專利名稱：：一種含三七的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含三七的中藥制劑及其制備方法，更特別的涉及一種含三七藥渣的中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：三七為五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根?！侗静菥V目》云"味微甘而苦，頗似人參之味"、"能治一切血病"；《本草新編》云"三七根，止血之神藥也"；《本草綱目拾遺》云"三七補(bǔ)血第一"、"為中藥之最珍貴者"；《玉楸藥解》云"和營(yíng)止血，通脈行瘀"、"凡產(chǎn)后、經(jīng)期、跌打、癰腫，一切淤血皆破；凡吐衄、崩漏、刀傷、箭射，一切新血皆止"。三七具有散瘀止血，消腫定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹剌痛，跌仆腫痛。三七主要藥理作用有①止血，三七有"止血神藥"之稱，散瘀血，止血而不留瘀，對(duì)出血兼有瘀滯者更為適宜。三七具有較強(qiáng)的止血作用，對(duì)不同動(dòng)物，不同給藥途徑，不同制劑，均顯示明顯止血作用。②抗血栓，三七中含具有活血散瘀功效的活性成分三七皂苷，能抗血小板聚集，抗凝血酶和促進(jìn)纖維蛋白溶解，從而抵抗血栓的形成。③促進(jìn)造血，三七"祛瘀生新"，現(xiàn)代研究證實(shí)三七具有補(bǔ)血作用。經(jīng)60C0-Y射線照射小鼠，PNS腹腔連續(xù)注射6天，對(duì)多能造血干細(xì)胞的增殖具有明顯的促進(jìn)作用，脾結(jié)節(jié)中，粒、紅二系細(xì)胞有絲分裂活躍，脾臟重量增加。對(duì)環(huán)磷酰胺引起的小鼠白細(xì)胞減少，PNS也有促進(jìn)恢復(fù)作用。在大鼠急性失血性貧血，三七注射液可顯著促進(jìn)紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白的恢復(fù)。④對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，三七中的三七總皂苷(PNS)具有降低心肌收縮力，減慢心率，擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力的作用。PNS能擴(kuò)張冠脈，抑制心肌收縮力，抗脂質(zhì)過(guò)氧化和提高耐缺氧能力來(lái)抗心肌缺血。PNS還具抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。三七、三七總黃酮及三七絨根提取物能對(duì)抗腦垂體后葉素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高。此外，三七抗腦缺血作用，除與擴(kuò)張腦血管，增加局部血流量有關(guān)外，尚與延緩缺血組織ATP的分解，改善能量代謝，以及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，提高腦組織中SOD活性，清除氧自由基等作用有關(guān)。而三七抗心律失常的作用與其含有活性成分PNS、三七二醇苷(PDS)和三七三醇苷(PTS)有關(guān)。⑤其他作用，包括抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、延緩衰老、對(duì)免疫功能及代謝的影響等?；钛鱿等咦顬橹匾乃幚碜饔弥唬F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明三七不但具有良好的止血、活血化瘀雙向藥理作用，還具有明顯的補(bǔ)血作用，能促進(jìn)血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等各類血液細(xì)胞分裂生長(zhǎng)，增加數(shù)目，并保持正常水平。人參皂苷能防止血液凝固、促進(jìn)纖維蛋白溶解，降低紅細(xì)胞的聚集性，增加血液的流動(dòng)性，改善組織灌注。據(jù)研究，三七溫浸液及水溶性成分三七素可表現(xiàn)促凝血作用。此外，三七中的鈣離子和槲皮苷等亦是止血活性物質(zhì)。中醫(yī)認(rèn)為三七是具有化淤作用的止血藥，能止血而不留瘀，因此對(duì)出血癥兼有瘀滯者尤為適宜。三七注射液能促使家兔和人的眼前房、眼結(jié)膜和玻璃體內(nèi)瘀血的吸收。三七總皂苷(PNS)能抑制血小板聚集，降低血液黏度，其主要有效成分為三七中人參皂苷Rgl及其他原人參三醇型皂苷(PTS)，它們可能通過(guò)提高血小板cAMP含量、減少血栓素4的生成而抑制其聚集功能。三七總皂苷(PNS)對(duì)家兔、大白鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成均有明顯抑制作用；靜脈注射可以明顯抑制凝血所致彌漫性血管內(nèi)凝血、動(dòng)物血小板數(shù)目的下降和纖維蛋白降解產(chǎn)物的增加。PNS還可以升高血漿蛋白C活性，而蛋白C是一種由肝臟合成的纖維素依賴性蛋白質(zhì)，在人體內(nèi)被激活后，具有抗凝活性和促纖溶活性，可明顯降低冠心病患者的血小板黏附和聚集，亦可改善微循環(huán)，抗血栓形成。PTS可抑制ADP、花生四烯酸、血小板活化因子、凝血酶、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集，且呈量效關(guān)系，血小板CA"濃度也隨三七皂苷劑量增加而顯著減少。Ri和Rd能顯著促進(jìn)或改善去甲腎上腺素(NA)所致耳廓微循環(huán)障礙小鼠耳廓的微循環(huán)，也可延長(zhǎng)血漿復(fù)鈣時(shí)間。三七中人參皂苷R^可通過(guò)纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO而發(fā)生抗栓作用。另外，三七中的黃酮類也有活血功效?？梢?jiàn)三七止血(促凝)和活血化瘀(抗凝)雙向調(diào)節(jié)功效是其所含多種活性成分綜合作用的結(jié)果。三七能促進(jìn)各類血細(xì)胞分裂生長(zhǎng)和增殖，因而具有顯著的造血功能。三七總皂苷(PNS)能夠促進(jìn)人骨髓粒系、紅系造血祖細(xì)胞的增殖，說(shuō)明三七R^和Rt^是促進(jìn)造血的有效單體。有報(bào)道三七的水提物能抑制大鼠紅血球溶血的作用。以原人參三醇為苷元的皂苷具有溶血作用，而以原人參二醇為苷元的皂苷卻對(duì)抗其他皂苷引起的溶血效應(yīng)，故PNS對(duì)紅細(xì)胞無(wú)溶血現(xiàn)象，也無(wú)血細(xì)胞粘集現(xiàn)象，具良好的安全性。由此可見(jiàn)，三七發(fā)揮藥理藥效在于其各種活性成分共同協(xié)同作用的充分發(fā)揮。復(fù)方血栓通制劑是由三七、丹參、玄參和黃芪四味中藥制備而成的純中藥制劑，三七為方中君藥。具有活血化瘀，擴(kuò)張血管，增加血流量，改善血液循環(huán)和微循環(huán)，益氣養(yǎng)陰的作用。復(fù)方血栓通制劑藥效學(xué)研究表明①對(duì)實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血有明顯的保護(hù)作用，特別是缺血的第8-10分鐘尤為顯著。②能縮小心肌梗塞的范圍，減輕心肌缺血的程度。③降低急性心肌梗塞后犬血漿的乳酸含量及LDH、MDA含量，升高SOD含量，具有抗氧化作用。能增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血犬心臟收縮能力。⑤降低小鼠心肌耗氧量，改善心肌代謝，提高對(duì)缺氧的耐受，延長(zhǎng)小鼠壽命。⑥降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血黏度。另外，復(fù)方血栓通制劑可增加青蛙外周血管灌流量，改善大鼠腸系膜微循環(huán)；可抑制熱板法和醋酸扭體法所致的小鼠疼痛反應(yīng)，減輕蛋清所致大鼠足拓腫，使小鼠的耐缺氧能力增強(qiáng)。復(fù)方血栓通制劑發(fā)揮其活血化瘀，益氣養(yǎng)陰的關(guān)鍵在于處方中含有三七，而三七發(fā)揮藥理作用在于其含有三七皂苷、三七素、三七多糖、黃酮類、氨基酸等活性成分。有報(bào)道，含三七的中藥制劑能擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，三七總皂苷能增加心肌營(yíng)養(yǎng)血流量，改善心肌微循環(huán)，明顯降低心肌耗氧量；三七總皂苷還被證明是三七治療缺血性心臟病的基礎(chǔ)。推測(cè)三七中起主要作用的成分可能是G-Re和G-Rlv三七有擴(kuò)張血管、降低血壓作用。目前普遍認(rèn)為三七總皂苷是鈣通道阻滯劑。同時(shí)，三七中人參二醇組皂苷能擴(kuò)張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善腦血循環(huán)。復(fù)方血栓通制劑目前包括復(fù)方血栓通膠囊、復(fù)方血栓通軟膠囊、復(fù)方血栓通顆粒、復(fù)方血栓通片、復(fù)方血栓通滴丸、復(fù)方血栓通合劑等。在公布授權(quán)的專利02121219.8和專利02103920.8中提到的藥材提取工藝均為三七粉碎后，以乙醇浸漬，提取液濃縮成稠膏，稠膏烘干粉碎成細(xì)粉過(guò)篩；黃芪、丹參、玄參以乙醇回流提取，提取液濃縮成稠膏，稠膏噴霧干燥成細(xì)粉過(guò)篩；兩種浸膏細(xì)粉按一定的投料量比例混合，加入聚乙二醇4000或6000制成滴丸，加入精制大豆油制成軟膠囊。采用此方法提取三七后產(chǎn)生大量三七藥渣，這些藥渣均被廢棄，得不到合理的使用，本發(fā)明試驗(yàn)證明，三七藥渣中仍含大量的活性成分，如三七皂苷、三七素、三七多糖、黃酮類、氨基酸等。這些成分具有與復(fù)方血栓通制劑的功能主治一致的藥理活性，因而制劑中使用三七藥渣將對(duì)復(fù)方血栓通制劑的臨床療效產(chǎn)生協(xié)同作用。通過(guò)對(duì)《中國(guó)藥典》及國(guó)家中成藥制劑標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)中使用含三七的中藥制劑進(jìn)行查詢，未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有中藥品種三七采用醇提取(或水提取)成三七浸膏、三七藥渣干燥粉碎成細(xì)粉同時(shí)入藥的工藝；通過(guò)專利及文獻(xiàn)檢索，未見(jiàn)有將三七醇提取(或水提取)后的三七藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉過(guò)篩后與浸膏一同入藥的相關(guān)專利及文獻(xiàn)報(bào)道。2005年版《中國(guó)藥典》三七大部分制劑均采用三七生粉直接入藥(如三七片、人參再造丸、冠心丹參膠囊等)，還有一些品種采用三七水煎煮后入藥(如復(fù)方丹參滴丸、脂脈康膠囊)、三七醇提取后入藥(如少林風(fēng)濕跌打膏、紅藥貼膏、麝香祛痛氣霧劑等)，血栓通注射液采用提純的三七總皂苷入藥?？诜呱?，臨床研究證實(shí)生三七粉能較好改善血液流變指標(biāo)，使血漿纖維蛋白原降低，從而降低血漿粘滯度，紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血小板凝集，有利于預(yù)防心、腦血管疾病的發(fā)生。但由于口服生三七粉時(shí)，消化液破壞作用及胃腸道吸收不完全等多種因素，影響了藥物的吸收利用，限制了三七藥性的發(fā)揮，降低了臨床療效，從而影響制劑的治療效果；三七水煎煮后入藥或三七醇提取后入藥，大大提高了三七的生物利用度，具有可迅速被人體吸收、吸收率高的特點(diǎn)，使三七各種活性成分協(xié)同作用充分發(fā)揮，從而提高三七的臨床療效。以三七生粉入藥，活性成分需要先通過(guò)細(xì)胞壁進(jìn)行透壁釋放，而三七質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，有"銅皮鐵骨"之稱，導(dǎo)致活性成分溶出有限。而三七提取23次，三七皂苷不能提取完全，提取后的三七藥渣被廢棄，其中含大量的活性成分，未能得到合理利用，造成了較大的資源浪費(fèi)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種含三七藥渣的中藥制劑及其制備方法。本發(fā)明的這個(gè)以及其他目的將通過(guò)下列詳細(xì)描述和說(shuō)明來(lái)進(jìn)一步體現(xiàn)和闡述。本發(fā)明的含三七的中藥制劑，由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七200-500克黃芪50-160克丹參40-100克玄參60-160克三七藥渣粉100-400克。進(jìn)一步的，本發(fā)明的含三七的中藥制劑，由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七250克黃芪80克丹參50克玄參80克三七藥渣粉150-200克劑型為膠囊，制成1000粒；用量為每次3粒，每天3次。可以選擇的是，本發(fā)明的含三七的中藥制劑，由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七375克黃芪120克丹參75克玄參120克三七藥渣粉225-300克劑型為片，制成1000片；用量為海次2片，每天3次。在本發(fā)明的含三七的中藥制劑中，所述的藥學(xué)上可接受的附加劑為淀粉、滑石粉或羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂。本發(fā)明的含三七的中藥制劑的制備方法，是將三七粉碎，加50-90V/VX乙醇浸漬(或超聲提取或加熱回流或滲漉)二次，第一次3-6天，第二次1-3天，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.051.30，藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；其余黃芪等三味，加50-90V/VX乙醇加熱回流二次，第一次2-5小時(shí)，第二次1-3小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.051.30，與上述濃縮液、細(xì)粉及輔料適量混勻，干燥，制成膠囊劑或片劑。可以選擇的是，本發(fā)明的含三七的中藥制劑的制備方法，是將三七粉碎，加50V/V%乙醇浸漬二次，第一次5天，第二次2天，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C)，藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；其余黃芪等三味，加50V/VX乙醇加熱回流二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C)，與上述濃縮液、細(xì)粉及輔料適量混勻，干燥，制成膠囊劑或片劑。本發(fā)明三七粉碎醇提浸膏入藥，保證了三七各活性成分的迅速吸收利用，而三七藥渣干燥粉碎成細(xì)粉入藥，在一定程度上增加了含三七的中藥制劑中的活性成分，相關(guān)成分產(chǎn)生協(xié)同作用，提高了三七的生物利用度，同時(shí)也避免了資源的浪費(fèi)，在當(dāng)今倡導(dǎo)節(jié)約型社會(huì)經(jīng)濟(jì)中具有很大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。本發(fā)明通過(guò)將三七提取，藥渣干燥粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩后與浸膏一同入藥制備含三七藥渣的復(fù)方血栓通制劑，通過(guò)三七藥渣的有效成分檢測(cè)、與復(fù)方血栓通膠囊功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)、復(fù)方血栓通膠囊動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)，制劑中加入三七藥渣粉是安全有效的，提高了三七的有效利用，為提高三七的生物利用度提供了一種新的方法，也為三七藥渣的再利用帶來(lái)新的解決辦法，該發(fā)明具有很好的臨床療效，解決患者的疾病，同時(shí)為企業(yè)更好的發(fā)展提供有力保障，為環(huán)境保護(hù)做出一定的貢獻(xiàn)。本發(fā)明的產(chǎn)品具有活血化瘀，擴(kuò)張血管，增加血流量，改善血液循環(huán)和微循環(huán)，益氣養(yǎng)陰的作用。主要用于治療血瘀兼氣陰兩虛證的視網(wǎng)膜靜脈阻塞，癥見(jiàn)視力下降或視覺(jué)異常，眼底瘀血征象，神疲乏力，咽干，口干等；以及用于血瘀兼氣陰兩虛的穩(wěn)定性勞累型心絞痛，癥見(jiàn)胸悶痛、心悸、心慌、氣短乏力、心煩口干者。本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)，加入三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊，具有比不加三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊縮短小白鼠凝血時(shí)間促進(jìn)止血作用。具有比不加三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊對(duì)家兔血塊溶解強(qiáng)的作用。具有比不加三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊降低血栓重量抗大白鼠血栓形成的作用。具有比不加三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊增加大白鼠頸總動(dòng)脈血流量的作用。加入三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊，通過(guò)縮短凝血時(shí)間促進(jìn)止血作用、增強(qiáng)血塊的溶解、降低血栓形成及增加動(dòng)脈血流量的共同作用，達(dá)到比不加三七藥渣的復(fù)方血栓通膠囊更好活血化瘀作用。通過(guò)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)表明，復(fù)方血栓通膠囊加入三七藥渣后，大鼠連續(xù)給藥90天試驗(yàn)后，各項(xiàng)指標(biāo)正常，說(shuō)明三七藥渣的加入是安全的。通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，復(fù)方血栓通膠囊加入三七藥渣后，臨床效果好。以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但實(shí)施例僅用于說(shuō)明，并不能限制本發(fā)明范圍。在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、量、百分比均為重量單位，所有的原料均可以從6市場(chǎng)購(gòu)得。具體實(shí)施方式實(shí)施例1—、三七藥渣各成分含量測(cè)定研究本發(fā)明通過(guò)對(duì)三七藥渣各成分含量進(jìn)行測(cè)定研究，證實(shí)了三七藥渣仍含大量活性成分，與三七發(fā)揮其藥理藥效的各化學(xué)成分相對(duì)應(yīng)，說(shuō)明了三七藥渣入藥的可行性。下面列舉本發(fā)明試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持1.三七藥渣中的三七總皂苷采用香草醛-高氯酸比色法測(cè)定三七中總皂苷含量，結(jié)果見(jiàn)表l，試驗(yàn)表明三七藥材中三七總皂苷的含量為9.81%—11.64%、三七藥渣中為1.25%—3.68%，說(shuō)明三七藥渣中仍含有較多的皂苷類成分，三七總皂苷是中藥三七的主要成分，具有擴(kuò)張血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延長(zhǎng)凝血時(shí)間、降血脂、清除自由基、抗炎、抗氧化等藥理作用。這類成分在復(fù)方血栓通制劑中起到了相當(dāng)關(guān)鍵的作用。表1三七樣品總皂苷含量測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>說(shuō)明*為三七藥材，**為三七醇提干浸膏。2.三七藥渣中的氨基酸成分《本草新編》上說(shuō)"三七根止血神藥也"。止血有效成分是三七素(三七氨酸)，是從三七根中分離的一種特殊氨基酸。能縮短小鼠的凝血時(shí)間，并使血小板數(shù)量明顯增加；電鏡觀察發(fā)現(xiàn)參三七注射液能使血小板發(fā)生偽足伸展、聚集、變型、脫顆粒反應(yīng)，這些超微結(jié)構(gòu)的改變近似于凝血酶對(duì)血小板超微結(jié)構(gòu)的改變，故推測(cè)三七能使血小板釋放ADP、血小板因子III和CA2+等止血活性物質(zhì)，最終表現(xiàn)為促凝血作用。三七中含有多種氨基酸類成分，目前，從文山三七中分離出19種以上的氨基酸，有7種是體內(nèi)必需的，其中一種特殊氨基酸稱為三七素(dencichine)，具有非常好的止血作用。本發(fā)明試驗(yàn)采用HPLC法測(cè)定三七樣品中三七素含量，結(jié)果三七素在三七藥材中含量為0.37%，三七藥渣中為0.13%，而三七浸膏中在相可知三七素在三七浸膏粉末中含量極低。結(jié)果見(jiàn)表2。法測(cè)定三七中十八種游離氨基酸的含量，結(jié)果見(jiàn)表3。表2三七樣品中三七素含量應(yīng)保留時(shí)間處均無(wú)色譜峰出現(xiàn)，因此采用異硫氰酸苯酯(PITC)柱前衍生<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3三七中氨基酸含量測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>說(shuō)明*為三七藥材，**為三七醇提干浸膏。3.三七藥渣中的糖類成分三七含有單糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖以及低聚糖和多糖。多糖往往具有生理活性，部分多糖具有提高機(jī)體免疫功能和抗腫瘤活性，如人參多糖、茯苳多糖、靈芝多糖。研究表明，從三七中分離的三七多糖A和三七莖葉多糖，可以增強(qiáng)有機(jī)體免疫能力，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和抗體分泌細(xì)胞活性，對(duì)自然殺傷細(xì)胞和抗原結(jié)合細(xì)胞無(wú)明顯影響。采用DNS(3，5-二硝基水楊酸)顯色測(cè)定三七中總多糖含量，結(jié)果在三七浸膏粉末中三七總多糖含量為10.5%，三七藥材與三七藥渣中總多糖含量相當(dāng)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4三七樣品多糖含量測(cè)定結(jié)果1-1500310.50450.8150.1478.251-2500630.57250.8150.1588.908.52*1-3500450.52150.8150.1508.412-1500520.56852150.1583.542-2500530.53352150.1523.413.472-3500160.54252150.1533.453-1501860.82850.5150.20218.123-2500920.81450.5150.20017.9417.963-3500670.80650.5150.19817.824-1500790.3485630.3092.314-2500260.3545630.3122.342.33*4-3501030.3615630.3152.355-1500810.624201150.1671.885-2500740.619201150.1661.871.86*5-3500510.598201150.1631.836-1500690.818201150.2002.256-2500640.791201150.1962.202.236-3500480.809201150.1992.237-1500980.992201150.2302.587-2500650.956201150.2242.522.537-3500540.948201150.2232.508-1500410.657201150.m1.941.948-25.00250.6492011.5'o.m1.938-35.00140.6652011.50.1741.969-15.01650.448200.31.50.1375.139-25.01830.416200.31.50.1324.924.979-35.00310.403200.31.50.1304.8510-15.0090.475200.31.50.1425.3110-25.00420.463200.31.50.1405.245.2310-35.01490.451200.31.50.1385.1511-15.00770.8392011.50.2042.2911-25.00440.8132011.50.2002.242.3111-35.00930.8962011.50.2142.4012-15.01331.287200.31.50.28010.4912-25.00341.304200.31.50.28310.6210.4912-35.00621.265200.31.50.27710.3613-15.0111.333200.31.50.28810.7913-25.01341.312200.31.50.28510.6510.6013-35.00911.269200.31.50.27710.38說(shuō)明*為三七藥材，**為三七醇提干浸膏。11樣品取樣量編號(hào)g7，液顯^色里ml，ml多糖平均含含量％量％糖解樣w多水取量萄質(zhì)g葡糖量4.三七藥渣中的黃酮類成分黃酮類化合物是三七有效活性成分。三七黃酮可以分離出槲皮素，大量藥理研究表明槲皮素具有祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘、降壓、強(qiáng)心、增加冠脈流量、降血脂、增強(qiáng)腎上腺素、增加毛細(xì)血管抵抗力和降低毛細(xì)血管滲透性的作用。三七黃酮與皂苷合用，生理活性最強(qiáng)，分開(kāi)使用則證明黃酮能顯著增加心肌冠脈流量。三七莖葉總黃酮對(duì)人肝癌細(xì)胞S匪C-7721增殖有抑制作用，呈時(shí)間和劑量的依賴性；改變SMMC-7721細(xì)胞的周期分布，即G1期細(xì)胞百分率有所下降，S期百分率增加，這種作用呈劑量依賴性。三七總黃酮還能明顯抑制體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞病變，對(duì)柯薩奇B3病毒所致小鼠病毒性心肌炎具有一定治療作用。此外，三七黃酮還具有活血的功效。試驗(yàn)選用蘆丁為對(duì)照品，紫外分光光度法測(cè)定三七中總黃酮含量，結(jié)果在三七藥材中含有黃酮類成分為0.047%—0.057%、三七藥渣為0.02%。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。表5三七總黃酮測(cè)定結(jié)果12樣品編號(hào)取樣量g吸光度總黃酮含量y。平均含量％1_14.9900.1700.0495.0320.1480.0420.047*l-35.0130.1760.0512-24.9930.0900.0262-25.0000.0780.0220.0232-35.0720.0720.0203-14.9870.0780.0223-25.0010.0580.0160.0183-35.0020.0550.0154-15.0020.1980.0574-25.0070.2030.0590.057*4-34.9940.1900.0555-15.0030.2010.0585-25.0040.1700.0490.053*5_35.0010.1760.0516-110.0120.1550.0226-210.0080.1270.0180.0206-310.0250.1250.0187-14.9980.0500.0147-25.0060.0490.0140.0127-34.9910.0350.0108-110.0190.1430.0218-210.0050.1450.0210.0218-310.0460.1440.0219-15.0010.0730.0219-25.0030.0780.0220.0229-35.畫(huà)0.0830.02410-15.0030.0740.02110-24.9970.0630.0180.01910-34.9960.0680.019ll-l5.0020.0490.01411-24.9960.0440.0120.01311-34.9950.0490.01412-11.0090.2380.34212-21.0060.2420.3490.348**12-30.9980.2440.35413-10.9960.2420.35213-20.9970.2390.3470.351**13-30.9950.2430.354說(shuō)明*為三七藥材，**為三七醇提干浸膏。通過(guò)對(duì)三七藥材、三七藥渣及三七醇提干浸膏的各成分含量測(cè)定研究，結(jié)果表明，三七醇提取后，三七藥渣中仍含有大量的活性成分，如三七皂苷、三七素、三七多糖、黃酮類、氨基酸等，這些成分與復(fù)方血栓通制劑的功能主治相一致，將三七藥渣烘干，粉碎過(guò)篩13后與浸膏一同入藥是可行的。二、與復(fù)方血栓通膠囊功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)復(fù)方血栓通膠囊具有活血化瘀，擴(kuò)張血管，增加血流量，改善血液循環(huán)和微循環(huán)的作用，制劑中不加三七藥渣與制劑中加入三七藥渣，通過(guò)與復(fù)方血栓通膠囊功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究，觀察了復(fù)方血栓通膠囊對(duì)小白鼠凝血時(shí)間、家兔血塊溶解、大白鼠血栓形成、大鼠頸總動(dòng)脈血流量，并與單方三七的作用比較，結(jié)果如下。(說(shuō)明復(fù)方血栓通膠囊1:為制劑中不加三七藥渣；復(fù)方血栓通膠囊2:為制劑中加入三七藥渣)1、復(fù)方血栓通膠囊對(duì)小白鼠凝血時(shí)間的影響凝血時(shí)間測(cè)定采用玻片法。共用18—22克NIH種小白鼠52只，雌雄兼有，隨機(jī)分成4組。各組動(dòng)物數(shù)和灌胃給藥劑量見(jiàn)表一，生理鹽水組給等容量生理鹽水0.5mg/只。灌胃給藥一小時(shí)后摘眼球取血，以載玻片接取流出的血液一大滴，立即開(kāi)始計(jì)時(shí)，用干燥針頭挑動(dòng)載玻片上的血液，至見(jiàn)到纖維蛋白絲為止。自血液流出至出現(xiàn)纖維蛋白絲的時(shí)間即為凝血時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表6。表6復(fù)方血栓通膠囊對(duì)小白鼠凝血時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>A與三七組比較P>0.005;*與復(fù)方血栓通膠囊1組比較P<0.001。結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊具有縮短小白鼠凝血時(shí)間(P<0.001)促進(jìn)止血作用，其作用強(qiáng)度與單方三七一樣；復(fù)方血栓通膠囊2組凝血時(shí)間較復(fù)方血栓通膠囊1組快(P<0.001)。2、復(fù)方血栓通膠囊對(duì)家兔血塊的溶解作用取新西蘭種家兔耳緣靜脈血，按文獻(xiàn)報(bào)道方法，把血液分別放入備好的40個(gè)試管中，每管血量為O.l毫升，待凝成血塊后(血塊濕重80毫克)，分成4組每組10管。各組試管所加藥物及劑量見(jiàn)表二，生理鹽水組試管加入等容量生理鹽水2ml/管。置室溫24小時(shí)后，取出每管的血稱重(濕重)，結(jié)果見(jiàn)表7。表7復(fù)方血栓通膠囊對(duì)家兔血塊的溶解作用組別試管藥量血塊濕重(個(gè))ml(mg)力口藥前(mg)加藥后(亍±SDmg)生理鹽水復(fù)方血栓通膠嚢1復(fù)方血栓通膠嚢210280102(22)80102(22)8051.0±6.229.5±2.5<0.001A'24.1±4.8<0.001三七102(26.4)8032.6±2.4<0.001A與三七組比較P<0.001;*與復(fù)方血栓通膠囊1組比較P<0.001。結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊組試管中血塊重量明顯比生理鹽水組輕(P<0.001)，表明復(fù)方血栓通膠囊具有促進(jìn)家兔血塊溶解的作用，其作用明顯比單方三七強(qiáng)；復(fù)方血栓通膠囊2組對(duì)家兔血塊溶解較復(fù)方血栓通膠囊1組強(qiáng)(P<0.001)。3、復(fù)方血栓通膠囊對(duì)大白鼠血栓形成的影響取350-400克SD種大白鼠32只，雌雄兼有，隨機(jī)分成4組，每組8只。以lg/kg烏拉坦腹腔注射麻醉，分離右頸總動(dòng)脈和左頸外靜脈，按大白鼠血栓形成法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。十二指腸給藥，給藥劑量見(jiàn)表8，對(duì)照組給等容量生理鹽水lml/100g。以血栓濕重為指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表8。表8復(fù)方血栓通膠囊對(duì)大白鼠血栓形成的影響組別動(dòng)物劑量血才全濕重P(只)(mg/kg)(J±SDmg)生理鹽水8lml/100g7.8±0.6復(fù)方血栓通膠嚢182207.1±0.5<0.05復(fù)方血栓通膠嚢28220A'6.3±0.3<0.001三七82647.3±0.3<0.05A與三七組比較P<0.001，*與復(fù)方血栓通膠囊1組比較P<0.05。結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊具有降低血栓重量抗大白鼠血栓形成的作用(P<0.001)，其作用明顯比單方三七強(qiáng)(P<0.001)，復(fù)方血栓通膠囊2組抗大白鼠血栓形成的作用較復(fù)方血栓通膠囊1組強(qiáng)(P<0.05)。4、復(fù)方血栓通膠囊對(duì)大白鼠頸總動(dòng)脈血流量的影響共用200克左右SD種大白鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分成4組，每組10只，烏拉坦lg/kg腹腔注射麻醉，解剖分離出頸總動(dòng)脈，按電磁流量計(jì)測(cè)量法，用日本光電MFV-2100型電磁血液流量計(jì)測(cè)量給藥前及十二指腸給藥后30分鐘頸總動(dòng)脈的血流量，結(jié)果見(jiàn)表9。表9復(fù)方血栓通膠囊對(duì)大白鼠頸總動(dòng)脈血流量的影響組別動(dòng)物劑量灌流液流量(X±SDml/2分)(mg/kg)加藥前給藥后30增加值(mi/分鐘分鐘)生理鹽水10復(fù)方血栓通膠嚢l(fā)10復(fù)方血栓通膠囊210lml/100g3.26±0.483.29±0.480.032203.21±0.533.48±0.490.272203.583.27±0.450.31'0.61>0.05<0.01<0.01三七102643.20±0.473.34±0.450.14<0.05*與給藥前比較,與三七組比較P<0.05,A與復(fù)方血栓通膠囊1組比較P>O.05。結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊具有增加大白鼠頸總動(dòng)脈血流量的作用(P<0.01)，其作用比單方三七強(qiáng)(P<0.05);復(fù)方血栓通膠囊2組對(duì)大白鼠頸總動(dòng)脈血流量的增加值較復(fù)方血栓通膠囊1組多(P>0.05)。三、制劑中加入三七藥渣后的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究復(fù)方血栓通膠囊動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)復(fù)方血栓通膠囊中加入三七藥渣，進(jìn)行動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)90天，試驗(yàn)結(jié)果如下選用SD大鼠80只，隨機(jī)分為4組，每組20只，給予不同濃度(0.6、1.2、2.4g/kg)的復(fù)方血栓通膠囊，每天灌胃一次，連續(xù)90天，末次給藥后24小時(shí)各組活殺10只動(dòng)物(雌雄各半)，其余10只動(dòng)物繼續(xù)觀察2周后活殺。試驗(yàn)期間觀察動(dòng)物的外觀、一般行為、體重變化，給藥后90天和停藥2周進(jìn)行血液學(xué)(WBC;HGB;PLT;NEU;NEU%;L預(yù)；LYM%;HCT;MPV;MONO;MONO%;MCV;PCT;EOS;EOS%;MCH;PDW;BASO;BASO%;MCHC;RBC;RDW;Ret;PT)和血清生化(Glu、AST、ALT、ALP、Crea、ALB、GP、A/G、BUN、TB、TCH、TG、TP、CK、Na+、K+、CI—)、臟器系數(shù)、病理組織學(xué)等指標(biāo)檢查。試驗(yàn)結(jié)果表明各組動(dòng)物一般狀態(tài)良好，外觀體征、行為活動(dòng)、體重增長(zhǎng)均無(wú)異常變化；三個(gè)劑量組及對(duì)照組血液學(xué)檢查、血液生化學(xué)檢查均在正常范圍，組間無(wú)顯著差異；各組主要臟器組織未見(jiàn)與藥物相關(guān)的病理學(xué)變化。上述指標(biāo)停藥2周后也未見(jiàn)改變。本試驗(yàn)用藥劑量分別為臨床用藥劑量的8、16、32倍，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊低、中、高三個(gè)劑量(0.75/1.5/3.0g/kg)連續(xù)90天給藥對(duì)大鼠無(wú)明顯影響，無(wú)明確的毒性靶器官和敏感指標(biāo)，恢復(fù)期觀察也未見(jiàn)延遲性毒性反應(yīng)，提示本品臨床應(yīng)用的劑量安全性較高。復(fù)方血栓通膠囊中加入三七藥渣，大鼠連續(xù)給藥90天試驗(yàn)后，各項(xiàng)指標(biāo)正常，說(shuō)明三七藥渣的加入是安全的。四、制劑中加入三七藥渣后的臨床試驗(yàn)研究復(fù)方血栓通膠囊中加入三七藥渣制成的制劑，通過(guò)臨床試驗(yàn)研究，考察了治療穩(wěn)定性勞累型心絞痛(血瘀兼氣陰兩虛證)與治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(血瘀兼氣陰兩虛證)有效性、安全性的隨機(jī)、單盲雙模擬、平行對(duì)照、多中心臨床研究。以復(fù)方丹參片為陽(yáng)性對(duì)照評(píng)價(jià)復(fù)方血栓通膠囊治療穩(wěn)定性勞累型心絞痛(血瘀兼氣陰兩虛證)有效性、安全性的隨機(jī)、單盲雙模擬、平行對(duì)照、多中心臨床研究。本試驗(yàn)共16有336例患者(復(fù)方血栓通膠囊試驗(yàn)組252例，復(fù)方丹參片對(duì)照組84例)入組，其中FAS:335例，PPS:323例，SS:336例。兩組基線情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，均衡性、可比性良好。在心絞痛癥狀積分兩組治療前后自身組內(nèi)比較，差異具有顯著性，無(wú)論是治療第15天，還是30天，試驗(yàn)組與對(duì)照組經(jīng)治療后與治療前相比，P值均〈0.0001，提示兩組癥狀均在好轉(zhuǎn)。同時(shí)還表現(xiàn)在硝酸甘油的用量上，治療15天、30天分別與治療前相比，兩組組內(nèi)均有明顯下降，組內(nèi)治療前后比較P值均<0.0001，說(shuō)明兩藥均能有效地緩解心絞痛癥狀，并減少硝酸甘油的使用。心絞痛療效評(píng)價(jià)，第30天時(shí)試驗(yàn)組心絞痛療效顯效率為31.97%，有效率60.25%，無(wú)效率7.79%，而對(duì)照組分別為22.50%、61.25%、16.25%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值=0.0199，PPS集與FAS集結(jié)論一致，說(shuō)明試驗(yàn)組在控制心絞痛臨床癥狀的療效要優(yōu)于對(duì)照組。中醫(yī)證候評(píng)價(jià)，第30天時(shí)試驗(yàn)組顯效率為35.39%，有效率為54.32%，無(wú)效率為10.29%，對(duì)照組分別為26.25%、56.25%、17.50%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值=0.0473，PPS集與FAS集結(jié)論一致，說(shuō)明試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候方面要優(yōu)于對(duì)照組。就單項(xiàng)癥狀療效評(píng)價(jià)，主癥之一的胸痛及次癥心悸，兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組痊愈率高于對(duì)照組，P值均〈0.05，另外在舌象和脈象上，兩組差異亦表現(xiàn)出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的趨勢(shì)。本試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)主要從不良事件及對(duì)血尿常規(guī)、肝腎功能等方面進(jìn)行考察。兩組共發(fā)生不良事件19例(試驗(yàn)組16/252、6.35%，對(duì)照組3/84、3.57%)，不良事件組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)血尿便三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖等安全性指標(biāo)，兩組試驗(yàn)前后無(wú)明顯變化。以益脈康片為陽(yáng)性對(duì)照再評(píng)價(jià)復(fù)方血栓通膠囊治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(血瘀兼氣陰兩虛證)有效性、安全性的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)共有143例患者(復(fù)方血栓通膠囊試驗(yàn)組107例，益脈康片對(duì)照組36例)入組，其中FAS:142例，PPS:141例，SS:143例。兩組基線情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，均衡性、可比性良好。中醫(yī)證候評(píng)分上，兩組治療第15天、第30天分別與治療前相比，癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，各組組內(nèi)自身前后比較，P值均<0.OOOl，提示兩藥均有效。組間差值比較，試驗(yàn)組證候評(píng)分治療30天后下降12.81±4.47分，對(duì)照組下降10.56±5.41分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值二0.0053，說(shuō)明試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候方面要優(yōu)于對(duì)照組。在主癥視力下降的單項(xiàng)癥狀療效評(píng)價(jià)上，試驗(yàn)組30天后顯效率6.60%，有效率71.70%，無(wú)效率21.70%;而對(duì)照組分別為5.56%、47.22%、47.22X，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值二0.0118，提示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。在主癥眼底瘀血的單項(xiàng)癥狀療效評(píng)價(jià)上，試驗(yàn)組亦優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組顯效率、有效率、無(wú)效率分別為4.72%、62.26%、33.02%;而對(duì)照組分別為0%、50%、50%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值二0.0388。在視力、眼底情況及中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)中，兩組組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均〉0.05。本試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)主要從不良事件及對(duì)血尿常規(guī)、肝腎功能等方面進(jìn)行考察。兩組共發(fā)生1例不良事件，為對(duì)照組，表現(xiàn)為尿道炎，與藥物無(wú)關(guān)，不良事件組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)血尿便三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖等安全性指標(biāo)，兩組試驗(yàn)前后無(wú)明顯變化。實(shí)施例2復(fù)方血栓通膠囊按照下述配比稱取原料(克)三七250g黃芪80g丹參50g玄參80g三七藥渣粉150-200g17將上述藥物制成本發(fā)明藥物的制備方法是(1)三七粗碎，加50%乙醇浸漬二次，第一次5天，第二次2天，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C)，藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；(2)黃芪、丹參和玄參三味藥材，加50%乙醇加熱回流二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C);(3)兩種濃縮液浸膏、三七藥渣細(xì)粉及淀粉、滑石粉各適量混勻，制粒干燥，粉碎成細(xì)粉，裝入膠囊，制成1000粒，即得。實(shí)施例3復(fù)方血栓通片按照下述配比稱取原料(克)三七375g黃芪120g丹參75g玄參120g三七藥渣粉225_300g將上述藥物制成本發(fā)明藥物的制備方法是(1)三七粗碎，加50%乙醇浸漬二次，第一次5天，第二次2天，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C)，藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；(2)黃芪、丹參和玄參三味藥材，加50%乙醇加熱回流二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C);(3)兩種濃縮液浸膏、三七藥渣細(xì)粉及淀粉適量混勻，制粒干燥，整粒，加入羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂適量，混勻，制成1000片，包薄膜衣，即得。權(quán)利要求一種含三七的中藥制劑，其特征在于由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七200-500克黃芪50-160克丹參40-100克玄參60-160克三七藥渣粉100-400克。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含三七的中藥制劑，其特征在于由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七250克黃芪80克丹參50克玄參80克三七藥渣粉150-200克劑型為膠囊，制成1000粒。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含三七的中藥制劑，其特征在于由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七375克黃芪120克丹參75克玄參120克三七藥渣粉225-300克劑型為片，制成1000片。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3之一所述的含三七的中藥制劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的附加劑為淀粉、滑石粉或羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂。5.根據(jù)權(quán)利要求l-3之一所述的含三七的中藥制劑的制備方法，其特征在于將三七粉碎，加50-90V/VX乙醇浸漬(或超聲提取或加熱回流或滲漉)二次，第一次3-6天，第二次1-3天，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.051.30(20-50°C)，藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；其余黃芪等三味，加50-90V/VX乙醇加熱回流二次，第一次2-5小時(shí)，第二次1-3小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.051.30(20-50°C)，與上述濃縮液、細(xì)粉及輔料適量混勻，干燥，制成膠囊劑或片劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含三七的中藥制劑的制備方法，其特征在于將三七粉碎，加50V/V%乙醇浸漬二次，第一次5天，第二次2天，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.20(30°C)，藥渣烘干，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；其余黃芪等三味，加50V/V%乙醇加熱回流二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.151.2Q(3(TC)，與上述濃縮液、細(xì)粉及輔料適量混勻，干燥，制成膠囊劑或片劑。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種含三七的中藥制劑及其制備方法，由下列原料制得的活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑組成三七200-500克，黃芪50-160克，丹參40-100克，玄參60-160克，三七藥渣粉100-400克。本發(fā)明三七粉碎醇提浸膏入藥，保證了三七各活性成分的迅速吸收利用，而三七藥渣干燥粉碎成細(xì)粉入藥，在一定程度上增加了含三七的中藥制劑中的活性成分，相關(guān)成分產(chǎn)生協(xié)同作用，提高了三七的生物利用度，同時(shí)也避免了資源的浪費(fèi)，在當(dāng)今倡導(dǎo)節(jié)約型社會(huì)經(jīng)濟(jì)中具有很大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。文檔編號(hào)A61K9/20GK101716253SQ20091021581公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年12月30日優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日發(fā)明者謝稱石,龍超峰申請(qǐng)人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司