專利名稱：：獸用復(fù)方土霉素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方土霉素注射液，特別是一種由土霉素、泰樂(lè)菌素和樟腦磺酸鈉組成的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：從目前我國(guó)畜牧業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r來(lái)看，當(dāng)前畜禽呼吸系統(tǒng)感染高發(fā)、并發(fā)癥嚴(yán)重對(duì)畜禽危害大，現(xiàn)在市場(chǎng)上還沒(méi)有較為理想的標(biāo)本兼治的治療藥物。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上這方面是一個(gè)比較大的空白，通過(guò)對(duì)這方面的有效治療做的一些市場(chǎng)調(diào)查，包括國(guó)際上治療這些病癥的理想產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)迫切需要一種藥效穩(wěn)定、療效好、穩(wěn)定性高、便于使用的對(duì)畜禽呼吸系統(tǒng)感染高發(fā)、并發(fā)癥嚴(yán)重有特效的藥物土霉素為廣譜抗生素，對(duì)葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、巴氏桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌和梭狀芽孢桿菌、支原體等作用強(qiáng)，主用于支原體引起的牛肺炎、豬氣喘病、雞慢性呼吸道疾病，多殺性巴氏桿菌引起的豬肺疫、禽霍亂。泰樂(lè)菌素屬大環(huán)內(nèi)酯類動(dòng)物專用抗菌藥物，主要對(duì)多數(shù)格蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性球菌、厭氧菌級(jí)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體有良好作用。屬生長(zhǎng)期速效抑菌劑。在高濃度下，具有殺菌作用，在較高的pH(7.88.0)范圍內(nèi)，抗菌活性可明顯增強(qiáng)。是大環(huán)內(nèi)酯類中對(duì)支原體作用最強(qiáng)的藥物之一，主要用于防治豬、禽支原體病，如雞的慢性呼吸道病和傳染性竇腔炎及豬的支原體肺炎。樟腦磺酸鈉通過(guò)對(duì)局部的刺激可反射性地興奮呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，吸收后能直接興奮延髓呼吸中樞，使心肌收縮力增強(qiáng)，輸出量增加，主用于中樞抑制藥中毒和肺炎等引起的呼吸和循環(huán)抑制。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末濃溶液。注射劑的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在給藥途徑不經(jīng)過(guò)消化系統(tǒng)和防御組織(肝臟)而直接注入組織或血管中，因些藥效迅速，適用于急救。但也有些注射劑的療效被延長(zhǎng)，以適應(yīng)醫(yī)療上的需要。注射劑的劑量準(zhǔn)確，作用可靠，不像內(nèi)服藥物那樣可能遭受消化液、食物等影響，而使服用的劑量不能完全發(fā)生療效。另外，又可使某些藥物發(fā)揮定位作用。CN101062042A(200710052243.X)公開(kāi)了一種獸用復(fù)方長(zhǎng)效土霉素注射液及其制備方法，每1000ml的復(fù)方長(zhǎng)效土霉素注射液中含土霉素50-300g、甲氧芐氨嘧啶或二甲氧芐氨嘧啶20-60g，復(fù)合有機(jī)溶媒100-700g，氯化鎂或氧化鎂20-100g、乙醇胺20-160g、抗氧劑lg-10g，余量為注射用水。優(yōu)點(diǎn)是螯合溫度低；加入延效劑，作用時(shí)間長(zhǎng)；引進(jìn)了增效劑TMP，產(chǎn)品藥效上均達(dá)到或超過(guò)進(jìn)口類似產(chǎn)品一長(zhǎng)效土霉素注射液。該注射液的主藥是土霉素，沒(méi)有泰樂(lè)菌素、樟腦磺酸鈉等復(fù)配有效成分。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種獸用復(fù)方土霉素注射液及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是將土霉素、泰樂(lè)菌素、樟腦磺酸鈉配伍成復(fù)方制劑，用于治療畜3禽細(xì)菌和支原體感染所致的呼吸系統(tǒng)疾病。由于土霉素僅微溶于水，且在堿性溶液中易破壞失效，不穩(wěn)定，但藥典要求注射液pH應(yīng)為S.09.0;泰樂(lè)菌素微溶于水，其水溶液濃度達(dá)不到治療量，本發(fā)明的主要技術(shù)任務(wù)在于1、尋求合適的溶劑，保證土霉素的溶解及其在堿性溶液中的穩(wěn)定性；2、保證泰樂(lè)菌素的溶解并使其達(dá)到治療量；3、兼顧各種藥物的pH值，尋求合適的穩(wěn)定劑，確保藥液的穩(wěn)定性。一種獸用復(fù)方土霉素注射液，原料組分如下-土霉素5—15g，泰樂(lè)菌素5-12，樟腦磺酸鈉2-5g，氯化鎂2.42-6.17g，二水合次硫酸氫鈉甲醛lg;有機(jī)溶劑65-70g，注射用水5-8g。所述的有機(jī)溶劑為a-吡咯垸酮、N,N-二甲基甲酰胺和乙醇，重量比(6-7):(1-2):(1-2)。上述獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，步驟如下1)將氯化鎂和土霉素溶解于適量注射用水和a-吡咯烷酮與N，N-二甲基甲酰胺的混合液中，得土霉素溶液；2)將泰樂(lè)菌素溶解于乙醇中，得泰樂(lè)菌素溶液；3)將二水合次硫酸氫鈉甲醛溶解于適量的注射用水中，得二水合次硫酸氫鈉甲醛溶液；4)將樟腦磺酸鈉溶解于剩余量的注射用水中得樟腦磺酸鈉溶液；5)將步驟1)制得的土霉素溶液、歩驟2)制得的泰樂(lè)菌素溶液、歩驟3)制得的二水合次硫酸氫鈉甲酸溶液、歩驟4)制得的樟腦磺酸鈉溶液混合，攪拌均勻，調(diào)pH值8.58.9，用0.220.45pm的有機(jī)濾膜過(guò)濾，除菌，即得復(fù)方土霉素注射液。所述步驟l)中使用的a-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和步驟2)中的乙醇，它們的重量比為a-吡咯垸酮N,N-二甲基甲酰胺乙醇=(6-7):(1-2):(1-2)。所述步驟1)、3)、4)中使用的注射用水以能溶解氯化鎂和土霉素、二水合次硫酸氫鈉甲醛、樟腦磺酸鈉為宜，該三個(gè)歩驟中注射用水重量之和等于原料組分配方中的注射用水總量。優(yōu)選的，所述步驟l)、3)、4)中使用的注射用水重量比為(3-2):(2-1):(3-2)，最優(yōu)選重量比為3:2:3。所述步驟5)中調(diào)pH值為8.78.9。本發(fā)明pH值調(diào)節(jié)劑可按本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)，優(yōu)選乙醇胺溶液。優(yōu)選的，所述步驟5)中的除菌是指用0.22"m0.45um的有機(jī)濾膜過(guò)濾除菌。以上各原料組分均為醫(yī)用市售產(chǎn)品。本發(fā)明的有益效果如下1、土霉素極微溶于水，且在堿性溶液中易破壞失效，不穩(wěn)定，但藥典要求注射液pH應(yīng)為8.09.0;為解決土霉素的穩(wěn)定性，本發(fā)明優(yōu)選氯化鎂作為螯合劑，使之與土霉素螯合形成土霉素螯合物，同時(shí)優(yōu)選a-吡咯垸酮、N，N-二甲基甲酰胺混合有機(jī)溶劑，以進(jìn)一步加強(qiáng)螯合物的穩(wěn)定性，以其協(xié)同效果保證了藥液的穩(wěn)定性。2、泰樂(lè)菌素微溶于水，其水溶液濃度達(dá)不到治療量，該藥在高濃度下，具有殺菌作用，并且在較高的pH范圍內(nèi)，抗菌活性可明顯增強(qiáng)。本發(fā)明選取了合適的溶劑乙醇，既保證泰樂(lè)菌素的溶解并使其達(dá)到治療量，又進(jìn)一步提高其抗菌活性。3、本發(fā)明制劑中加入樟腦磺酸鈉，通過(guò)對(duì)局部刺激可反射性地興奮呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，吸收還能直接興奮延髓呼吸中樞，使心肌收縮力增強(qiáng)、輸出量增加，主要用于中樞抑制藥中毒和肺炎等引起的呼吸及循環(huán)抑制，既能達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，又能避免重復(fù)用藥。4、本發(fā)明兼顧各種藥物的pH值，確定藥液pH值為8.58.9，同時(shí)尋求合適的穩(wěn)定劑，以二水合次硫酸氫鈉甲醛作抗氧劑，確保藥液的穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合配方和生產(chǎn)工藝，經(jīng)過(guò)大量的篩選并且經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的穩(wěn)定性考察，證明該獸用專用復(fù)方制劑性質(zhì)十分的穩(wěn)定，受外界周圍環(huán)境的影響小，動(dòng)物給藥后，作用時(shí)間長(zhǎng)，局部受刺激作用小，而且使用方便，療效可靠，具有較廣闊的市場(chǎng)甜景。本發(fā)明作為一種獸用專用復(fù)方制劑，在治療畜禽細(xì)菌和支原體感染所致的呼吸系統(tǒng)疾病方面有特效，一般l-2針就可痊愈，具有使用方便，療程短、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一歩說(shuō)明。實(shí)施例中所用原料說(shuō)明如下土霉素，石家莊華曙善合藥業(yè)有限公司售；泰樂(lè)菌素(Tylosin)，寧夏多維泰瑞制藥有限公司售；樟腦磺酸鈉(化學(xué)名D-樟腦-10-磺酸鈉)，武漢遠(yuǎn)城藥業(yè)集團(tuán)有限公司售；二水合次硫酸氫鈉甲醛(NaHS02CH202H20)，無(wú)錫市東泰精細(xì)化工有限公司售。獸用復(fù)方土霉素注射液的試驗(yàn)方法該獸用復(fù)方土霉素注射液的試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下受治動(dòng)物按體重每公斤，第一天注射一次獸用復(fù)方土霉素注射液O.lml/kg,第二天改用藥物飲水，繼續(xù)治療三天，藥物飲水配置是復(fù)方土霉素注射液100ml兌水100kg，按動(dòng)物每kg體重0.1ml復(fù)方土霉素注射液的用藥量每天供動(dòng)物藥物飲水，然后按常規(guī)方法檢測(cè)。實(shí)施例1一種獸用復(fù)方土霉素注射液，含有如下組分，均為重量份土霉素10g，泰樂(lè)菌素10g，樟腦磺酸鈉2g，a-吡咯烷酮35g，氯化鎂4.84g，二水合次硫酸氫鈉甲醛lg，乙醇20g，N，N-二甲基甲酰胺10g，注射用水8g。該獸用復(fù)方土霉素注射液采用如下歩驟制備1)將氯化鎂4.84g、土霉素10g與注射用水3g、a-吡咯垸酮35g、N，N-二甲基甲酰胺10g混合溶解，得土霉素溶液62.84g;2)將泰樂(lè)菌素10g與乙醇20g混合溶解，得泰樂(lè)菌素溶液30g;3)將二水合次硫酸氫鈉甲醛lg與注射用水2g混合溶解，得二水合次硫酸氫鈉甲醛溶液3g;4)將樟腦磺酸鈉2g與注射用水3g混合溶解，得樟腦磺酸鈉溶液5g。5)將歩驟l)所制得的土霉素溶液62.84g，步驟2)制得的泰樂(lè)菌素溶液30g，步驟3)制得的二水合次硫酸氫鈉甲醛溶液3g，步驟4)制得的樟腦磺酸鈉溶液5g混合，攪拌均勻，調(diào)pH值為8.7，用0.220.4511111的有機(jī)濾膜過(guò)濾，除菌，測(cè)pH值為8.7，得復(fù)方土霉素注射液。該實(shí)施例的獸用復(fù)方土霉素注射液的試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>一種獸用復(fù)方土霉素注射液，含有如下組分，均為重量份土霉素15g，泰樂(lè)菌素5g，樟腦磺酸鈉3g，ct-吡咯烷酮35g，氯化鎂6.17g，二水合次硫酸氫鈉甲醛lg，乙醇10g，N，N-二甲基甲酰胺20g，水5g。制備步驟同實(shí)施例1。產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)方法實(shí)施例1-3中的復(fù)方土霉素注射液按市售包裝置于恒溫箱(40±2°C,75±5%)條件下加速試驗(yàn)六個(gè)月，在生產(chǎn)時(shí)、存放一個(gè)月、存放二個(gè)月、存放三個(gè)月及存放六個(gè)月各取樣一次，對(duì)其性狀、pH值、含量進(jìn)行檢測(cè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品各類指標(biāo)，詳見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從以上數(shù)據(jù)可以看出，在經(jīng)過(guò)6個(gè)月的產(chǎn)品加速試驗(yàn)后，產(chǎn)品顏色無(wú)明顯變化，均在規(guī)定范圍之內(nèi)，pH無(wú)明顯變化，在規(guī)定范圍之內(nèi)，產(chǎn)品含量的變化均在規(guī)定范圍之內(nèi)。結(jié)果表明，在40士2°〇，75±5%條件下，pH值在8.58.9之間時(shí)，性狀、pH值、含量均符合規(guī)定，說(shuō)明本品在該試驗(yàn)條件下十分穩(wěn)定?？蓪⒂行诙閮赡?。權(quán)利要求1、一種獸用復(fù)方土霉素注射液，其特征在于，原料組分如下土霉素5-15g，泰樂(lè)菌素5-12g，樟腦磺酸鈉2-5g，氯化鎂2.42-6.17g，二水合次硫酸氫鈉甲醛1g，有機(jī)溶劑65-70g，注射用水5-8g；所述的有機(jī)溶劑為α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇，α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇的重量比為(6-7)∶(1-2)∶(1-2)。2、權(quán)利要求1所述的獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，步驟如下1)將氯化鎂、土霉素溶解于注射用水和a-吡咯垸酮、N，N-二甲基甲酰胺中，得土霉素溶液；2)將泰樂(lè)菌素溶解于乙醇中，得泰樂(lè)菌素溶液；3)將二水合次硫酸氫鈉甲醛溶解于注射用水中，得二水合次硫酸氫鈉甲醛溶液；4)將樟腦磺酸鈉溶解于注射用水中得樟腦磺酸鈉溶液；5)將步驟1)制得的土霉素溶液、歩驟2)制得的泰樂(lè)菌素溶液、歩驟3)制得的二水合次硫酸氫鈉甲醛溶液、歩驟4)制得的樟腦磺酸鈉溶液混合，攪拌均勻，調(diào)pH值8.58.9，用0.220.45pm的有機(jī)濾膜過(guò)濾，除菌，得復(fù)方土霉素注射液。3、如權(quán)利要求2所述的獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述歩驟l)中的a-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和歩驟2)中的乙醇三者之重量比為(6-7):(1-2):(1-2)。4、如權(quán)利要求2所述的獸用復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于，所述歩驟5)中調(diào)pH值為8.78.8。全文摘要本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方土霉素注射液及其制備方法。注射液原料主要包括土霉素、泰樂(lè)菌素、樟腦磺酸鈉、有機(jī)溶劑和注射用水。本發(fā)明作為一種獸用專用復(fù)方制劑，在治療畜禽細(xì)菌和支原體感染所致的呼吸系統(tǒng)疾病方面有特效，具有使用方便，穩(wěn)定性好，療程短、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/7048GK101653448SQ200910018588公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2009年9月24日優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日發(fā)明者陳建波申請(qǐng)人:陳建波