專利名稱：復(fù)方薄荷腦微乳及其鼻用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是復(fù)方薄荷腦滴鼻液中的主藥成分的載藥形式進行改進即復(fù) 方薄荷腦微乳，及復(fù)方薄荷腦滴鼻液的改進制劑。
背景技術(shù)：
干燥性鼻炎是一種臨床常見的慢性鼻炎，由于在不良環(huán)境的工廠中發(fā)病率甚 高，因此認為它是一種職業(yè)病。其實干燥性鼻炎不僅在不良環(huán)境的工廠中多見， 凡是氣候變化頻繁，過冷過熱，急劇變化的地區(qū)都可發(fā)生此病。我國西北地區(qū)雨 量稀少，氣候干燥寒冷，風(fēng)沙較多，此病的發(fā)病率亦很高。除了工作環(huán)境與外界 氣候引起發(fā)此病外，飲酒、吸煙、營養(yǎng)缺乏、維生素不足、消化不良、貧血及其 他全身性疾病，也常常誘發(fā)此病。
干燥性鼻炎臨床常表現(xiàn)為鼻內(nèi)發(fā)干，鼻腔分泌物減少，鼻內(nèi)有刺癢感、異物 感和灼熱感。該病癥狀雖然不太嚴重，但明顯影響了人們的生活質(zhì)量，臨床上通 常選用復(fù)方薄荷腦滴鼻液滴鼻以減輕癥狀、改善生活質(zhì)量。
復(fù)方薄荷腦滴鼻液收載于《中國醫(yī)院制劑規(guī)范西藥制劑》(以下簡稱規(guī)范) 第二版，是醫(yī)院制劑中的典型制劑，各大、小醫(yī)院制劑室均有配制，其主要成分 是薄荷腦和樟腦。藥理學(xué)研究表明，薄荷腦能選擇性刺激黏膜冷覺感受器，產(chǎn)生 冷覺反射，引起黏膜血管收縮，同時對深部組織的血管也引起反射性的變化，產(chǎn) 生清涼感、止癢止痛，具有減輕浮腫及對抗剌激的作用；樟腦亦能刺激冷覺感受 器產(chǎn)生清涼感，開竅辟濁，溫散止痛，是止癢劑和局部刺激劑；兩者合用能減輕 干燥性鼻炎的各種癥狀。由于薄荷腦和樟腦都是脂溶性物質(zhì)，因此《規(guī)范》收載 的滴鼻液中加入了大量的液狀石蠟作溶劑。液狀石蠟是石油加工過程中的副產(chǎn) 品，是多種液狀烴的混合物，在制劑中常用做脂溶性藥物的溶劑。液狀石蠟的性 質(zhì)不太穩(wěn)定，接觸空氣后易氧化變質(zhì)生成醛類、酸類物質(zhì)并產(chǎn)生臭味。有報道指 出，不同廠家生產(chǎn)的液狀石蠟質(zhì)量不一，相同生產(chǎn)廠家、不同批號的液狀石蠟質(zhì)
3量也不一，這些都影響著復(fù)方薄荷腦滴鼻液的質(zhì)量、使得滴鼻液質(zhì)量的可控性差， 進而影響到患者的用藥安全，見(席枝俠,王莉，仵文英等.液體石蠟質(zhì)量對復(fù)方 薄荷腦滴鼻液的影響.西北藥學(xué)雜志,2003， 18(5):220.李秋文，鐘鳴.復(fù)方薄荷 腦滴鼻液的制備及檢驗改進.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2007, 4(21) :136-137.)。采用液狀石 蠟為溶劑的滴鼻液，雖對鼻腔無刺激性、作用持久，但藥物不易透入黏液氈，也 不易與黏液相混合，并且有進入毛細支氣管而引起肺炎的危險，這樣不僅會產(chǎn)生 新的病情而且會增加額外的治療費用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種對現(xiàn)有的復(fù)方薄荷腦滴鼻液載藥形式進行改進， 即提供一種復(fù)方薄荷腦微乳，它是一種穩(wěn)定的載藥系統(tǒng)，可有效地提高藥物吸收 速度和程度，改善藥物對黏膜、皮膚的滲透性并減少對組織的刺激性。
本發(fā)明的另一目的旨在提供由上述復(fù)方薄荷腦微乳用來制成的鼻用制劑，為 患者提供一種更好更有利于病情改善的方式。
本發(fā)明是由薄荷腦、樟腦、乳化劑、助乳化劑和親水液組成，其中薄荷腦和 樟腦為0.1-10重量份，乳化劑為0.3-20重量份，助乳化劑為0.2-30重量份，親 水液為50-99重量份。
本發(fā)明中薄荷腦與樟腦的最優(yōu)的重量比為1:1。
本發(fā)明利用薄荷腦和樟腦混合后具有共熔性能形成油性液狀物，直接用做油相。
所述的乳化劑選自吐溫80、吐溫85、普朗尼克F68、乳化劑OP的一種或它 們的混合物，特別優(yōu)選的是吐溫80。
所述的助乳化劑選自聚乙二醇400、丙二醇、乙醇、甘油的一種或它們的混 合物，特別優(yōu)選的是聚乙二醇400。
所述的親水液包括重蒸餾水、0.9y。氯化鈉溶液或pH6.8磷酸鹽緩沖液，特別 優(yōu)選的是重蒸餾水。
本發(fā)明還提供了較為優(yōu)選的方案薄荷腦為0.5-1.5份、樟腦為0.5-1.5份、 吐溫80為3.5-7份、PEG400為2-5.5份，余下為重蒸餾水。
復(fù)方薄荷腦微乳鼻用制劑，采用上述復(fù)方薄荷腦微乳為釋藥載體，與藥劑學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成?？梢允菑?fù)方薄荷腦微乳鼻用滴鼻液或復(fù)方薄荷腦微乳鼻 用凝膠劑。
復(fù)方薄荷腦微乳鼻用滴鼻液由復(fù)方薄荷腦微乳、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、 適量的增稠劑構(gòu)成。
復(fù)方薄荷腦微乳鼻用凝膠劑由復(fù)方薄荷腦微乳以及凝膠基質(zhì)構(gòu)成。
本發(fā)明的復(fù)方薄荷腦微乳是一種特殊的乳劑，由油相、水相、表面活性劑及 助表面活性劑組成；它是一種透明或半透明狀、低粘度、熱力學(xué)及動力學(xué)穩(wěn)定且 各向同性的油水混合系統(tǒng)，由表面活性劑和助表面活性劑共同起穩(wěn)定作用。微乳 液滴一般介于10 100nrn，可過濾滅菌，易于制備和保存；水包油型微乳可作為 疏水性藥物的載體、增大藥物的溶解性；易水解的藥物釆用油包水型微乳可提高 藥物的穩(wěn)定性、延長其釋放時間；易揮發(fā)的藥物采用微乳作為載體可降低藥物的 揮散、提高制劑穩(wěn)定性。本發(fā)明所制得的微乳作為一種穩(wěn)定的載藥系統(tǒng)，能提高 藥物吸收速度和程度，還可改善藥物對黏膜、皮膚的滲透性并減少對組織的刺激 性，可通過多種給藥途徑給藥。將微乳制劑應(yīng)用于鼻黏膜給藥，可有效延長藥物 在鼻黏膜滯留時間，增強藥效。
本發(fā)明不采用液狀石蠟作為薄荷腦、樟腦的溶劑，通過加入表面活性劑和助 表面活性劑使薄荷腦、樟腦共熔液以微小液滴(小于100nm)分散在親水相中， 消除了原制劑采用液狀石蠟所帶來的各種弊端，提高了原制劑穩(wěn)定性、加強了質(zhì) 量可控性、改善了患者順應(yīng)性。
本發(fā)明所述的含藥微乳系由薄荷腦、樟腦、乳化劑、助乳化劑和親水相組成， 其中，藥物(即油相，利用薄荷腦和樟腦混合后具有共熔性能形成油性液狀物直 接用做油相)為0.1-10重量份，乳化劑為0.3-20重量份，助乳化劑為0.2-30重 量份，親水相為50-99重量份。所述的乳化劑選自吐溫80、吐溫85、普朗尼克 F68、乳化劑OP的一種或它們的混合物；所述的助乳化劑選自聚乙二醇400、丙 二醇、乙醇、甘油的一種或它們的混合物；所述的親水液包括重蒸餾水、0.9% 氯化鈉溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液。
所述的微乳的制備方法取薄荷腦、樟腦、乳化劑和助乳化劑，攪拌混合使 形成澄清、透明、均一的溶液；取水相，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪 拌，得透明(略帶濁光)的微乳。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不限于此c
實施例l:復(fù)方薄荷腦微乳(1)制備方法 [處方組成]
成分用量
薄荷腦0.5g
樟腦0.5g
吐溫804.5g
甘油4.5g
重蒸餾水990g
共制成1000g取薄荷腦、樟腦、吐溫80和甘油，攪拌混合形成澄清、透明、均 一的溶液；取重蒸餾水，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌，得透明(略 帶濁光)的微乳。
實施例2:復(fù)方薄荷腦微乳(2)制備方法 [處方組成]
成分用量
薄荷腦0.75g
樟腦0.75g
吐溫804.0g
乙醇4.0g
重蒸餾水90.5g
共制成100g取薄荷腦、樟腦、吐溫80和乙醇，攪拌混合形成澄清、透明、均 一的溶液；取重蒸餾水，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌，得透明(略 帶濁光)的微乳。
實施例3:復(fù)方薄荷腦微乳(3)制備方法 [處方組成]成分 用量 薄荷腦 0.5g 樟腦 0.5g 乳化劑OP 4.0g
6乙醇
重蒸餾水 共制成
4.0g
91g
100g取薄荷腦、樟腦、乳化劑OP和乙醇，攪拌混合形成澄清、透明、 均一的溶液；取重蒸餾水，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌，得透明(略 帶濁光)的微乳。
實施例4:復(fù)方薄荷腦微乳(4)制備方法 [處方組成]成分 用量
薄荷腦 l.Og
樟腦 l.Og
吐溫80 4.0g
甘油 4.0g
重蒸餾水 卯g
共制成 100g [制備工藝]取薄荷腦、樟腦、吐溫80和甘油，攪拌混合形成澄清、透明、均 一的溶液；取重蒸餾水，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌，得透明(略 帶濁光)的微乳。
實施例5:復(fù)方薄荷腦微乳(5)制備方法 [處方組成]
成分用量
薄荷腦l.Og
樟腦l.Og
吐溫805.3g
聚乙二醇4002.7g
氯化鈉0.9g
重蒸餾水89.1g
共制成100g取薄荷腦、樟腦、吐溫80和聚乙二醇400，攪拌混合形成澄清、 透明、均一的溶液；取氯化鈉溶于重蒸餾水中，緩慢加入上述油相混合液中，邊 加邊攪拌，得透明(略帶濁光)的微乳。實施例6:復(fù)方薄荷腦微乳(6)制備方法
成分用量
薄荷腦l.Og
樟腦l.Og
吐溫803.2g
聚乙二醇4004.8g
重蒸餾水10g
共制成20g取薄荷腦、樟腦、吐溫80和聚乙二醇400，攪拌混合形成澄清、 透明、均一的溶液；取重蒸餾水，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌，得 透明(略帶濁光)的微乳。 實施例7:復(fù)方薄荷腦滴鼻液制備方法成分 用量
薄荷腦 l.Og
樟腦 l.Og
吐溫80 5.3g 聚乙二醇400 2.7g 羧甲基纖維素鈉0.5g
硼酸 2.0g
重蒸餾水 87.5g
共制成 100g取薄荷腦、樟腦、吐溫80和聚乙二醇400，攪拌混合形成澄清、 透明、均一的溶液；取70g重蒸餾水，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌， 得透明(略帶濁光)的微乳(A液)。取羧甲基纖維素鈉、硼酸，加重蒸餾水至 20g，攪拌并靜置過夜使溶脹完全，得B液。將A液緩慢加入B液中，并不斷攪 拌，即得。
按照實施例7制備的含藥滴鼻液在密閉、避光的條件下保存，在室溫條件下 放置12個月后，制劑的外觀和含量與開始時比較均無明顯變化。 實施例8:復(fù)方薄荷腦凝膠劑制備方法[處方組成]
成分用量
薄荷腦l.Og
樟腦l.Og
吐溫805.3g
聚乙二醇4002.7g
卡波姆940l.Og
重蒸餾水89g
共制成lOOg取薄荷腦、樟腦、吐溫80和聚乙二醇400，攪拌混合使形成澄清、 透明、均一的溶液；取重蒸餾水70g，緩慢加入上述油相混合液中，邊加邊攪拌， 得透明(略帶濁光)的微乳(A液)。取卡波姆940，加重蒸餾水至20g，攪拌并 靜置24h使溶脹完全，得B液。將A液緩慢加入B液中，并不停攪拌，調(diào)pH6~8 即得。
按照實施例8制備的含藥凝膠劑在密閉、避光的條件下保存，在室溫條件下 放置12個月后，制劑的外觀和含量與開始時比較均無明顯變化。
權(quán)利要求
1、復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，所述的復(fù)方薄荷腦微乳由薄荷腦、樟腦、乳化劑、助乳化劑和親水液組成，其中薄荷腦和樟腦為0.1-10重量份，乳化劑為0.3-20重量份，助乳化劑為0.2-30重量份，親水液為50-99重量份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，薄荷腦與樟腦的 重量比為1:1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，所述的乳化劑選 自吐溫80、吐溫85、普朗尼克F68、乳化劑OP的一種或它們的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，所述的助乳化劑 選自聚乙二醇400、丙二醇、乙醇、甘油的一種或它們的混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，所述的親水液包 括重蒸餾水、0.9%氯化鈉溶液或pH6.8磷酸鹽緩沖液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，乳化劑為吐溫80， 助乳化劑為聚乙二醇400，親水液為重蒸餾水。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薄荷腦微乳，其特征在于，薄荷腦為0.5-1.5 份、樟腦為0.5-1.5份、吐溫80為3.5-7份、PEG400為2-5.5份，余下為重蒸餾 水。
8、 一種鼻用滴鼻液，其特征在于，包括復(fù)方薄荷腦微乳以及滲透壓調(diào)節(jié)劑、 pH調(diào)節(jié)劑、適量的增稠劑；所述的復(fù)方薄荷腦微乳由薄荷腦、樟腦、乳化劑、 助乳化劑和親水液組成，其中薄荷腦和樟腦為0.1-10重量份，乳化劑為0.3-20 重量份，助乳化劑為0.2-30重量份，親水液為50-99重量份；薄荷腦與樟腦的重 量比為1:1。
9、 一種鼻用凝膠劑，其特征在于，包括復(fù)方薄荷腦微乳以及凝膠基質(zhì)；所 述的復(fù)方薄荷腦微乳由薄荷腦、樟腦、乳化劑、助乳化劑和親水液組成，其中薄 荷腦和樟腦為0.1-10重量份，乳化劑為0.3-20重量份，助乳化劑為0.2-30重量 份，親水液為50-99重量份；薄荷腦與樟腦的重量比為1:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了復(fù)方薄荷腦微乳及其鼻用制劑。利用薄荷腦和樟腦混合后具有共熔性能形成油性液狀物，加入乳化劑、助乳化劑及其它添加劑，制成透明、穩(wěn)定、粒徑在100nm以下的微乳。以復(fù)方薄荷腦微乳為釋藥載體，與藥劑學(xué)上可接受的賦形劑組合，采用適當(dāng)?shù)闹苽浞椒?，可制成安全、穩(wěn)定和方便使用的鼻用滴鼻液和鼻用凝膠劑，用于干燥性鼻炎的治療。
文檔編號A61P11/02GK101524325SQ20091004304
公開日2009年9月9日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者翎 唐, 婷 張, 陳伊杰, 馬虹英, 龔志成 申請人:龔志成;張 婷;唐 翎;馬虹英;陳伊杰