專利名稱：新型中藥制劑的開發(fā)與評價的制作方法
新型中藥制劑的開發(fā)與評價技術領域中藥制劑的制作和評價背景技術人參是中醫(yī)藥品中常用品種，對抗疲勞，增強免疫力，壯陽等效果顯著， 但是其藥理作用的分子解釋還有待確定。人參成份復雜，不同傳統(tǒng)炮制工藝會產(chǎn)生不同藥 效，為有效成分的識別和定量帶來很大困難。目前人參藥理學的研究分兩個方面(1)藥效 的描述和解釋；( 有效成分的鑒定。其中第二個方面依賴于第一個方面的成果。對人參 藥效的研究，主要以活體實驗為主，使用整體實驗動物或離體的細胞，觀察生物和化學指標 的變化，所使用的人參樣品多為提取混合物或單一的純化合物。這些實驗的缺陷主要是使 用間接的指標進行測量，而且缺少正反面的對照藥品進行平行試驗，所以不同實驗數(shù)據(jù)之 間很難進行比較和歸納。對有效成分的研究，目前包括兩個方面主要成分的鑒定；主要代 謝產(chǎn)物的鑒定。從人參特有的主要成分人參皂甙解析出了幾十個不同化學結構，而不同品 種的人參和炮制工藝產(chǎn)生新的成分和成分配比。主要代謝產(chǎn)物研究發(fā)現(xiàn)，人參皂甙的腸胃 吸收率很低(< 4% )，而且主要代謝產(chǎn)物成分單一(例如化合物K)，不能圓滿解釋不同人 參制劑之間眾多不同的藥效。而具備確鑿實驗數(shù)據(jù)的有效成分的研究屈指可數(shù)，比方具雌 激素樣作用，與若干細胞膜受體和離子通道作用等。但這些研究中使用的化合物大多濃度 很高，以致很難在人體中實現(xiàn)。根據(jù)目前積累的實驗數(shù)據(jù)，可以推測，人參所含的真正有效 成分還有待進一步確定。這些成分應具備以下特點(1)與藥物靶位結合具高親和力。由 于人參主要成分皂甙的吸收率很低，所以少量被吸收的物質濃度很低，其藥理作用應該是 通過高親和力作用位點來實現(xiàn)。(2)化學結構不穩(wěn)定。由于炮制方法的改變，人參藥效也發(fā) 生變化。這暗示其中的有效成分穩(wěn)定性差。(3)同時存在的結構相近成分藥效可能相反。遵循上述推測，我們探討使用計算機輔助運算的方法來尋找人參有效成分。該計 算方法應用牛頓力學，借助PAULING原子半徑和實驗電離常數(shù)，運算大分子內部非共價鍵 相互作用。目前蛋白質結構通過X光衍射晶體和高分辨率核磁共振被普遍解析，包括大量 結構蛋白和調節(jié)因子，這些結構信息放在公共數(shù)據(jù)庫中。另外，關于人參皂甙的結構也被解 析和發(fā)表。這些工作基礎為計算機輔助運算，尋找高親和力結合位點提供可能。計算機模 擬對接結果初步表明，部分人參皂甙可能與若干細胞核受體產(chǎn)生高親和力結合作用，激活 或抑制這些受體的生物活性，從而產(chǎn)生相反的藥效。這些進展不僅豐富了我們對人參作用 的理解，而且對這些核受體的生理功能研究提供新的方向。參考文獻1. 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Molecular and Cellular Biology 14(10) 7025-7035發(fā)明內容細胞核受體L)(R是人體49個細胞核受體中的重要成員，對膽固醇和脂 肪代謝起不可替代的調節(jié)作用。調節(jié)LXR的生物活性對心腦血管阻塞，非胰島素依賴性高 血糖，免疫功能紊亂，中樞神經(jīng)功能衰退等病癥可能有治療作用。使用計算機模擬對接技術 和體外培養(yǎng)人體細胞的生物活性測定方法，我們開發(fā)出一類針對細胞核受體LXR的新型中 藥制劑。該類制劑具有成分簡單，成本低廉，制作方便等特點。初步使用小鼠進行的急性毒 理學分析未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。
具體實施例方式舉例1.使用食用酒北京二鍋頭酒(酒精度56% )2500毫升，加入100克藥用級氫氧化鈉 固體，攪拌溶解，再加入100克絞股藍總皂甙提取物(總皂甙含量> 98% )(西安天一生物 技術有限公司)，加熱溶解。溶液冷卻至室溫后，緩慢滴加30%過氧化氫水溶液300毫升， 溶液室溫靜置M小時，過濾白色沉淀，收集上清液，再滴加30%過氧化氫水溶液100毫升， 溶液室溫靜置48小時，過濾溶液，收集上清。上清液用2N的稀鹽酸溶液中和至pH7，40-50 攝氏度減壓蒸餾除去乙醇，溶液內出現(xiàn)油狀固體。收集不溶物，干燥后粉碎收集固體，獲64 克絞股藍總皂甙衍生物。舉例2.加熱溶解羥丙基乙型環(huán)糊精，獲得40%水溶液，按比例加入絞股藍總皂甙衍生物(環(huán)糊精皂甙衍生物=4 1)，加熱溶解，并加熱濃縮，70攝氏度抽風干燥除去水分，固體 粉碎后得環(huán)糊精包合物?？梢杂迷摪衔镏瞥煽诜?，硬膠囊，片劑等口服劑型。也可以用 該包合物制成靜脈注射液。該產(chǎn)品可以用于上調L)(R受體生物活性。舉例3.七十攝氏度加熱40毫升去離子水，加入250毫克卡波940，攪拌溶解。絞股藍總皂 甙衍生物250毫克溶解在3毫升無水乙醇和1毫升甘油溶液中，并加入上述溶液中。在攪 拌條件下，向70攝氏度溶液中依次加入2毫升丙二醇，0. 5毫升吐溫80，0. 5克硬脂酸，100 毫克維生素B3，60毫克維生素B6，120毫克熊果苷，360毫克左旋維生素C，30毫克輔酶Q， 0. 3毫升水溶性氮酮，水溶性復合抗菌劑，滴加三乙醇胺至pH中性，滴加少量迷迭香油，冷 卻后得到水溶性護膚膠。該護膚膠可以促進皮膚脂類代謝，抗皺。舉例4.使用計算機模擬分子對接方法(AutodoCk4. 0軟件)(美國加州Scripps Institute)對人參皂甙及類似物與細胞核受體L)(R相互作用進行了初步探索。(LXRalpha 配體結構域晶體結構為IUHL ；LXRbeta結構為1P8D，美國PDB數(shù)據(jù)庫)計算機模擬分子對接方法計算部分三萜皂甙類化合物與L)(R受體相互作用的結
合強度(化合物結構見說明書附圖
)
權利要求
1.使用體外培養(yǎng)的人體細胞對細胞核受體肝臟X受體(LXR)進行生物轉錄活性測定， 來確定中藥制劑的藥效。
2.使用含氫氧化鈉，乙醇和過氧化氫的水溶液制備天然三萜類提取物的衍生物的方 法，來提高中藥制劑的藥用價值。
3.權限2中水溶液中氫氧化鈉含量范圍為-20%，乙醇含量范圍為10-80%，過氧 化氫含量范圍為1-10%。
4.權限3中水溶液中氫氧化鈉含量為4%，乙醇含量為50%，過氧化氫含量為4%。
5.權限1-4中三萜類提取物的含量與相應的氫氧化鈉含量一致。
6.權限5中三萜類化合物包括人參提取物，絞股藍提取物，靈芝提取物，黃芪提取物， 和其他補氣類中藥提取物。
7.權限2中的藥用價值，包括調節(jié)L)(R生物活性的藥效，比如減少動脈內壁的膽固醇積 累，調節(jié)免疫系統(tǒng)，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善非胰島素依賴型糖尿病的病癥。
全文摘要
細胞核受體LXR是人體49個細胞核受體中的重要成員，對膽固醇和脂肪代謝起不可替代的調節(jié)作用。調節(jié)LXR的生物活性對心腦血管阻塞，非胰島素依賴性高血糖，免疫功能紊亂，中樞神經(jīng)功能衰退等病癥可能有治療作用。使用計算機模擬對接技術和體外培養(yǎng)人體細胞的生物活性測定方法，我們開發(fā)出一類針對細胞核受體LXR的新型中藥制劑。該類制劑具有成分簡單，成本低廉，制作方便等特點。初步使用小鼠進行的急性毒理學分析未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。
文檔編號A61K36/258GK102071246SQ20091016962
公開日2011年5月25日 申請日期2009年8月27日 優(yōu)先權日2009年8月27日
發(fā)明者余昊, 宋青, 廖述宗, 王璐, 謝元翼 申請人:北京科技大學