，具有基本低于室溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度——其通過如下制備具有可用于聚合的雙鍵或共軛雙鍵的萜烯或其氧衍生物與提供所需功能終止的引發(fā)劑聚合。根據(jù)該公開，該聚合物優(yōu)選具有500至20，000的分子量，并且用于其制備的優(yōu)選無環(huán)單萜為β -月桂烯及其他。該專利公開了分子量約2000和約4000的聚合月桂烯的制備。該專利進一步公開了該發(fā)明的聚合物可與其他試劑進一步反應(yīng)，提供彈性劑、密封劑或粘合劑，或其可用作橡膠增韌劑。進一步公開了從月桂烯制備羥基封端的聚月桂烯，及其對于制備聚氨酯彈性劑的應(yīng)用。Newmark 等 J. Polymer Sci 26,71-77(1988)公開了具有觀測分子量 87，000 和計算分子量46，000的聚月桂烯的合成。美國專利號4，374，957公開了粘性熱塑性彈性線性三嵌段聚合物，其相應(yīng)于式 A-B-A，其中A是單乙烯基芳烴的非彈性線性均聚物嵌段，其平均分子量在10，000和60，000 之間，且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在70°C以上，其中B是月桂烯的彈性均聚嵌段，其平均分子量在 50，000和200，000之間，且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在約_40°C以下。美國專利號5，759，569公開了可生物降解可堆肥的制品，其至少部分包含某些反式聚合物，其中該聚合物具有至少約20，000的重均分子量，并且通過聚合單體成分制成， 該單體成分包括(1)約70至100摩爾％的1，3_ 二烯，特別是β-月桂烯；和( 高達約 30摩爾％的其他相容的共聚單體。根據(jù)該公開，該制品除其他外包括包裝材料；一次性吸收劑制品(例如，尿布、衛(wèi)生棉)；服裝制品，如防護衣、手術(shù)簾、手術(shù)衣、手術(shù)單；機織、編織和非機織織物；手術(shù)海綿、棉球涂藥器、一次性注射器和容器。美國專利號7，232，872和7，214，750公開了聚合方法，包括使一種或多種單體——特別是月桂烯、一種或多種路易斯酸、一種或多種引發(fā)劑和含有一種或多種氫氟碳的稀釋劑在反應(yīng)器中接觸。美國專利申請公開號2007/0179260和美國專利號7，417，103公開了高方向規(guī)整度(regioregularity)的基于3，4_異戊二烯的聚合物及其制備方法。根據(jù)這些公開，該聚合物的數(shù)均分子量為5000至6，000，000，并且該聚合物也可包含1，4-異戊二烯如月桂烯單元。根據(jù)該公開，該聚合物由于其機械耐久性和熱耐久性適用作塑料材料?，F(xiàn)有技術(shù)沒有包括含聚合月桂烯的分離組分用作藥物組合物或治療應(yīng)用的活性成分的任何教導(dǎo)或暗示，無論該含聚合月桂烯的分離組分得自乳香或被化學(xué)合成?，F(xiàn)有技術(shù)沒有教導(dǎo)或暗示含聚合月桂烯的分離組分在治療神經(jīng)病癥或皮膚疾病的組合物中的應(yīng)用。發(fā)明概述本發(fā)明提供包含單萜化合物的聚合形式的藥物組合物，該單萜化合物被稱為月桂烯，呈現(xiàn)多種有益的生物活性，該生物活性可被用于治療應(yīng)用。更具體地，包含含聚合月桂烯的分離組分——包括化學(xué)合成的聚合月桂烯分離組分和得自植物來源如乳香的聚合月桂烯分離組分——的組合物，現(xiàn)被公開具有神經(jīng)保護、組織再生及傷口和組織修復(fù)的活性。本文公開的組合物可通過如下制備溶劑萃取特定植物材料如乳香，從而獲得可溶于極性和非極性溶劑的分離組分；并且不含干擾所需生物活性的各種單體萜化合物。本發(fā)明的教導(dǎo)已經(jīng)以如下進行示例通過兩步萃取程序制備乳香提取物，從而獲得可溶于極性溶劑和非極性溶劑的組分，并且其中去除了乳香中可溶于極性溶劑但不溶于非極性溶劑的物質(zhì)。本發(fā)明已經(jīng)以如下進行示例從天然來源即乳香樹脂分離的聚合月桂烯和化學(xué)合成的聚合月桂烯，該化學(xué)合成的聚合月桂烯與從乳香分離的相應(yīng)聚合物具有相同范圍內(nèi)的分子量和化學(xué)結(jié)構(gòu)。此外，相對于公開已去除聚合月桂烯的乳香提取組分的應(yīng)用的教導(dǎo)，本發(fā)明的教導(dǎo)特別令人驚訝和預(yù)料不到。另外，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為，得自乳香的聚合組分沒有治療上的作用，以及治療組合物中存在聚合月桂烯實際上抑制了活性化合物的有益生物活性和生物利用度?，F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)，乳香中的活性化合物相應(yīng)于多種低分子量的萜類分子，包括單體月桂烯。但是，本發(fā)明的發(fā)明人已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反，單體月桂烯、月桂烯的小寡聚形式和某些其他低分子量的萜干擾和阻礙聚合月桂烯誘導(dǎo)細(xì)胞分化的活性。不希望受任何具體理論或作用機制束縛，如本文公開的聚合月桂烯誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞分化的活性使本發(fā)明可用于改善(再形成)神經(jīng)元間的連接和克服在受與突觸形成不足有關(guān)的病理影響的腦和神經(jīng)組織中有缺陷的神經(jīng)元間連通。該病理引起多種神經(jīng)系統(tǒng)病理，包括例如阿爾茨海默病。本發(fā)明進一步可用于促進傷口愈合和大量細(xì)胞和組織的復(fù)壯。如本文所用，“聚合月桂烯”包括聚合度至少為6的月桂烯聚合形式。聚合月桂烯無限制地包括，聚合β-月桂烯(聚月桂烯)、聚合α-月桂烯(聚-α-月桂烯)、其均聚物和包含月桂烯亞單元的雜聚物(也被稱為共聚物)。同樣包括聚合月桂烯化合物的幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。要明確理解的是，本發(fā)明的范圍不包括其單體形式的月桂烯，如月桂烯和 α -月桂烯，作為本文公開的組分和組合物的活性成分。 如本文所用，β -月桂烯指7-甲基-3-亞甲基-1，6-辛二烯，α -月桂烯指結(jié)構(gòu)異構(gòu)體2-甲基-6-亞甲基-1，7-辛二烯。進一步要理解的是，本文公開的組分和組合物的生物活性由于多種萜的特定單體和小寡聚形式的存在而受到抑制。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了包含有效量乳香分離組分的組合物，其中該組分的特征在于其可溶于至少一種極性有機溶劑和至少一種非極性有機溶劑，并且其中所述組分基本不含可溶于所述極性有機溶劑但不溶于所述非極性有機溶劑的化合物。在具體實施方式
中，通過這樣的方法獲得該組合物，其包括以下步驟(a)用極性有機溶劑處理乳香；(b)分離可溶于所述極性有機溶劑的組分；(c)任選地去除所述極性有機溶劑；(d)用非極性有機溶劑處理在步驟(b)或(C)得到的可溶性組分；(e)分離可溶于所述非極性有機溶劑的組分；和(f)任選地去除所述非極性有機溶劑；其中步驟(d)至(f)可先于步驟(a)至(C)。在具體實施方式
中，步驟(a)至(C)先于步驟(d)至(f)實施；或步驟(d)至(f) 先于步驟(a)至(c)實施。在具體實施方式
中，步驟(a)至(c)和/或步驟(d)至(f)反復(fù)多個循環(huán)。在具體實施方式
中，步驟(C)和(f)中一者或二者包括通過選自旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、高真空應(yīng)用及其組合的方法去除溶劑。在具體實施方式
中，該方法進一步包括使通過所述方法獲得的組分大小分級的步驟。適用于本發(fā)明的極性有機溶劑可選自醇、醚、酯、酰胺、醛、酮、腈及其組合。適當(dāng)極性有機溶劑的具體實例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、新戊醇、3-甲基-1- 丁醇、2-甲基-1- 丁醇、3-甲基-2- 丁醇、2-甲基-2- 丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、二乙醚、甲基乙醚、乙基丙醚、甲基丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氫呋喃、呋喃、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醛、甲酸甲酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、乙腈、丙腈及其組合。在具體實施方式
中，極性有機溶劑是乙醇。適用于本發(fā)明的非極性有機溶劑可選自無環(huán)或環(huán)狀的、飽和或不飽和的脂肪烴和芳烴——其中每一種均任選地被一個或多個鹵素取代——及其組合。在具體實施方式
中， 非極性有機溶劑選自C5-C10烷烴、C5-C10環(huán)烷烴、C6-C14芳烴和C7-C14全氟烷烴及其組
口 O在具體實施方式
中，非極性有機溶劑選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、苯、甲苯、二甲苯和異構(gòu)體及其混合物。在具體實施方式
中，C5-C10烷烴選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)己烷及其異構(gòu)體和混合物。在具體實施方式
中，非極性有機溶劑是己烷。在具體實施方式
中，極性有機溶劑包括乙醇，非極性有機溶劑包括己烷。在具體實施方式
中，組合物基本不含可溶于所述極性有機溶劑且不溶于所述非極性有機溶劑的萜烯化合物。在具體實施方式
中，該萜烯化合物是單萜化合物。在具體實施方式
中，該萜烯化合物選自月桂烯、α-月桂烯、順式-α-羅勒烯、二氫月桂烯、檸檬烯、 α_菔烯、菔烯及其組合。在具體實施方式
中，組合物包含基于組合物總重量約0. 01至約25% (w/w)的乳香分離組分。在具體實施方式
中，組合物包含基于組合物總重量約0.01至約12% (w/w)的乳香分離組分。在具體實施方式
中，乳香分離組分包括聚合月桂烯。另一方面，本發(fā)明提供了包含治療有效量的聚合月桂烯分離組分和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在具體實施方式
中，組合物包含基于組合物總重量約0. 01至約12% (w/w)的聚合月桂烯。在具體實施方式
中，聚合月桂烯選自聚合月桂烯(聚月桂烯)、聚合 α -月桂烯(聚- α -月桂烯)、月桂烯共聚物及其組合。在具體實施方式
中，聚-月桂烯選自1，4_聚-β-月桂烯、3，4_聚-β-月桂烯、1，2_聚-β-月桂烯及其組合。在具體實施方式
中，聚合月桂烯包括月桂烯異構(gòu)體，該月桂烯異構(gòu)體選自順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其組合。在具體實施方式
中，1，4-聚-β -月桂烯選自順式1，4-聚-β -月桂烯、反式1， 4-聚-β -月桂烯及其組合。在具體實施方式
中，聚合月桂烯包括順式1，4-聚-β -月桂烯。在具體實施方式
中，聚合月桂烯具環(huán)狀構(gòu)象。在具體實施方式
中，聚合月桂烯具有支鏈構(gòu)象。在具體實施方式
中，聚合月桂烯的聚合度在至少約6至約1800的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，聚合度為至少約10。在具體實施方式
中，聚合度為至少約15。在具體實施方式
中，聚合度為至少約25。在具體實施方式
中，聚合度為至少約35。在具體實施方式
中，聚合度在約6至約30的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，聚合度在約30至約500的范圍內(nèi)，例如， 在約33至約150的范圍內(nèi)。各種可能性均代表本發(fā)明單獨的實施方式。在具體實施方式
中，聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約800。在具體實施方式
中， 該數(shù)均分子量為至少約1，OOO0在具體實施方式
中，該數(shù)均分子量為至少約2000。在具體實施方式
中，該數(shù)均分子量為至少約3000。在具體實施方式
中，該數(shù)均分子量為至少約5000。 在具體實施方式
中，聚合月桂烯的數(shù)均分子量在至少約800至約100,000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，該數(shù)均分子量在選自以下的范圍內(nèi)至少約800至約80，000 ；至少約800至約50，000 ；至少約800至約20，000 ；至少約800至約10，000 ；至少約800至約5000 ；至少約1，OOOto至少約50，000 ；至少約1，000至約10，000 ；至少約1，000至約5000 ；約5000至約 10，000 ；約 10，000 至約 15，000 ；約 5000 至約 20，000 ；約 15，000 至約 30，000 ；約 25，000 至約 40，000 ；約 35，000 至約 50，000 ；約 45，000 至約 60，000 ；約 55，000 至約 70，000 ；約 65，000至約80，000 ；約75，000至約90，000 ；約85，000至約100，000 ；或其任意組合和子范圍。在具體實施方式
中，聚合月桂烯的數(shù)均分子量在約5，000至約20，000的范圍內(nèi)。
各種可能性均代表本發(fā)明單獨的實施方式。要理解的是，組合物可包含不同分子量的聚合月桂烯組分，例如在至少約800至約100,000的范圍內(nèi)或其多種組合。在具體實施方式
中，聚合月桂烯的多分散指數(shù)低于5。在具體實施方式
中，聚合月桂烯是化學(xué)合成產(chǎn)物。在具體實施方式
中，化學(xué)合成包括將單體月桂烯用作底物。在具體實施方式
中，底物是月桂烯。在具體實施方式
中， β-月桂烯底物得自植物。在具體實施方式
中，化學(xué)合成產(chǎn)物包括順式1，4_聚- β -月桂烯。在具體實施方式
中，化學(xué)合成包括陰離子聚合反應(yīng)。在具體實施方式
中，化學(xué)合成進一步包括使由其中獲得的聚合月桂烯溶于疏水性載體，如至少一種植物油。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分得自天然來源。天然來源包括被歸類為漆樹科的植物。在具體實施方式
中，乳香來自被歸類為漆樹科的植物。適當(dāng)?shù)闹参锇ū粴w類為選自以下屬的植物黃連木屬(Pistacia)、松屬(Pinus)、云杉屬(Picea)、檜屬 (Juniperus)、Alsies、落葉松屬(Larix)、金魚草屬(Antirrhinum)、乳香屬(Boswellia)、 柑桔屬(Citrus)和三七草屬(Gynura)。在具體實施方式
中，黃連木屬物種選自乳香黃連木、大西洋黃連木、P. palestina、P. saportae、黑黃連木、P. vera和全緣葉黃連木。在具體實施方式
中，黃連木屬物種是洋乳香樹。在具體實施方式
中，天然來源是植物材料選自樹脂、葉、枝、根、花、種子、芽、樹皮、堅果和根。在具體實施方式
中，天然來源是歸類于選自以下屬的植物羅勒屬(Ocimum)、月桂屬(Laurus)和薰衣草屬(Lavendula)。在具體實施方式
中，通過這樣的方法獲得含聚合月桂烯的分離組分，該方法包括以下步驟
(a)用至少一種極性有機溶劑接觸植物材料；(b)分離可溶于至少一種極性有機溶劑的組分；(c)任選地去除所述極性有機溶劑；(d)用至少一種非極性有機溶劑處理在步驟(b)或(C)得到的可溶性組分；(e)分離可溶于所述非極性有機溶劑的組分；和(f)任選地去除所述非極性有機溶劑；其中步驟(d)至(f)可先于步驟(a)至(C)，并且其中步驟(a)至(C)和步驟(d) 至(f)各自獨立地實施多個循環(huán)；從而獲得含聚合月桂烯的分離組分。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少約80% (w/w) 0含聚合月桂烯的分離組分的純度可以為至少約85% (w/w) 0在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少約90 % (w/w)，或至少約93 %，或至少約95 %，或至少約97 %，或至少約98 %，或至少約99 %。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少80%，并且聚合月桂烯的聚合度為至少6。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少90%，并且聚合月桂烯的聚合度為至少10。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1， 4-聚-β -月桂烯。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含順式1，4-聚-β -月桂烯和反式1，4_聚-β-月桂烯的混合物，其中混合物包含至少50% (w/w)的順式1， 4-聚-β-月桂烯。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1，4_聚-β-月桂烯，該順式1，4_聚-β-月桂烯的數(shù)均分子量為至少800，或至少 1，000，或至少5，000，或至少10，000。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少80% (w/w)的順式1，4-聚-β-月桂烯，該順式1，4-聚-β-月桂烯的數(shù)均分子量在約 800至約5，000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/ w)的順式1，4-聚- β -月桂烯，該順式1，4_聚- β -月桂烯的數(shù)均分子量在約1，000至約 10，000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1，4-聚-β -月桂烯，該順式1，4-聚-β -月桂烯的數(shù)均分子量在約5，000至約20，000 的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1， 4-聚-β -月桂烯，該順式1，4-聚-β -月桂烯的數(shù)均分子量在約10，000至約20，000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1， 4-聚- β -月桂烯，該順式1，4_聚- β -月桂烯的數(shù)均分子量在約20，000至約30，000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1， 4-聚-β -月桂烯，該順式1，4-聚-β -月桂烯的數(shù)均分子量在約30，000至約50，000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分包含至少90% (w/w)的順式1， 4-聚-β -月桂烯，該順式1，4-聚-β -月桂烯的數(shù)均分子量在約50，000至約80，000的范圍內(nèi)。在具體實施方式
中，組合物包含低于約10% (w/w)，更優(yōu)選低于約5% (w/w)的萜烯化合物，該萜烯化合物可溶于極性有機溶劑且不溶于非極性有機溶劑。在具體實施方式
中，組合物基本不含萜烯化合物，該萜烯化合物可溶于極性有機溶劑且不溶于非極性有機溶劑。在具體實施方式
中，組合物包含低于約10% (w/w)，更優(yōu)選低于約5% (w/w)的單體萜烯化合物。在具體實施方式
中，組合物基本不含月桂烯單體。如本文所述，萜烯化合物包括單體和低聚形式的萜烯化合物，包括各種被歸類為單萜、二萜、倍半萜、三萜和四萜的萜烯化合物，包括其酸、醛和醇形式。在具體實施方式
中， 組合物包含低于約10% (w/w)，更優(yōu)選低于約5% (w/w)的萜烯化合物，其選自β-月桂烯、α-月桂烯、順式α-羅勒烯、二氫月桂烯、檸檬烯、α-菔烯、β _菔烯及其組合。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分得自植物，并且組合物基本不含月桂烯單體和聚合度低于約6的月桂烯低聚形式。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分得自植物，并且組合物基本不含可溶于至少一種極性有機溶劑且不溶于至少一種非極性有機溶劑的萜烯化合物。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分是化學(xué)合成產(chǎn)物，并且組合物基本不含月桂烯單體和聚合度低于約6的月桂烯低聚形式。在具體實施方式
中，含聚合月桂烯的分離組分是化學(xué)合成產(chǎn)物，并且組合物基本不含可溶于極性有機溶劑且不溶于非極性有機溶劑的萜烯化合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明公開了包含合成聚合月桂烯的藥物組合物，其中聚合月桂烯的數(shù)均分子量在至少約800至約50，000的范圍內(nèi)，并且其中聚合月桂烯分離組分的純度為至少80%。在具體實施方式
中，藥學(xué)上可接受的載體包括疏水載體。在具體實施方式
中，該疏水載體包括至少一種油。在具體實施方式
中，油選自礦物油、植物油及其組合。在具體實施方式
中，植物油選自杏仁油、油菜油、椰子油、玉米油、棉花籽油、葡萄籽油、橄欖油、花生油、 藏花油、芝麻油、大豆油及其組合。在具體實施方式
中，礦物油是輕礦物油。在具體實施方式
中，疏水載體包括至少一種蠟。在具體實施方式
中，疏水載體包括至少一種油和至少一種蠟的組合。在多個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明所述的組合物的形式適于通過選自口服、局部、腸胃外和經(jīng)皮的途徑給予。在具體實施方式
中，組合物的形式適于通過注射給藥。在多個實施方式中，組合物是通過選自以下的途徑給予的腸胃外制劑靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)、腦室內(nèi)、骨內(nèi)和鞘內(nèi)。在多個實施方式中，組合物是通過選自以下途徑給予的局部制劑 真皮、陰道、直腸、吸入、鼻內(nèi)、眼部、耳部和頰部。在具體實施方式
中，組合物的形式適于美容性或皮膚病學(xué)給藥。在具體實施方式
中，藥物組合物的形式選自膠囊、片劑、脂質(zhì)體、栓劑、懸浮液、軟膏、乳劑、洗劑、溶液、乳液、膜、粘固劑、粉末、膠液、氣溶膠和噴霧劑。在具體實施方式
中，膠囊選自硬膠囊和軟膠囊。在具體實施方式
中，乳液是納米乳液或微乳液。在具體實施方式
中，制劑包含包合絡(luò)合物、納米乳液、微乳液、粉末、脂筏(lipid raft)、脂質(zhì)微粒、樹枝狀高分子和脂質(zhì)體中的至少一種。在具體實施方式
中，包合絡(luò)合物包括至少一種環(huán)糊精。在具體實施方式
中，該至少一種環(huán)糊精包括羥丙基-β-環(huán)糊精。在具體實施方式
中，納米乳液包含平均粒徑小于SOOnm的液滴。在具體實施方式
中，該液滴的平均粒徑小于500nm。在具體實施方式
中，該液滴的平均粒徑小于200nm。在具體實施方式
中，粉末是噴霧干燥的粉末。在具體實施方式
中，脂質(zhì)體包括多層囊泡。在具體實施方式
中，微乳液包含非離子型表面活性劑。在具體實施方式
中，非離子型表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酸酯)、泊洛沙姆、維生素E衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯或飽和聚乙二醇甘油酯或其組合。在具體實施方式
中，組合物以涂層的形式處于制品上。在具體實施方式
中，制品包括容器，其中組合物處于容器內(nèi)。在具體實施方式
中，制品選自織物制品、尿布、傷口敷料、 醫(yī)療裝置、一個或多個針、一個或多個微針、注射裝置和噴霧器。在具體實施方式
中，制品包括多個微針。在具體實施方式
中，醫(yī)療裝置選自假肢、人造器官或其組件、閥門、導(dǎo)管、管、支架、人造膜、起搏器、傳感器、內(nèi)窺鏡、成像裝置、泵、導(dǎo)線和植入物。在具體實施方式
中，植入物選自心臟植入物、耳蝸植入物、角膜植入物、顱植入物、牙齒植入物、頌面植入物、器官植入物、矯形植入物、血管植入物、關(guān)節(jié)內(nèi)植入物和胸植入物。在具體實施方式
中，組合物的給予適于通過選自以下的手段電穿孔、超聲處理、 射頻、加壓噴霧及其組合。在具體實施方式
中，組合物用于治療神經(jīng)功能缺損。在具體實施方式
中，神經(jīng)功能缺損包括選自以下功能的降低認(rèn)知功能、感覺功能、運動功能及其組合。在具體實施方式
中，神經(jīng)功能缺損與如下病癥或疾病有關(guān)包括，例如創(chuàng)傷、血管性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、中風(fēng)、精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁、肥胖、厭食、惡病質(zhì)、感染和免疫性疾病。在具體實施方式
中，神經(jīng)功能缺損由于暴露于藥物如麻醉劑所致。在具體實施方式
中，組合物用于治療皮膚或頭皮疾病，該皮膚或頭皮疾病選自脫毛癥、濕疹、牛皮癬、脂溢性角化病和脂溢性皮炎。皮膚或頭皮疾病包括皮膚、頭皮和毛發(fā)附屬物——包括，例如指甲和毛囊——的疾病。在具體實施方式
中，皮膚疾病是皮膚傷口，包括，例如下肢靜脈潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病足潰瘍、燒傷、截肢傷口，褥瘡潰瘍(褥瘡)、皮膚移植供體的裂口、皮膚移植的供區(qū)、醫(yī)療器械植入位點、咬傷傷口、凍傷傷口、刺傷傷口、 彈片傷傷口、皮膚摩擦、挫傷、感染傷口和外科傷口。在具體實施方式
中，組合物用于誘導(dǎo)或促進組織修復(fù)。如本文所用，組織修復(fù)包括誘導(dǎo)和促進組織再生，該組織包括神經(jīng)組織。在具體實施方式
中，組合物用于損傷或創(chuàng)傷后的誘導(dǎo)或促進組織修復(fù)。在具體實施方式
中，該損傷或創(chuàng)傷選自心肌梗塞、肺栓塞、腦梗塞，外周動脈閉塞癥、疝、脾梗塞、靜脈潰瘍、軸索斷裂(axotomy)、視網(wǎng)膜脫落、感染和外科程序。要明確理解的是，本發(fā)明的范圍包括較短和較長形式的聚合月桂烯，包括合成和半合成形式，包括月桂烯共聚物和用多個官能團取代的衍生物以及與另外的分子的結(jié)合體——如本領(lǐng)域已知，并規(guī)定這些變體和改變保持本發(fā)明方法背景下的聚合月桂烯的治療能力。本發(fā)明其他目的、特征和優(yōu)勢將由于以下描述和附圖而更加明確。附圖簡述

圖1顯示利用SEDEX和PDA檢測器的乳香樹脂提取物尺寸排阻層析。圖2顯通過制備型尺寸排阻層析獲得的乳香樹脂提取物的低(圖2A)和重(圖 2B)分子量分?jǐn)?shù)。
圖3顯示通過乳香樹脂提取物的制備型SEC獲得的重MW分?jǐn)?shù)的1H-NMR光譜。圖4顯示通過乳香樹脂提取物的制備型尺寸排阻層析獲得的重麗組分的13C-NMR 光譜。圖5顯示聚合月桂烯化學(xué)合成法獲得的高(圖5A)和低(圖5B)產(chǎn)物的分析型尺寸排阻層析。圖6顯示合成的1，4-聚-β -月桂烯的1H-NMR光譜。圖7顯示合成的1，4_聚-β-月桂烯的13C-NMR光譜。圖8顯示RPh-I對ARPE-19細(xì)胞的影響。圖8Α，用油載體處理的對照培養(yǎng)物；圖 8Β，給予RPh-I (0. 1 %;lmg/ml)和溫育后48小時的測試培養(yǎng)物；圖8C，給予RPh-I (0. 25%； 2. 5mg/ml)和溫育后4872小時的測試培養(yǎng)物；圖8D，給予RPh-I (0. 25%；2. 5mg/ml)和溫育后72小時的測試培養(yǎng)物。圖9顯示用RPh-I溫育72小時前(左側(cè))和后(右側(cè))的分化ARPE-19細(xì)胞的免疫熒光分析，表明經(jīng)處理后微管蛋白、β3( ΒΒ3)、活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白(Arc/ Arg3. 1)和神經(jīng)元正五聚蛋白(pentraxin) II (NPTX2)得到表達。圖10顯示RPh-I對ARPE-19細(xì)胞增殖的影響，如評價總蛋白含量的分析所監(jiān)測。圖11顯示多級分化的ARPE-19細(xì)胞。圖11A，分化級3 ；圖11B，分化級4 ；圖11C， 分化級5。圖12顯示RPh-I對人類黑素瘤細(xì)胞的影響。圖12A，油載體處理的對照細(xì)胞；圖 12B，48小時溫育后經(jīng)RPh-I(SyL)處理的細(xì)胞；圖12C，48小時溫育后經(jīng)RPh-I O μ L)處理的細(xì)胞；圖12D，72小時溫育后經(jīng)RPh-I(SyL)處理的細(xì)胞。圖13顯示化學(xué)合成的聚合月桂烯對RPh-I細(xì)胞的影響。圖13Α，經(jīng)組分18. 1誘導(dǎo)的分化；圖13Β，經(jīng)組分18. 2誘導(dǎo)的分化。圖14顯示患有與脫毛癥有關(guān)的皮膚病變的衰老雄性金毛尋回犬(Golden Retriever male dog)經(jīng)RPh-I治療后的毛皮再生。圖14A，治療前；圖14B，治療2周后。圖15顯示實驗小鼠中RPh-I對造成的傷口的傷口愈合的影響，由以下表示通過 SC注射(A組，灰色條)、局部(B組，黑色條)用RPh-I治療的小鼠以及僅用載體(C組，空白條)治療的小鼠在傷口造成后不同時間點的傷口大小(mm2)。圖16顯示血管性癡呆大鼠模型中RPh-I對腦血流灌注不足恢復(fù)的影響，由Morris 水迷宮測試進行評價。對RPh-I治療的動物(A組；交叉線條)、載體治療的動物(B組；水平紋條)和假對照動物(實心條)的表現(xiàn)進行以下測試在平臺位置的頻率(圖16A)；在平臺區(qū)域的耗時(圖16B)；找到平臺的等待時間(圖16C)；在區(qū)域1位置的頻率(圖16D)；在有光部分 (light part)的耗時(圖16E)；找到平臺的等待時間(圖16F)；和速率(圖16G)。圖17顯示RPh-I對體重增加的影響。圖17A顯示血管性癡呆大鼠模型中動物腦血流灌注不足后的體重增加。B組動物 (RPh-I治療的；三角符號)重量的恢復(fù)顯著快于A組動物(載體治療的；正方形符號)。圖17B顯示通過皮下給藥(A組；菱形標(biāo)志)或通過局部給藥(B組；正方形標(biāo)志) 用RPh-I治療或僅用載體(C組；三角符號)治療后的肥胖小鼠的體重增加(ob/ob)。B組和 C組小鼠分別增加10. 2%和9.1%。以斜率表示的所有組的體重增加速率相似(p = 0. 07 (A對 B)、0· 08 (A 對 C)和 0. 43 (B 對 C))。圖18顯示大鼠中風(fēng)模型中RPh-I對從短暫大腦中動脈閉塞(tMCAO)恢復(fù)的影響。圖18A顯示用RPh-I (A組)或用載體(B組)治療大鼠的MCAO后所示以天(d)表示的不同時間點的神經(jīng)肌肉分值(神經(jīng)分值)。顯著差異僅在A組第8天與第14天之間和第8天與第觀天之間可見。圖18B顯示用RPh_l(A組；黑色條)或用載體(B組；空白條)治療大鼠的MCAO后不同時間點的階梯測試結(jié)果。僅在第觀天發(fā)現(xiàn)兩組間的顯著差異。圖18C顯示用RPh-I (A組)或用載體(B組)治療大鼠的MCAO后所示以天(d)表示的不同時間點的粘合劑去除測試結(jié)果。顯著差異僅在A組第2天與其他天之間可見。圖19顯示經(jīng)RPh-I治療和經(jīng)對照治療的大鼠在視神經(jīng)軸索顯微外科術(shù)(axotomy) 后存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的平均數(shù)。圖20顯示視網(wǎng)膜脫落后用RPh-I或載體治療的動物的脫落的視網(wǎng)膜(RD)和未損傷的視網(wǎng)膜(對照)中的SEMA3(圖20A)和胱天蛋白酶_3 (圖20B)表達的蛋白質(zhì)印跡分析。發(fā)明詳述本發(fā)明的發(fā)明人已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，乳香分離組分具有改善神經(jīng)功能缺損、治愈皮膚和頭皮疾病和傷口和促進組織修復(fù)的活性。已知這種組分包含聚合月桂烯。此外，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，純化的聚合月桂烯組分呈現(xiàn)與乳香分離組分所測相同的生物活性。得自植物來源和化學(xué)合成的聚合月桂烯的上述生物活性已被證實。另外，聚合物的分子量范圍和制備物的純度是影響聚合月桂烯生物活性的重要因素。這些發(fā)現(xiàn)大大出乎根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的意料之外，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)得自乳香的聚合組分不具有治療益處，并且事實上妨礙歸因于粗乳香制品和乳香提取物的某些生物活性。本文首次公開，由于其刺激和誘導(dǎo)細(xì)胞再生的多種活性，本文所述的乳香分離組分可用作用于多種治療適應(yīng)癥的藥物組合物的活性成分。有利地，本發(fā)明的組合物可用于治療神經(jīng)功能缺損及皮膚和頭皮病癥的方法。在接觸人類和非人類個體的細(xì)胞時，組合物誘導(dǎo)多種組織、細(xì)胞區(qū)室和細(xì)胞譜系的細(xì)胞分化， 包括皮膚、內(nèi)皮、粘膜、骨、腱和軟骨。此外，可利用藥物組合物的細(xì)胞分化活性促進體內(nèi)并入醫(yī)療裝置、植入物和器官移植物。^X如本文所用，術(shù)語“乳香”(mastic、gum mastic和mastic gum)和“乳香樹脂”交替使用，意指以任何被歸類為漆樹科的樹的滲出物得到的樹脂(也被稱為油樹脂)。黃連木屬的樹——最顯著的是洋乳香樹，具體是P. Ientiscus L.cv.Chia栽培品種(在希臘的Chios島上栽培)，以其乳香高產(chǎn)量聞名。其他品種包括P. lentiscus. var. emarginata Engl.和P. lentiscus. var. Iatifolia Coss0更多黃連木屬物種包括例如，大西洋黃連木、P. palestina、P. saportae、黑黃連木、P. vera禾口全緣葉黃連木。如本文所用，術(shù)語“聚合物”指化合物或化合物的混合物，其包含具有同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的重復(fù)亞單元(也被稱為單體)，其中單體共價連接。可形成聚合物的單體實例是萜烯， 例如單萜，如月桂烯。聚合物可具有不同的聚合度，因此包括多種鏈長的聚合形式。聚合物包括均聚物和雜聚物(也被稱為共聚物)，并且可具有多種異構(gòu)構(gòu)型和非對映異構(gòu)構(gòu)型。
如本文所用，術(shù)語“聚合月桂烯”和“聚月桂烯”可交替地指由月桂烯單體形成的聚合物。聚合月桂烯包括具有不同聚合度的聚合形式，優(yōu)選聚合度為至少6的月桂烯聚合物。本發(fā)明無限制地包括聚合月桂烯(聚月桂烯)、聚合α-月桂烯(聚-α-月桂烯)、其均聚物、包含月桂烯單體的雜聚物(也被稱為共聚物)——該月桂烯單體與異種單體直接或間接共價連接、其反式和順式異構(gòu)體、其D-和L-對映異構(gòu)體或其組合。聚合月桂烯可以以分離的形式得自植物來源——具體得自乳香，或可以是化學(xué)合成反應(yīng)的產(chǎn)物。如本文所用，術(shù)語“乳香的分離組分(部分，餾分，fraction) ”指在至少一種極性或非極性有機溶劑或其組合中對乳香進行萃取后得到的組分。本發(fā)明所述的分離組分一般可溶于極性和非極性有機溶劑中的一者或二者。如本文所用，術(shù)語“含聚合月桂烯的分離組分”指具有限定分子量或分子量范圍的聚合月桂烯制備物，其從該聚合月桂烯所分離的來源中存在的其他化學(xué)成分中分離出來， 該來源具體是化學(xué)反應(yīng)混合物或植物提取物。如本文所用，術(shù)語“純度”指特定化合物在制備物中的含量，表示為特定化合物相對于制備物中其他化合物的重量/重量基礎(chǔ)下的百分比。
如本文所用，“均聚物”指由一類單體生成的聚合物。例如，聚合月桂烯在其僅由月桂烯單體例如月桂烯生成時是均聚物。均聚物也可以是由同一單體生成但具有不同聚合度——即鏈長——的聚合物的混合物。因此，聚合月桂烯可包括一系列具有不同鏈長從而不同分子量的化合物。進一步，均聚物可包含具有不同異構(gòu)構(gòu)型的單體，例如，月桂烯和α-月桂烯。如本文所用，“雜聚物”和“共聚物”指由一個以上單體類型生成的聚合物。因此， 例如，月桂烯共聚物由月桂烯單體以及非月桂烯的異種類型的單體生成。如本領(lǐng)域已知，共聚物包括交替共聚物、周期共聚物、無規(guī)共聚物、嵌段共聚物和統(tǒng)計共聚物。如本文所用，“聚合度”指共價連接在一起以形成聚合物的單體或單體單元數(shù)，例如，聚合月桂烯化合物中的月桂烯單體數(shù)。如本文所用，“重均分子量”指如下式表示的具有不同鏈長分子的聚合物的平均分
子量
權(quán)利要求
1.包含乳香分離組分的組合物，其中所述組分的特征在于，其可溶于至少一種極性有機溶劑和至少一種非極性有機溶劑，并且其中所述組分基本不含可溶于所述極性有機溶劑但不溶于所述非極性有機溶劑的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種極性有機溶劑選自醇、醚、酯、酰胺、醛、酮、腈及其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、新戊醇、3-甲基-1- 丁醇、 2-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、二乙醚、甲基乙醚、乙基丙醚、甲基丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氫呋喃、呋喃、吡喃、二氫吡喃、 四氫吡喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醛、甲酸甲酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、 二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、乙腈、丙腈及其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述至少一種極性有機溶劑是乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種非極性有機溶劑選自無環(huán)的或環(huán)狀的、飽和或不飽和的脂肪烴和芳烴——其中每一個均任選地被一個或多個鹵素取代—— 及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述非極性有機溶劑選自C5-C10烷烴、C5-C10 環(huán)烷烴、C6-C14芳烴和C7-C14全氟烷烴及其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述非極性有機溶劑選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、苯、甲苯、二甲苯及其異構(gòu)體和混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述非極性有機溶劑是己烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是通過包括如下步驟的方法得到的(a)用極性有機溶劑處理乳香；(b)分離可溶于所述極性有機溶劑的組分；(c)任選地去除所述極性有機溶劑；(d)用非極性有機溶劑處理在步驟(b)或(c)得到的可溶性組分；(e)分離可溶于所述非極性有機溶劑的組分；和(f)任選地去除所述非極性有機溶劑；其中步驟⑷至(f)可先于步驟(a)至(c)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，進一步包括對通過所述方法得到的組分進行大小分級的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中步驟(C)和(f)中的一者或二者包括通過選自旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、高真空應(yīng)用及其組合的方法去除溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中步驟(a)至(c)先于步驟(d)至(f)實施；或其中步驟⑷至(f)先于步驟(a)至(c)實施。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述極性有機溶劑包括乙醇，所述非極性有機溶劑包括己烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，進一步包括反復(fù)進行步驟(a)至(c)和/或步驟(d)至(f)多個循環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述乳香得自黃連木屬(Pistacia)物種，所述黃連木屬物種選自乳香黃連木(P. lentiscus)、大西洋黃連木(P. atlantica)、 P. palestina、P. saportae、黑黃連木(P. terebinthus)、P. vera 禾口全緣葉黃連木 (P. integerrima)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包含基于所述組合物總重量約0.01至約12% (w/ w)的乳香分離組分。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物基本不含可溶于所述極性有機溶劑且不溶于所述非極性有機溶劑的萜烯化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述萜烯化合物是單萜化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述萜烯化合物選自β-月桂烯、α-月桂烯、順式-α-羅勒烯、二氫月桂烯、檸檬烯、α-菔烯、菔烯及其組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述載體是疏水載體，選自至少一種油、至少一種蠟及其組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述至少一種油選自杏仁油、油菜油、椰子油、玉米油、棉花籽油、葡萄籽油、橄欖油、花生油、藏花油、芝麻油、大豆油及其組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其形式適于美容性或皮膚病學(xué)給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其形式適于通過選自以下的途徑給予口服、局部、腸胃外、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、陰道、直腸、顱內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、耳部、肺病灶內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)、腦室內(nèi)、骨內(nèi)和鞘內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其形式適于通過注射給藥。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其包括包合絡(luò)合物、納米乳液、微乳液、脂質(zhì)微粒和樹枝狀高分子中的至少一種。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中所述包合絡(luò)合物包含至少一種環(huán)糊精，或其中所述納米乳液包含平均粒徑小于SOOnm的液滴，或其中所述脂質(zhì)體包括多層囊泡。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中所述微乳液包含至少一種非離子型表面活性劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酸酯)、泊洛沙姆、維生素E衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯或飽和聚乙二醇甘油酯或其組合。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其形式選自膠囊、片劑、栓劑、懸浮液、 軟膏、乳劑、洗劑、溶液、乳液、膜、粘固劑、粉末、膠液、氣溶膠和噴霧劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述乳香分離組分包含聚合月桂烯。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約 1，000。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述數(shù)均分子量在至少約1，000至約20，000 的范圍內(nèi)。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述數(shù)均分子量在至少約5，000至約20，000的范圍內(nèi)。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述聚合月桂烯選自聚合β-月桂烯 (聚- β -月桂烯)、聚合α -月桂烯(聚- α -月桂烯)、月桂烯共聚物及其組合。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述聚-β-月桂烯選自順式-1，4-聚-β -月桂烯、反式-1，4-聚-β-月桂烯、3，4_聚-β-月桂烯、1，2-聚-β-月桂烯及其組合。
37.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述聚合月桂烯包括順式-1，4-聚-β-月桂火布。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述乳香分離組分包含至少90%的順式-1， 4-聚-β-月桂烯。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述乳香分離組分包含順式-1，4-聚-β-月桂烯和反式-1，4-聚-β-月桂烯的混合物，并且其中所述混合物包含至少75% (w/w)的順式-1，4-聚-β-月桂烯。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述乳香分離組分包含至少75%(w/w)的順式-1，4-聚-β -月桂烯，所述順式-1，4-聚-β -月桂烯的數(shù)均分子量在約1，000至約 20，000的范圍內(nèi)。
41.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述組合物包含基于所述組合物總重量約 0. 01至約25% (w/w)的聚合月桂烯。
42.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述聚合月桂烯分離組分是是化學(xué)合成產(chǎn)物，或其中所述含聚合月桂烯的分離組分得自植物來源。
43.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約800， 并且其中所述含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少80%，優(yōu)選純度為至少90%，更優(yōu)選純度為至少95%。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約 1，000，并且所述含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少90%。
45.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述組合物包含低于約5%的月桂烯單體和聚合度低于約6的月桂烯寡聚形式。
46.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，用于治療神經(jīng)功能缺損的應(yīng)用。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，其中所述神經(jīng)功能缺損與選自以下的病癥或疾病有關(guān)創(chuàng)傷、血管性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、中風(fēng)、精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁、肥胖、厭食、惡病質(zhì)、感染和免疫性疾病。
48.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，用于治療皮膚或頭皮疾病的應(yīng)用。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，其中所述皮膚或頭皮疾病選自脫毛癥、濕疹、牛皮癬、脂溢性角化病和脂溢性皮炎。
50.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，用于治療組織損傷的應(yīng)用。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中所述組織損傷與選自以下的損傷或創(chuàng)傷有關(guān)心肌梗塞、肺栓塞、腦梗塞，外周動脈閉塞癥、疝、脾梗塞、靜脈潰瘍、軸索斷裂 (axotomy)、視網(wǎng)膜脫落、感染和外科程序。
52.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，治療傷口。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，其中所述傷口選自靜脈潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病足潰瘍、燒傷、截肢傷口，褥瘡潰瘍(褥瘡)、皮膚移植供體的裂口、皮膚移植的供區(qū)、醫(yī)療器械植入位點、咬傷傷口、凍傷傷口、刺傷傷口、彈片傷傷口、皮膚摩擦、挫傷、感染傷口和外科傷口。
54.包含有效量含聚合月桂烯的分離組分的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約800，并且其中所述含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少80%。
55.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
56.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其中所述分離組分的純度為至少90%，優(yōu)選純度為至少95%。
57.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約 1，000，優(yōu)選其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約5，000，更優(yōu)選其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為約5，000至約20，000。
58.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約 1，000，并且所述含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少90%。
59.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其中所述含聚合月桂烯的分離組分是化學(xué)合成產(chǎn)物，或其中所述含聚合月桂烯的分離組分得自植物來源。
60.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量在至少約 1，000至約50，000的范圍內(nèi)。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量在選自以下的范圍內(nèi)至少約1，000至約10，000 ；至少約1，000至約20，000 ；約5，000至約10，000 ；約 5，000 至約 20，000 ；約 10，000 至約 15，000 ；約 15，000 至約 30，000 ；約 25，000 至約 40，000 ； 約35，000至約50，000 ；及其子范圍。
62.包含合成聚合月桂烯的藥物組合物，其中所述聚合月桂烯的數(shù)均分子量為至少約 800至約50，000，并且其中所述含聚合月桂烯的分離組分的純度為至少80%。
63.根據(jù)權(quán)利要求M-61中任一項所述的組合物，其中所述含聚合月桂烯的分離組分是通過包括以下步驟的方法得到的(a)用至少一種極性有機溶劑接觸植物材料，其中所述植物材料選自樹脂、葉、枝、根、 花、種子、芽、樹皮、堅果、根及其組合；(b)分離保持可溶于至少一種極性有機溶劑的組分；(c)任選地去除所述極性有機溶劑；(d)用至少一種非極性有機溶劑處理在步驟(b)或(c)得到的可溶性組分；(e)分離可溶于所述非極性有機溶劑的組分；和(f)任選地去除所述非極性有機溶劑；其中步驟⑷至(f)可先于步驟(a)至(c)，并且其中步驟(a)至(c)和步驟(d)至 (f)各自獨立地任選地實施多個循環(huán)；從而獲得含聚合月桂烯的分離組分。
64.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其形式適于美容性或皮膚病學(xué)給藥。
65.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其形式適于通過注射給藥。
66.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，用于治療神經(jīng)功能缺損的應(yīng)用。
67.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，用于治療皮膚或頭皮疾病的應(yīng)用。
68.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，用于誘導(dǎo)組織再生的應(yīng)用。
69.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，用于治療傷口的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含聚合月桂烯的組合物和制劑。更具體地，本發(fā)明涉及包含在疏水載體中的聚合月桂烯分離組分的組合物和維持活性聚合物生物活性的制劑。
文檔編號A61K36/22GK102413834SQ201080018570
公開日2012年4月11日 申請日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者S·阿姆斯勒姆, Z·哈贊 申請人:瑞吉納拉制藥公司