專利名稱：粘貼在身體上使用的片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及粘貼在身體上使用的含水凝膠片劑。
背景技術：
作為使化妝用和醫(yī)療用的有效成分滲透到皮膚的手段之一，采用由水溶性聚合物 組成的含水凝膠片。尤其是，為了使該含水凝膠片具有來自素材的柔軟性和彈性而適用于 身體的凹凸部和動作部位，對于提高該含水凝膠片的粘著性和使用性進行了研究。例如，已提出了將2種水溶性聚合物用于凝膠基質且具有滲出物的釋放性的含水 凝膠片(專利文獻1)。該凝膠片由于脫水收縮(Syneresis)而促進對于對象物表面的粘 著，因此無需粘著劑。而且，在靜置狀態(tài)下釋放凝膠層內(nèi)的液體，粘貼時供給皮膚水分，能賦 予滋潤感。但是，由于凝膠形成時所釋放的液體層中不包含具有增粘作用的水溶性高分子， 因而粘性非常低，該液體層使得凝膠片在皮膚上容易滑動，難以長時間粘貼。此外，以瓊脂 和葡甘露聚糖作為基質的凝膠片容易發(fā)生塑性變形，使用時由于指甲等擦傷而容易破碎。另外，已提出了將聚丙烯酸類水溶性聚合物用作凝膠基質的含水凝膠片(專利文 獻2)。從該凝膠片劑與明膠基材的凝膠片相比較，具有難以受到氣溫變化的影響(變形)、 延展性高、難以破碎、容易彈性變形的特征，并由于緩沖性而能夠物理保護患部的觀點出 發(fā)，該凝膠片劑被廣泛用于化妝品和醫(yī)療用巴布劑等中。并且，對皮膚的粘著性也良好。但 是，由于聚丙烯酸類水溶性聚合物是吸水性和保水性都高的基質，在用于含水凝膠片的情 況下，存在無法充分供給水分以賦予皮膚滋潤感那樣的問題。并且，高延展性在將片劑制薄 的時候成為自身保形性變差的主要原因，將紡布和無紡布等作為支撐體進行層疊，抑制凝 膠的延展性的手段變得必須。然而，作為支撐體使用的紡布和無紡布存在以下問題由于與 含水凝膠層(片)相比較，其延展性和柔軟性都低，一方面控制了含水凝膠層的柔軟性，而 另一方面又使得作為全體凝膠片對具有凹凸的皮膚和肘膝等進行動作的皮膚的追隨性下 降。并且，已提出了一種含水凝膠片，其通過配合特定的低親水性的多元醇來促進水 從聚丙烯酸類凝膠中的釋放性和揮散性(專利文獻3)。但是，由于從凝膠片內(nèi)釋放出水，粘 貼時在凝膠片表面形成不含有增粘劑的液狀層，使得凝膠片在皮膚上變得容易滑動，粘著 性降低。而作為改善凝膠片的粘著性的一個手段，可以舉出具有2層構成的含水凝膠片 齊U。例如，已報道了涉及2層構成的親水性粘貼劑的技術，該親水性粘貼劑是在水蒸氣透過 的塑料薄膜的一面上，按順序層疊含水凝膠層和親水性粘著層而形成的(專利文獻4)。該 凝膠片劑制成在粘貼面一側具有賦予粘著性的層的2層構成，但是沒有公開具體的粘著層 的形成方法，而且沒有積極地對粘貼部位的皮膚進行保濕，也沒有賦予在剝離后賦予皮膚 滋潤感的意思。而且，由于塑料薄膜的支撐層比含水凝膠層的延展性和柔軟性都低，因而含 水凝膠層的柔軟性受到限制，且對具有凹凸的皮膚、肘膝等進行動作的皮膚的親水性粘貼 劑的追隨性差。除此之外，由于塑料薄膜和含水凝膠層沒有物理上互相纏繞，只由表面張力粘接，塑料薄膜對含水凝膠層的粘著力很弱，使用時塑料薄膜和含水凝膠層之間容易剝離。 而且，由于親水性粘著層，使用聚乙烯吡咯烷酮、普魯蘭多糖、聚(甲基)丙烯酸、羥丙基纖 維素、甲基乙烯醚·無水馬來酸共聚物、聚(甲基)丙烯酸羥丙基酯或同系統(tǒng)共聚物、羧甲 基化淀粉等作為粘貼基質，被設計成水分含量低或不含水分且通過添加可塑劑以表現(xiàn)出粘 著性，因而難以供給皮膚水分。并且，剝離后，粘貼基質殘留在皮膚上，殘留在皮膚上的粘貼 基質在干燥后使皮膚上變成起粉那樣的狀態(tài)。 作為其他含水凝膠片，還報道了涉及涂敷(pack)用片的技術，該涂敷用片是在即 將使用之前，疊合含美容成分且被干燥了的可溶性薄膜和含水凝膠片，凝膠片的液體由于 移動而溶解可溶性薄膜，美容成分析出(專利文獻5)。該涂敷用片在使用時疊合可溶性 薄膜和凝膠片，將可溶性薄膜粘貼在皮膚側來使用。使用中液體移動，可溶性薄膜溶解，因 而粘著力增加，對皮膚表現(xiàn)出良好的粘合性。然而，將該涂敷用片剝離后，該水溶性高分子 大量殘留在皮膚上，干燥后在皮膚上變成起粉那樣的狀態(tài)。而且，還存在以下問題在使用 時通過疊合含水凝膠片和可溶性薄膜而造成液體移動，需要耗費時間來溶解薄膜形成粘著 層，凝膠片、可溶性薄膜、以及皮膚之間相互的連接力不充分，對皮膚的凹凸和動作的追隨 性和延展性都差，并且必須不偏不倚地重疊可溶性薄膜和含水凝膠片而缺乏便利性。專利文獻1 日本特表2003-518008號公報專利文獻2 日本特開昭60-60854號公報專利文獻3 日本特開平8-188527號公報專利文獻4 日本特開平3-227919號公報專利文獻5 日本特開2006-56804號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種粘貼在身體上使用的片劑，該粘貼在身體上使用的片劑具有層疊 有(A)含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含水凝膠層和(B)粘貼時一部分轉移到皮膚上的 保濕層的結構，該保濕層是含有1. 5 5重量％的選自透明質酸、透明質酸分解物、透明質 酸衍生物以及它們的鹽中的1種以上的透明質酸類的膠體狀的層。


圖1表示托盤的形狀的例子。圖2表示片劑的形狀(配置在托盤上的狀態(tài))的例子。
具體實施例方式本發(fā)明的課題在于提供一種粘貼在身體上使用的片劑，該粘貼在身體上使用的片 劑在保存時保濕層對含水凝膠層的保持性能高，而且使用時對皮膚的粘著性充分、對皮膚 的凹凸以及動作具有追隨性和延展性，并且對于粘貼后的皮膚幾乎沒有由于粘貼基質造成 的起粉，且能夠賦予滋潤感。本發(fā)明人為了開發(fā)具有作為支撐體的含水凝膠層、以及用于供給皮膚有效成分和 水的膠體層的2層構成的片劑，進行了各種研究討論，結果發(fā)現(xiàn)具有采用陰離子性聚合 物的交聯(lián)結構體作為含水凝膠層且層疊含有一定量的透明質酸類的保濕層作為膠體層的2層構成的片劑，在粘貼時保濕層的一部分轉移到皮膚上，保濕層內(nèi)的水和透明質酸類被 供給皮膚，并且保濕層對皮膚的粘著性高，對于皮膚的凹凸和動作具有良好的追隨性，且剝 離、干燥后的皮膚上沒有起粉那樣的殘留。本發(fā)明的粘貼在身體上使用的片劑由于在粘貼面具有膠體狀的保濕層，因而與皮 膚的粘著性良好。另外，由于保濕層呈水分量多的膠體狀，因此在粘貼過程中能夠從保濕層 向皮膚供給水分，在剝離后能夠賦予皮膚滋潤感。并且，由于保持有大量水的含水凝膠層被 層疊在保濕層上，因而能夠經(jīng)由保濕層向皮膚持續(xù)地供給水分。另外，向皮膚供給水分使得角質層膨脹，同時由于含水凝膠層的閉塞效果，保濕層 中所含的透明質酸類變得容易浸透皮膚。并且，由于片劑剝離后，包含水分和透明質酸類的膠體狀的保濕層作為“美容液” 殘留在皮膚上，因此，通過將該保濕層涂展在皮膚上，能夠供給皮膚更多的透明質酸類，同 時保濕層的透明質酸類和水溶性高分子局部殘留，能夠防止皮膚上出現(xiàn)起粉那樣的殘留。本發(fā)明的粘貼在身體上使用的片劑具有含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含水 凝膠層(A)、和層疊在該含水凝膠層的一面上且粘貼時其一部分轉移到皮膚上的膠體狀的 保濕層⑶這2層結構。含水凝膠層(A)是通過陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體而形成含水凝膠的層，能夠 成為片劑的支撐體，且具有作為對膠體層的水分供給層和皮膚閉塞層的功能。該陰離子性 聚合物的交聯(lián)結構體通過陰離子性聚合物、交聯(lián)劑以及水，由該陰離子性聚合物和交聯(lián)劑 發(fā)生化學反應，從而形成作為含水凝膠層的基本骨架的細致的網(wǎng)眼結構。由陰離子性聚合 物化學交聯(lián)而成的含水凝膠層為非水溶性，其網(wǎng)眼結構中保持有大量的水而膨潤，因此具 有適度的彈性和延展性、柔軟性。并且，由于化學交聯(lián)而成的含水凝膠比瓊脂等的熱塑性 小，因而對于寬的使用溫度，保形性穩(wěn)定，作為粘貼在身體上使用的片劑的支撐體非常有 用。作為本發(fā)明的片劑的含水凝膠層的厚度，優(yōu)選為0. 5 5mm，更優(yōu)選為0. 8 2mm。 從水分保持性、以及凝膠層涂布時由含水凝膠液提供水分以使水溶性薄膜溶解的觀點出 發(fā)，優(yōu)選至少具有0. 5mm以上的厚度，另一方面，從粘貼在身體上時由于自重而容易脫落的 觀點出發(fā)，優(yōu)選為5mm以下的厚度。另外，含水凝膠層的凝膠強度，從作為具有適度的彈性和延展性、柔軟性的支撐體 功能的觀點出發(fā)，優(yōu)選為1 18N/cm2，更優(yōu)選為1. 5 lON/cm2，特別優(yōu)選為2 8N/cm2。 在此，凝膠強度采用以下的方法來測定。將交聯(lián)反應結束前的含水凝膠填充在直徑60mm Φ、深度80mm的杯形容器內(nèi)，就 這樣使交聯(lián)反應結束，制備直徑60mmΦ X高度60mm的圓柱凝膠。使連接到數(shù)字式測力儀 (DIGITAL FORCE GAUGE)的柱塞(直徑12mm Φ，扁平型)與杯形容器內(nèi)的圓柱凝膠的上表 面中央部接觸，將柱塞以300mm/min的恒定速度，壓入凝膠內(nèi)部30mm，其應力F [N]由數(shù)字式 測力儀測定。如果將柱塞端面的面積作為S[cm2]的話，則凝膠強度以F/S[N/cm2]算出。含水凝膠層的水可以使用溫泉水和泉水等天然水、以及自來水、精制水、離子交換 水等各種水。在本發(fā)明中，由于粘貼在身體上使用的片劑是將含水凝膠層(A)和后述的保 濕層⑶這2層層疊而形成，因此含水凝膠層的水在含水凝膠層㈧和保濕層⑶之間移 動。含水凝膠層中所含的水量，作為配合含水凝膠液時的量，優(yōu)選為50 95重量％，更優(yōu)選為55 90重量％。如果在該范圍內(nèi)的話，則水、凝膠化劑、其他成分的溶解和分散性都 良好，對于操作性例如涂布適宜。如果水的含量太少的話，則陰離子性聚合物和其他配合基 質的分散、溶解性變得不充分，產(chǎn)生制造時的操作性下降、所形成的含水凝膠層的保形性下 降以及不均勻化等的問題。另外，如果其含量太多的話，則產(chǎn)生含水凝膠層的保形性下降， 使用時凝膠破碎等問題。作為陰離子性聚合物，例如，可以舉出具有羧基、硫酸基和磷酸基的聚合物。具體 可以舉出聚(甲基)丙烯酸類、羧基乙烯聚合物(Carboxyvinyl polymer)、羧甲基纖維素 和羧乙基纖維素等陰離子性纖維素衍生物、卡拉膠、海藻酸及其鹽類、陰離子性淀粉衍生物 等。尤其，為了得到完全滿足高保水量、充分的凝膠強度以及具有可追隨皮膚的凹凸和運動 的柔軟性等的含水凝膠層，優(yōu)選包含聚(甲基)丙烯酸類、陰離子性纖維素衍生物、卡拉膠 中的至少1種以上。并且，從能夠容易地控制層疊時含水凝膠層和保濕層的水分平衡、維持 保濕劑層的高水分量，以及容易得到的理由出發(fā)，優(yōu)選陰離子性纖維素衍生物，特別優(yōu)選羧 甲基纖維素。該聚合物的含量，在含水凝膠液中優(yōu)選為0. 5 25重量％，更優(yōu)選為3 10重 量％。另外，為了未交聯(lián)狀態(tài)的凝膠的粘度調整、以及通過物理纏繞成陰離子性聚合物的網(wǎng) 眼結構來提高交聯(lián)凝膠的保形性，在配合后述的水溶性高分子的情況下，陰離子性聚合物 的含量在含水凝膠液中優(yōu)選為0. 5 6重量％。作為交聯(lián)劑，可以使用金屬離子化合物和陽離子性聚合物、多官能環(huán)氧化合物，根 據(jù)與所使用的陰離子性聚合物的官能團的反應性來適宜地選擇。作為金屬離子化合物，可以舉出包含鋁、鎂、鈣、鉀等的氧化物和氫氧化物、鹽類 等，例如，可以舉出氫氧化鋁、硫酸鋁鉀、硫酸鋁、氧化鋁、甘羥鋁(aluminum glycinate), 醋酸鋁、乳酸鋁、硬脂酸鋁、含水硅酸鋁、偏硅酸鋁(aluminum metasilicate)、硅酸鋁鎂 (MagnesiumAluminometasilicate)、氯化鎂、硬脂酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鈣、高嶺土、合成水 滑石、氫氧化鉀等，這些可以配合1種或者2種以上使用。作為陽離子性聚合物，可以使用聚賴氨酸等聚氨基酸等。另外，作為多官能環(huán)氧化合物，可以舉出乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘 油醚、丙三醇二縮水甘油醚、丙三醇三縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘 油醚、山梨糖醇聚縮水甘油醚、失水山梨糖醇聚縮水甘油醚、三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚、 季戊四醇聚縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚等，可以配合上述 多官能環(huán)氧化合物中的1種或2種以上使用。尤其，在選擇羧甲基纖維素等陰離子性纖維 素衍生物作為陰離子性聚合物的情況下，作為交聯(lián)劑優(yōu)選為硅酸鋁鎂、氫氧化鋁等鋁離子 化合物。作為含水凝膠層的交聯(lián)劑的含量，在含水凝膠液中優(yōu)選為0. 01 10重量％，更優(yōu) 選為0. 05 5重量％，特別優(yōu)選為0. 1 2重量％。本發(fā)明的含水凝膠層中除了配合水、陰離子性聚合物、交聯(lián)劑之外，還可以根據(jù)需 要，在不影響交聯(lián)狀態(tài)和保存穩(wěn)定性的范圍內(nèi)，適當?shù)嘏浜纤苄愿叻肿?、保濕劑、油劑、?面活性劑、PH調節(jié)劑、藥效成分、防腐劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、溶解劑、著色劑、香料等?？梢愿鶕?jù)例如未交聯(lián)狀態(tài)的凝膠的粘度調整、以及通過物理纏繞成陰離子性聚合 物的網(wǎng)眼結構來提高交聯(lián)凝膠的保形性等目的，適當?shù)嘏浜纤苄愿叻肿印?br> 作為使用的水溶性高分子，例如，可以舉出明膠、瓊脂、果膠、黃原膠、刺槐豆膠、結 冷膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、葡甘露聚糖、瓜爾膠、HP瓜爾膠、晚香玉(tuberose)多糖體等天 然高分子或其衍生物；PVA、PVP、聚乙烯吡咯烷酮·醋酸乙烯酯共聚物等聚乙烯類化合物； 甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 等非離子性纖維素衍生物；可溶性淀粉、普魯蘭多糖、糊精、羥烷基淀粉、醋酸淀粉等淀粉分 解物或者淀粉衍生物等，可以組合上述水溶性高分子中的1種或2種以上使用。水溶性高 分子化合物的含量，在含水凝膠液中優(yōu)選為0 5重量％。作為保濕劑，例如，可以舉出甘油、二甘油、聚甘油、1，3_ 丁二醇、丙二醇、二丙二 醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯二縮水甘油醚、聚氧丙烯二縮水甘油醚、甲基葡萄糖苷、 聚氧乙烯甲基葡萄糖苷、赤蘚糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、海藻糖等多元醇 類、糖醇類、糖類、氨基酸及其衍生物、蛋白質及其衍生物等，上述保濕劑可以使用1種或組 合使用2種以上。上述保濕劑通過配合在含水凝膠層中，能夠經(jīng)由(B)保濕層持續(xù)地向皮 膚供給保濕劑。而且，由于上述保濕劑的保水性高，因此能夠抑制含水凝膠層的極端干燥， 并且能夠維持柔軟性以使身體粘貼片劑追隨皮膚的凹凸等。保濕劑的含量在含水凝膠液中 優(yōu)選為1 55重量％，特別優(yōu)選為1 40重量％的范圍。為了使上述保濕劑在制備含水 凝膠的時候，具有作為陰離子性聚合物的分散劑的功能，優(yōu)選配合在含水凝膠液中。如果保 濕劑的含量在上述范圍內(nèi)，則保濕性良好或者作為分散劑有用，但是如果超過55重量％的 話，則由于保濕量的增大關系到水分量的減少，因而向抑制陰離子性聚合物的離子基團解 離的方向進行，由于抑制了凝膠交聯(lián)，因此使得含水凝膠片的強度降低，保形性下降。作為油劑，可以舉出霍霍巴油、橄欖油、鱷梨油、薄荷油、山茶油、葡萄籽油等植物 油；水貂油、羊毛脂等動物油；液體石蠟、角鯊烷、角鯊烯等烴類；十八醇、異十八醇、十六醇 等高級醇類；肉豆蔻酸異丙基酯、油酸油醇酯、二癸酸新戊二醇酯等酯油類；乙二醇二辛基 醚等醚油類；二甲基硅酮油、醇改性硅酮油、烷基改性硅酮油、氨基改性硅酮油等硅酮油類； 全氟聚醚等氟油等，可以組合這些油劑中的1種或2種以上使用。油劑的配合量，根據(jù)對含水凝膠層的交聯(lián)狀態(tài)和保存穩(wěn)定性的影響、進而使用目 的，例如，在使用油劑，以發(fā)揮其所具有的供給皮膚所缺乏的油分、防止過多的水分從皮膚 蒸發(fā)以提高保濕效果、或者提高藥效成分對皮膚的滲透性等功能的情況下，油劑的含量在 含水凝膠液中優(yōu)選為0. 01 20重量％的范圍。另外，這些油劑也和保濕劑同樣，能夠作為 乳化物或增溶物而配合在粘貼面的保濕劑層上，從而能夠進一步提高對皮膚的分配性。表面活性劑被用于使油劑乳化或增溶，從而使油劑均勻地分散在含水凝膠中。作 為表面活性劑，可以使用作為化妝品用途而被廣泛使用的表面活性劑，例如，可以舉出二烷 基磺基琥珀酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、烷基硫酸酯鹽等陰離子表面活性劑；十六烷基三甲基 氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨等陽離子表面活性劑；聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯辛 基十二烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯單硬脂酸酯、失水山 梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙 烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸 酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯 十八烷基胺等非離子表面活性劑；硬脂酰甜菜堿、月桂基二甲基氧化胺等兩性表面活性劑 等，上述表面活性劑可以使用1種或組合使用2種以上。
表面活性劑的含量，根據(jù)所使用的油劑的種類和配合量適當?shù)卦O定，但是在含水 凝膠液中優(yōu)選為0.01 10重量％的范圍。作為pH調節(jié)劑，可以舉出酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、乙醇酸、鹽 酸、草酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二 丙胺、三丙胺、單甲醇胺、二甲醇胺、三甲醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單丙醇胺、二 丙醇胺、三丙醇胺、檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等。含水凝膠層的PH優(yōu)選調節(jié)在4 8范圍， PH調節(jié)劑的含量在含水凝膠液中優(yōu)選為0. 01 10重量％的范圍。作為藥效成分，可以舉出各種美膚成分和其他藥效成分等。美膚成分是指被認為具有美白效果、細紋和皮膚松弛的改善效果、新陳代謝的改 善效果、瘦身效果、保濕效果、收斂效果、皮膚柔軟化效果等作用的成分。這些成分，也和保 濕劑同樣，能夠配合在粘貼面的保濕劑層中，從而進一步提高對皮膚的分配性，而還通過配 合在含水凝膠層中，能夠經(jīng)由膠體層而持續(xù)性地供給皮膚。作為美膚成分，可以使用化妝品中所用的各種美膚用活性物質，例如可以舉出神 經(jīng)酰胺類、維生素類(維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E及其衍生物等)、 透明質酸及其鹽、硫酸軟骨素(chondroitine sulphate)及其鹽、晚香玉多糖體、氨基酸及 其衍生物或蛋白分解物、羥酸等有機酸類、乳鐵蛋白(Iactoferrin)等糖蛋白質、泛癸利 if (ubidecarenone) ( QlO (coenzyme QlO)) > α(α -Iipoic acid) ( (thioctic acid))、動植物提取液、尿素等，上述美膚成分可以使用1種或組合使用2種以 上。美膚成分的含量，在含水凝膠液中優(yōu)選為0. 01 20重量％的范圍。藥效成分是指被認為具有促進血液循環(huán)作用、消炎鎮(zhèn)痛作用、止癢作用等作用的 成分。作為藥效成分，例如，可以舉出煙酸及其衍生物、維生素E及其衍生物、水楊酸及其 ife、H@l (glycyrrhizinic acid)(allantoin)、愈倉IlJ^ (guaiazulene) > 鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、氯化溶菌酶(lysozyme chloride)、咖 啡因、肉堿等，可以使用上述藥效成分中的1種或組合使用2種以上。上述藥效成分的含量， 在含水凝膠液中優(yōu)選為0. 01 20重量％的范圍。作為防腐劑，可以舉出對羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、脫氫乙 酸鹽、苯酚、異丙基甲基苯酚、扁柏酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、鹽酸氯己定(chlorhexidine hydrochloride)等，上述防腐劑可以使用1種或組合使用2種以上。防腐劑的含量，在含水 凝膠液中優(yōu)選為0. 01 5重量％的范圍。作為抗氧化劑，可以舉出抗壞血酸及其鹽、抗壞血酸酯、胡蘿卜素、蝦青素、沒食子 酸丙酯、丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisol)、二丁基羥基甲苯等，上述抗氧化劑可以使 用1種或組合使用2種以上。作為紫外線吸收劑，可以舉出對氨基苯甲酸及其酯類、對二甲氨基苯甲酸戊酯、羥 苯甲酮(Oxybenzone)、四羥基二苯甲酮、羥基甲氧基二苯甲酮磺酸、西諾沙酯等。溶解劑被用于使難溶于水的藥效成分等均勻地分散在含水凝膠中，具體可以舉出 乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇等低級醇。關于著色劑，涉及到使用感和皮膚的活化感的提高。作為著色劑，可以舉出紅色 102號(NEW C0CCIN)、紅色104號-⑴(熒光桃紅B)、紅色105號-⑴(孟加拉玫瑰紅)、 紅色106號(酸性紅)、紅色2號(莧菜紅)、紅色3號(赤蘚紅)、黃色4號(檸檬黃)、黃色5號(日落黃FCF)、綠色3號(固綠FCF)、藍色1號(亮藍FCF)、藍色2號(靛藍胭脂 紅)等法定色素。作為香料沒有特別限定，可以從能夠用于醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品、化妝品、衛(wèi)生材料、 雜貨等領域的香料中進行選擇而適當?shù)嘏浜?。本發(fā)明的保濕層(B)是為了發(fā)揮充分的粘著性，使透明質酸類在水中溶解或者分 散，成為沒有凝膠化的粘稠液狀(膠體狀)，向皮膚轉移的層。向皮膚轉移是指，將本發(fā)明 的片劑的保濕層側粘貼在皮膚上，一定時間后從皮膚剝下來時，保濕層從片劑的凝膠層側 轉移到皮膚側，即保濕層充分殘留在皮膚上。保濕層的粘度(25°C)，從使用時對皮膚的粘 著性、對皮膚的轉移性的觀點出發(fā)，在制備保濕層(B)的20%水溶液的時候，優(yōu)選為100 1，000，OOOmPa · s,更加優(yōu)選為 300 800，OOOmPa · s,特別優(yōu)選為 500 600，OOOmPa · S。 粘度用B型粘度計測定。保濕層(B)中包含從透明質酸、透明質酸分解物、透明質酸衍生物及它們的鹽中 選出的1種以上的物質。作為本發(fā)明的保濕層(B)中所使用的透明質酸、透明質酸分解物、 透明質酸的衍生物及它們的鹽，例如，可以舉出透明質酸、透明質酸鈉、透明質酸和透明質 酸鈉的加熱及酶分解物、乙酰化透明質酸等。所使用的這些透明質酸類的平均分子量，根 據(jù)透明質酸的供給源而不同，例如，來源于雞的雞冠的為500萬 700萬，來源于乳酸菌等 微生物發(fā)酵法精制得到的為100萬 300萬。優(yōu)選使用透明質酸的分解物、乙酰化透明質 酸等，還優(yōu)選將其與透明質酸、透明質酸鈉并用。透明質酸的分解物的平均分子量優(yōu)選為 5，000 150萬，更優(yōu)選為5，000 100萬，特別優(yōu)選為6萬 100萬。上述透明質酸類在保濕層(B)中的含量為1. 5 5重量％，但是從在含水凝膠層 上穩(wěn)定地保持保濕層的水分且形成粘稠的液狀(膠體狀)，使粘貼時的粘合性提高、片劑剝 離時膠體狀物轉移到皮膚上、沒有起粉和發(fā)粘、并賦予充分的保濕感的觀點出發(fā)，更加優(yōu)選 含量為1.5 4重量％，特別優(yōu)選含量為1.8 3重量％。如果透明質酸類過剩的話，則具 有保濕層發(fā)粘、剝離后產(chǎn)生起粉等傾向。另外，從粘貼時的粘合性變高、保濕層的轉移性好、而且使角質層膨脹、賦予滋潤 感、提高有效成分向皮膚的滲透性的觀點出發(fā)，保濕層(B)中水的含量優(yōu)選為50 95重 量％，更加優(yōu)選為55 90重量％，特別優(yōu)選為60 80重量％。如果保濕層中的水分少的 話，粘合性雖然好但是膨潤和滲透性變差，相反如果水分過剩的話，則粘合性下降，產(chǎn)生片 劑的偏離等。并且，本發(fā)明的保濕層⑶中還可以適宜地配合透明質酸以外的水溶性高分子、 粉體、可塑劑、其他保濕劑、油劑、表面活性劑、PH調節(jié)劑、藥效成分、防腐劑、抗氧化劑、紫外 線吸收劑、溶解劑、著色劑、香料等。在此能使用的成分，可以舉出與上述含水凝膠層(A)同 樣的成分，也可以與上述含水凝膠層中配合的成分相同或者不同。本發(fā)明的粘貼在身體上使用的片劑優(yōu)選具有層疊有含上述陰離子性聚合物的含 水凝膠層(A)和含透明質酸的保濕層(B)的結構，保濕層為轉移到皮膚上那樣的粘稠液狀 (膠體狀)。作為制造這種片劑的方法，可以通過例如將含有1 5重量％的形成上述保 濕層(B)的透明質酸類的水溶液和上述含水凝膠層(A)直接層疊來制造得到(以下稱為 “制造方法X”)。另外，也可以通過以水溶性薄膜的狀態(tài)供給含有上述透明質酸類的保濕層 (B)，在該水溶性薄膜上涂布上述含水凝膠層(A)，從而使該水溶性薄膜的一部分溶解來得到(以下稱為“制造方法Y”)。此時，采用交聯(lián)反應結束前的陰離子性聚合物含水凝膠層， 將上述含水凝膠層涂布在薄膜上，然后交聯(lián)反應結束。在制造方法X中，含有透明質酸類的水溶液和上述含水凝膠層㈧的直接層疊，例 如通過在圖1的形狀的托盤中央部，滴入構成保濕層(B)的含有透明質酸類的水溶液，再在 上面放置含水凝膠層(A)來進行。然后，只要靜置24 72小時，則含有透明質酸的水溶液 的一部分滲入含水凝膠層中，形成膠體狀的保濕層。滴下來的水溶液中透明質酸類的濃度 優(yōu)選為1 5質量％，如果考慮在最終形態(tài)的片劑中，水分和低分子量物質在含水凝膠層以 及保濕層之間的轉移的話，優(yōu)選該濃度與所得到的片劑的膠體層的濃度相同。通常認為 此時，含水凝膠層(A)的水分和含有透明質酸類的水溶液的水分在含水凝膠層的保水力和 含有透明質酸類的水溶液的保水力之間取得平衡，其中，所述含水凝膠層的保水力起因于 含水凝膠層中聚合物的離子的離解、以及含水凝膠層中任意包含的多元醇等保濕劑的水合 力，在保持保濕層(B)的水分量大的狀態(tài)下，分別成為平衡水分狀態(tài)。在制造方法X中，在 平衡水分狀態(tài)下在凝膠層表面形成的含有透明質酸類的保濕層的附著量，在將保濕層的比 重作為1時，每單位面積的凝膠層優(yōu)選為0. 003 0. 025g/cm2范圍，更加優(yōu)選為0. 005 0.02g/cm2范圍。此處的附著量是指，在得到(i)從托盤取出的2層凝膠片的重量、(ii)擦 去從托盤取出的2層凝膠片的保濕層后的凝膠片的重量、(iii)形成有保濕層的部分的凝 膠片面積時，按照下式算出的值。附著量=[(i)_(ii)]+ (iii)另外，在制造方法Y中，在預先以水溶性薄膜的狀態(tài)供給保濕層的情況下，該水溶 性薄膜除了含有上述透明質酸類以外，還優(yōu)選含有水溶性高分子。在該方法中，通過在包含水溶性高分子和透明質酸類的水溶性薄膜上涂布含水凝 膠層(A)，使該水溶性薄膜吸水溶解，從而形成膠體狀的保濕層(B)。該水溶性薄膜采用預 先在塑料襯墊上涂布形成的薄膜。通過具有以塑料襯墊作為支撐體的形態(tài)使用水溶性薄 膜，不僅可以容易地調整水溶性薄膜的厚度，而且薄膜的操作性(凝膠層的涂布)也良好。 另外，為了通過水溶性薄膜的溶解來形成膠體狀的保濕劑層，水溶性薄膜也可以加工成為 只在具有壓花狀的凹凸的塑料襯墊的凹部存在有水溶性高分子的、非連續(xù)的水溶性薄膜。本發(fā)明中所使用的水溶性薄膜，在塑料襯墊上形成具有柔軟性的皮膜，另一方面， 在該皮膜上面涂布含水凝膠層后，溶解形成膠體層。因此，該水溶性薄膜優(yōu)選由具有皮膜形 成性能的水溶性高分子構成。該水溶性高分子除了具有皮膜形成性能之外，優(yōu)選還具有水 分保持性和增粘性。另外，本發(fā)明的該水溶性薄膜除了含有透明質酸類以及水溶性高分子 之外，還優(yōu)選含有分子量小于5000的水溶性粉體、可塑劑和水來構成。作為保濕層(B)中所使用的水溶性高分子，從吸水溶解形成膠體層的觀點出發(fā)， 優(yōu)選平均分子量5000 500萬的高分子。水溶性薄膜中能夠使用的水溶性高分子，可以與 上述的水溶性高分子重復，但是優(yōu)選不與含水凝膠層發(fā)生化學反應且不形成交聯(lián)體的水溶 性高分子。作為這種水溶性高分子，特別優(yōu)選具有高保水力的水溶性高分子，具體可以舉出 果膠、黃原膠、結冷膠、阿拉伯樹膠、海藻酸、海藻酸鹽等分子結構內(nèi)含有糖醛酸的多糖類及 其衍生物；羥烷基化纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；包含羥丙基、磷酸基和氨基等的淀粉分解物 或者淀粉衍生物。上述水溶性高分子中，特別優(yōu)選平均分子量5，000 30萬的選自淀粉分解物、加工淀粉、加工淀粉分解物、羥烷基化纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮(以下，稱為“PVP”)中的1 種以上的物質。在此，作為淀粉，可以舉出天然淀粉，例如木薯淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、 小麥淀粉、大米淀粉等。另外，也可以使用作為高直鏈淀粉的高直鏈玉米淀粉、綠豆淀粉、碗 豆黃(Yellow Pea)等。作為加工淀粉，可以舉出醚化淀粉、酯化淀粉、它們的氧化物、以及它們與酸的交聯(lián)物。作為醚化淀粉，優(yōu)選羥丙基化物、羥乙基化物、羥甲基化物、以及羥丙基甲基化物 等羥烷基化淀粉，作為酯化淀粉優(yōu)選乙酰化淀粉。作為醚化淀粉或酯化淀粉的氧化物，可以舉出用次氯酸鈉等氧化劑漂白、氧化上 述淀粉而得到的物質。另外，作為醚化淀粉或酯化淀粉的與酸的交聯(lián)物，可以舉出磷酸交聯(lián) 物、己二酸交聯(lián)物、表氯醇交聯(lián)物。作為醚化淀粉或酯化淀粉的分解物，可以舉出上述淀粉的酸分解物、酶分解物。在 此作為酸分解物，可以舉出在鹽酸、硫酸等無機酸水溶液中浸漬、分解得到的物質。作為酶 分解物，可以舉出淀粉酶分解物。另外，作為醚化淀粉或酯化淀粉的氧化物或它們的交聯(lián)物的分解物，可以舉出與 上述同樣的酸分解物、酶分解物。其中，特別優(yōu)選羥烷基化淀粉、羥烷基化淀粉的氧化物、以及它們與酸的交聯(lián)物。 這些羥烷基化淀粉或其分解物，為了薄膜形成性、以及在水凝膠上的殘留少，優(yōu)選平均分子 量為5，000 10萬，特別優(yōu)選為1萬 5萬。作為羥烷基化纖維素，優(yōu)選羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基 甲基纖維素等水溶性的羥烷基纖維素，分子量優(yōu)選為5，000 20萬，特別優(yōu)選為1萬 10 萬，更加優(yōu)選為1萬 6萬。另外，作為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，可以廣泛地得到平均分子量為5，000 100萬 分子量的聚乙烯吡咯烷酮，但是在作為化妝品的用途而將聚乙烯吡咯烷酮與含水凝膠層層 疊時，使其能夠轉移到凝膠中，優(yōu)選平均分子量為5，000 10萬，更加優(yōu)選為5，000 6萬。上述分子量5，000 30萬的加工淀粉分解物等、羥烷基化纖維素、PVP在水溶性 薄膜中的含量，從薄膜形成性的觀點出發(fā)，優(yōu)選盡可能包含大量，從粘貼在皮膚后的發(fā)粘感 和皮膚上殘留少的觀點出發(fā)，優(yōu)選為10 70重量％，特別優(yōu)選為25 65重量％，更加優(yōu) 選為30 60重量％。并且，在制造工序Y中，水溶性薄膜中所包含的透明質酸類，從濕潤感、保濕性的 賦予、以及薄膜涂布性的觀點出發(fā)，相對于水溶性高分子100重量份，優(yōu)選含有1重量份以 上，更加優(yōu)選為1 30重量份，進一步優(yōu)選為2 15重量份，更加進一步優(yōu)選為4 10重量份。作為本發(fā)明的水溶性薄膜中所使用的可塑劑，可以使用通常的液狀或者低分子、 優(yōu)選平均分子量小于1000的多元醇和多糖類等。具體可以舉出甘油、聚甘油、丙二醇、烷基 葡萄糖苷、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷、單糖、低聚糖類、糖醇等，它們可以使用1種或者2種以 上。另外，二甘油的聚氧丙烯(POP)或聚氧乙烯(POE)加成物、以及平均分子量小于1，000 的聚乙二醇，對于提高水溶性薄膜的抗粘連性(blocking resistance)和賦予皮膚保濕感 有效。
從水溶性薄膜的柔軟性和抗粘連性的觀點出發(fā)，可塑劑相對于水溶性高分子100 重量份，優(yōu)選含有5 80重量份，更加優(yōu)選含有5 50重量份，特別優(yōu)選含有10 30重量份。另外，本發(fā)明的水溶性薄膜中優(yōu)選配合聚亞烷基二醇。作為聚亞烷基二醇，優(yōu)選平 均分子量1000 6000的聚乙二醇，特別優(yōu)選平均分子量1000 4000的聚乙二醇，更加優(yōu) 選平均分子量1200 3000的聚乙二醇。上述聚亞烷基二醇能夠在溶解于水的時候不使粘度提高，在干燥的時候不阻礙薄 膜形成，且能夠提高抗粘連性，對保持油性成分起效。為了干燥時薄膜形成的抗粘連性，優(yōu) 選分子量不太小。另外，為了防止薄膜破裂，優(yōu)選分子量不太大。并且，優(yōu)點還在于聚亞烷 基二醇與作為可塑劑的甘油一起溶解之后，使溶解于水時表現(xiàn)出高粘度的透明質酸或透明 質酸鈉等分散在其中，然后加入水能夠制備不起團的水溶性薄膜的原液(原體)。即，如果 只采用可塑劑，從抗粘連性的方面考慮，可塑劑的配合量存在上限，在作為透明質酸的分散 劑使用時量少的情況下，通過并用聚亞烷基二醇，能夠發(fā)揮作為透明質酸的分散劑的功能。從抗粘連性、薄膜的溫度抗性的觀點出發(fā)，聚亞烷基二醇的含量，相對于水溶性高 分子100重量份，優(yōu)選為5 80重量份，更加優(yōu)選為5 50重量份，特別優(yōu)選為5 30重 量份?？伤軇┖途蹃喭榛嫉暮嫌嬃浚瑥目拐尺B性和保持皮膚上的保濕感覺的觀點出 發(fā)，相對于水溶性高分子100重量份，優(yōu)選為20 140重量份，特別優(yōu)選為30 100重量 份，更加優(yōu)選為40 80重量份。另外，從膠體層的形成及賦予保濕感的觀點出發(fā)，將可塑 劑和聚亞烷基二醇的合計量作為100，透明質酸類的含量優(yōu)選為5 60重量份，更加優(yōu)選為 5 30重量份，特別優(yōu)選為8 20重量份。另一方面，為了水溶性薄膜(水溶性的可食用薄膜)即使從已涂布的塑料襯墊剝 離，也能維持作為薄膜單體的充分保形性，配合大量分子量大的水溶性高分子作為賦形劑。 由于本發(fā)明的水溶性薄膜是在片劑中作為支撐體來層疊凝膠層的形態(tài)，因而優(yōu)選在將塑料 襯墊作為支撐體的狀態(tài)下，即在片劑的制造階段(賦予塑料襯墊的狀態(tài))中能夠維持穩(wěn)定 的保形性。為此，本發(fā)明的水溶性薄膜，優(yōu)選進一步包含作為薄膜的賦形劑的低分子量的水 溶性粉體，該水溶性粉體本身幾乎沒有皮膜形成性能。低分子量的水溶性粉體與使已交聯(lián) 的含水凝膠層膨潤的水相溶，容易融入含水凝膠層中，因而即使在膠體層轉移到皮膚上的 時候，也難以變成所謂的“起粉狀態(tài)”，并且，由于對水的溶解速度快，如果配合低分子量的 水溶性粉體的話，水溶性薄膜很快從含水凝膠層高效地吸收水，容易形成含水量多的膠體 層。因此，在制備本發(fā)明的水溶性薄膜時，優(yōu)選混合低分子量的水溶性粉體來使用。在 本發(fā)明中，低分子量的水溶性粉體是指平均分子量小于5000的水溶性粉體。作為這種水溶性粉體，可以舉出用酸或酶等分解上述水溶性高分子且將平均分子 量低分子化至小于5000而成的物質，例如赤蘚糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、 海藻糖等糖醇類，糖類和氨基酸及其衍生物等。作為水溶性高分子的分解物，可以配合平均分子量100以上且小于1000的淀粉分 解物。作為淀粉分解物，可以舉出淀粉的酸分解物或酶分解物，作為該分解物的例子可以舉 出糊精。在此，淀粉分解物更優(yōu)選其平均分子量為200以上且小于1000。另外，DE(葡萄糖值，Dextrose Equivalent)優(yōu)選為7 50，特別優(yōu)選DE為20 40。DE是表示淀粉的分解程度的指標，根據(jù)DE =[(直接還原糖)/ (固形物成 分)]X 100求出。進行分解的還原糖的量越增大，則DE的值越大。水溶性薄膜中具有皮膜形成性能的水溶性高分子和分子量小于5000的水溶性粉 體的重量比(水溶性高分子水溶性粉體)優(yōu)選為1 0.5 1 10。另外，作為水溶性 薄膜中的總量，優(yōu)選為40 80重量％，特別優(yōu)選為50 80重量％。上述本發(fā)明的水溶性薄膜中所用的作為可塑劑的平均分子量為1000 6000的聚 乙二醇和平均分子量低分子化為小于5000的水溶性粉體，從不阻礙薄膜的形成，能提高抗 粘連性，并且保持薄膜的保形性的觀點出發(fā)，在水溶性薄膜中優(yōu)選為18 75重量％，特別 優(yōu)選為20 70重量％，更加優(yōu)選為25 65重量％。另外，涂布含水凝膠前的水溶性薄膜中優(yōu)選含有15重量％以下的水，特別優(yōu)選為 1 15質量％，更加優(yōu)選為5 15質量％。水溶性薄膜的厚度形成為10 400 μ m,從穩(wěn)定地形成片劑、且干燥方面考慮優(yōu)選 為20 100 μ m的范圍，從涂布含水凝膠再次形成膠體狀的保濕層的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選為 20 70μπι。制備水溶性薄膜時所使用的塑料襯墊，除了通常使用的PET、PP等片材以外，也可 以使用PE、尼龍等單層、多層薄膜。并且，對于襯墊的表面形狀沒有特別限制，可以使用扁平 襯墊和壓花襯墊等。襯墊的厚度，只要適合加工性即可，優(yōu)選為10 400μπι的范圍。特別優(yōu)選對層疊有水溶性薄膜的面，實施電暈放電等親水性處理。水溶性薄膜的制造法是，預先制備包含上述透明質酸類、透明質酸以外的水溶性 高分子、水溶性粉體、可塑劑、以及其他成分的水溶液，優(yōu)選涂布在具有實施過電暈放電處 理的親水性表面的塑料襯墊上，然后通過干燥，形成厚度一定的干燥的水溶性薄膜。這種水 溶性薄膜的制備可以直接應用可食用薄膜的制造設備和技術等來制備得到。在制造工序Y中，本發(fā)明的片劑可以通過在層疊在塑料襯墊上的水溶性薄膜面 上，涂布另外制備的混合有形成含水凝膠層(A)的成分的含水凝膠原液來制造得到?？扇?性的水溶性薄膜吸收已涂布的含水凝膠原液中的水分并溶解，變化成為粘稠的膠體。本發(fā) 明中，由于水溶性薄膜層疊在塑料襯墊上，塑料襯墊在凝膠涂布工序中發(fā)揮支撐體的作用， 從而使含水凝膠液的涂布工序變得簡便。另外，在使用水溶性薄膜的情況下制備片劑，只要是在含水凝膠原液交聯(lián)前，就可 以將含水凝膠原液直接涂布在另外準備的襯墊上，然后在上面重疊已經(jīng)制備好的水溶性薄 膜面。另外，也可以用水溶性薄膜和塑料薄膜同時以夾著含水凝膠原液的方式進行擠壓等 方法進行制備。另外，水溶性薄膜不僅可以用于含水凝膠層的一面，也可以用于兩面。在這種情況 下，通過改變水溶性薄膜的溶解性和組成，可以改變水溶性薄膜溶解所形成的膠體狀的保 濕層的觸感、以及含水凝膠層的水分維持等。理所當然，也可以采用上述塑料薄膜以外的基 材。涂布在水溶性薄膜上的含水凝膠層，優(yōu)選采用交聯(lián)反應結束前的含水凝膠的原 液，優(yōu)選涂布到該薄膜上后交聯(lián)反應結束。進而，通過將具有膠體狀的保濕層的含水凝膠在室溫下或者加熱(例如50°C )熟
13化數(shù)小時至數(shù)天，使含水凝膠層的交聯(lián)反應結束，最終制成具有2層構成的粘貼在身體上 使用的片劑。因為膠體狀的保濕層含有透明質酸類和水溶性高分子，所以與含水凝膠同樣流動 性低，未交聯(lián)的含水凝膠層和膠體狀的保濕層不會完全均勻地相溶，交聯(lián)后的含水凝膠層 表面上也殘留有保濕層。交聯(lián)反應完成后，進行通常的沖裁，能夠成型為作為目標的最終形狀(面罩或部 分片劑)。另外，也可以在含水凝膠層完成交聯(lián)之前，進行涂布-壓花-沖裁，制成最終形狀 之后再進行熟化處理。進而，本發(fā)明的片劑，可以將最終形態(tài)的片劑放入到包裝容器(枕)內(nèi)，或者根據(jù) 需要，切成目標形狀，然后放入托盤容器等中。此時，也可以剝下一面或者兩面的薄膜，然后 放入托盤容器，制成商品形態(tài)。另外，在本發(fā)明的粘貼在身體上使用的片劑中添加二氧化碳等的氣體的情況下， 可以通過將片劑放入包裝容器(枕)內(nèi)，接著將包裝容器(枕)內(nèi)的空氣換成二氧化碳的方 法來制造。包裝容器(枕)內(nèi)的二氧化碳的填充量，相對于片劑中凝膠的體積，填充0.5 5倍量、優(yōu)選填充1 3倍量，由此可以將僅得到充分的血液循環(huán)促進效果的二氧化碳充分 溶解在膠體狀保濕層和凝膠層中，另外，為了使二氧化碳溶存在膠體狀的保濕層和凝膠狀 的保濕層中，優(yōu)選盡可能至少在一面上使用透氣性高的聚乙烯或聚丙烯等塑料薄膜。所得到的本發(fā)明的片劑具有含水凝膠層和保濕層，保濕層為粘貼面?？梢允乖谡?貼面所形成的保濕層中的藥效成分的濃度比含水凝膠層的藥效成分的濃度高，與現(xiàn)有的單 層凝膠片劑那樣在全體含水凝膠層中配合藥效成分相比較，提高了在皮膚中的分配效率， 能夠效率更好地滲入。并且，與在全體含水凝膠層中配合藥效成分相比較，具有只用少量就 可以達到同樣效果的成本優(yōu)點。另外，也可以在含水凝膠層和保濕層中配合不同的藥效成分，尤其是，通過將可能 對含水凝膠層的交聯(lián)狀態(tài)以及保存穩(wěn)定性具有不良影響的試劑(例如油劑和乳化劑等)只 配合在保濕層的配方中，能夠兼顧凝膠層的基本物性和保存穩(wěn)定性的維持、以及藥效成分 的配合。另外，為了防止水分蒸發(fā)，可以在含水凝膠層(A)的表面上層疊塑料襯墊。所得到的本發(fā)明的片劑，可以根據(jù)需要剝離塑料襯墊，將保濕層作為粘貼面粘貼 在身體(臉等部位)上使用。保濕層由于是具有粘稠性的液體，剝離后其一部分轉移到皮 膚上。因此，本發(fā)明的片劑對皮膚的粘著性良好。另外，粘貼后可以保持一定的時間，且通 過對剝離了含水凝膠層后殘留在皮膚上的保濕層進行涂抹，能夠使保濕層內(nèi)的藥效成分滲 透至皮膚。實施例實施例1 10(1)水溶性薄膜的制備制備表1所示的F-I F-5的原液，將原液保持在40 60 °C，使用敷貼器 (applicator)涂布在PET薄膜上，然后進行80°C的熱風干燥，得到水溶性薄膜。薄膜的厚 度為20 40μπι。進而，制備表1所示的F-6、F-7的原液，使原液升溫到80°C以上加熱溶解，然后將原液保持在50°C，使用敷貼器涂布在PET薄膜上，然后進行80°C的熱風干燥，得到水溶性薄 膜。薄膜的厚度為30 40 μ m。關于所得到的水溶性薄膜F-I F-7，表2示出了水溶性薄膜的厚度以及薄膜中的 水分量、透明質酸量。該水分量是將105°C下2小時內(nèi)的重量減少量作為水分量而算出的。[表1] *1Mw:重均分子量*2透明質酸HA-Q (提取精制透明質酸鈉Kewpie)[表2]水溶性薄膜的膜厚、水分以及透明質酸的含量 (2)含水凝膠液的制備利用混煉機制備表3所示的含水凝膠，得到處于涂布前的未交聯(lián)狀態(tài)的含水凝膠原液。[表 3]含水凝膠配方 (3)具有含水凝膠層和保濕層的2層構成的片劑的制備在上述(1)中制備的水溶性薄膜面上，層疊上述(2)中制備的未交聯(lián)的含水凝膠 原液，再用普通PET薄膜夾著含水凝膠原液，用BAKER型敷貼器進行延展，使得凝膠層的厚 度成為2mm。進一步在室溫下熟化2天，完成含水凝膠層的交聯(lián)反應之后，切成4 X 5cm的矩 形片，得到具有膠體層的2層構成的凝膠片。所層疊的水溶性薄膜和含水凝膠的組合與后 述的各評價結果一并示于表4 表9。比較例1將上述實施例中制備的未交聯(lián)的含水凝膠原液(與表2的配方相同)夾在2枚普 通PET薄膜之間，用BAKER型敷貼器進行延展，使得凝膠層的厚度成為2mm。進一步在室溫 下熟化2天，完成含水凝膠層的交聯(lián)反應之后，切成4 X 5cm的矩形片，得到?jīng)]有膠體狀的保 濕層的單層凝膠片。比較例2將聚丙烯酸(Mw = 400萬)的粉體分散在乙醇中，使用敷貼器涂布在PET薄膜上， 然后在80°C的恒溫槽內(nèi)使乙醇蒸發(fā)，在PET薄膜上形成薄的聚丙烯酸粉體的堆積層。進而，將上述比較例1中制備的沒有保濕層的單層凝膠片的一面上的PET薄膜剝 下，層疊在所形成的聚丙烯酸粉體的堆積層上面，在室溫下放置1天。聚丙烯酸粉體吸收含 水凝膠層的水分，表現(xiàn)出粘著性。從而，得到對應專利文獻4所報告的片劑的具有低水分的 親水性粘著劑層的2層構成的凝膠片。比較例3 5將上述實施例中制備的F-5 F-7的水溶性薄膜切成4 X 5cm的矩形片，并對上述 比較例1中制備的沒有保濕層的3枚4X5cm的矩形單層凝膠片，剝下各個一面的PET薄 膜，在現(xiàn)出的凝膠片面上分別層疊上述矩形的水溶性薄膜F-5 F-7，得到與專利文獻5報 告的片劑相同的具有2層構成的凝膠片(3種類)。將矩形的水溶性薄膜不偏不倚地層疊在矩形的單層凝膠片面上，這是非常麻煩的。并且，F(xiàn)-5的水溶性薄膜從層疊在單層凝膠片上 開始的1分鐘以內(nèi)完全溶解，在含水凝膠層的表面形成粘稠的膠體狀的保濕層，而F-6的水 溶性薄膜即使經(jīng)過10分鐘也完全沒有溶解。另外，F(xiàn)-7的水溶性薄膜需要5分鐘左右才能 完全溶解。(5)評價試驗采用上述實施例和比較例2中制備的凝膠片，將保濕層或親水性粘著劑層作為粘 貼面粘貼在前膊內(nèi)側的皮膚上15分鐘，針對下列5個項目進行感官評價。進而，針對比較例1中制備的凝膠片進行同樣評價。另外，由于比較例1中制備的 凝膠片是不區(qū)分粘貼面的單層凝膠片，因而只對一面進行評價。對于比較例3 5中制備 的凝膠片，將水溶性薄膜層疊在單層凝膠片上之后，立即將水溶性薄膜側作為粘貼面粘貼 在前膊內(nèi)側的皮膚上15分鐘，進行同樣評價。評價是由5名女性專業(yè)評價人員，按下列評分針對各項目進行評價，用其平均分 數(shù)進行判定(〇平均3. 5以上，Δ 平均3. 0以上且小于3. 5，X 平均小于3. 0)。結果示
于表4 表9。A 粘貼中片劑的“粘著性”(表4)5分良好；4分稍好；3分無法判斷；2分稍差；1分差B 剝離片劑后，膠體或者粘著劑向皮膚的轉移(表5)5分有；4分稍有；3分無法判斷；2分幾乎沒有；1分沒有C 轉移后的膠體或者粘著劑的涂布延展性(表6)5分容易涂布延展；4分稍容易涂布延展；3分無法判斷；2分稍難涂布延展； 1分難涂布延展D 干燥后的膠體或者粘著劑的“起粉”(表7)5分沒有；4分幾乎沒有；3分無法判斷；2分稍醒目；1分非常醒目E 剝離后的滋潤感(表8)5分濕潤；4分稍濕潤；3分無法判斷；2分不太濕潤；1分不濕潤[表 4]A 粘貼中片劑的“粘著性”
17 [表7]D 干燥后的膠體或粘著劑的起粉 [表 9]A E的綜合平均分 A 片劑粘著性；B 膠體的轉移性；C 膠體的涂布延展性；D 起粉；E 保濕感如表4 表9所示，實施例1 10所示的具有保濕層的2層構成的凝膠片，在所 有評價項目中的結果都良好，而比較例1所示的沒有保濕層的單層凝膠片，尤其粘著性和滋潤感不充分。并且，具有親水性粘著劑層的2層構成的凝膠片，如比較例2所示，能實現(xiàn)良好的 粘著性，而轉移物的涂布延展性、起粉、以及滋潤感全都不充分。另外，使用前剛將水溶性薄 膜層疊在凝膠片的表面上然后粘貼皮膚上的2層構成的凝膠片，如比較例3所示，無論是在 水溶性薄膜的溶解性花費時間的情況下、或是溶解性良好的情況下，干燥后的皮膚上都產(chǎn) 生起粉那樣的皮膚殘留，使用感也不充分。另外，在實施例1 10中，熟化后第4天的凝膠片的保濕層⑶中的透明質酸含 量的測定如下。從切成20X25cm的凝膠片，剝離保濕層(B) —側的PET薄膜，回收該PET 薄膜和附著在含水凝膠層(A)上的保濕層(B)，采用三菱化學株式會社制的微量全氮分析 裝置(TN-100)，測定氮濃度。將該氮量作為透明質酸的構成氮量，算出透明質酸濃度(表10)。[表10]保濕層中的透明質酸濃度(wt % ) 該結果是，實施例1 10中熟化保存后的片劑的透明質酸含量在1. 6 2. 7重 量％之間。另外，對于比較例3，從層疊水溶性薄膜和凝膠片G-I 15分鐘后的片劑上，剝離 PET薄膜，同樣進行取樣，實施氮濃度測定。其結果是，低分子的HP淀粉和淀粉水解物向含 水凝膠層(A)中的轉移不充分，透明質酸含量低，為0.8重量％。實施例11 13、比較例6按照表11的配合組成，采用以下的方法進行制備。使透明質酸、透明質酸分解物分散在加熱熔解有甘油、丙二醇、二甘油POE加成物 和聚乙二醇的液體中，并使加工淀粉溶解于與該加工淀粉的重量等量到倍量的水中，將兩 者混合，并涂布在PE薄膜上，干燥后，在25°C、濕度40%下熟化，然后進行水溶性薄膜的評 價。
關于上述水溶性薄膜制造時以及作為薄膜的穩(wěn)定性、在含水的支撐體的表層形成 膠體層而成的片狀組合物的評價，如下所示進行。用BAKER型敷貼器進行涂布，使薄膜干燥 后成為所希望的厚度，分別評價薄膜涂布性、薄膜形成性、抗粘連性。(薄膜涂布性)作為薄膜涂布性，采用BAKER型敷貼器涂布一定厚度時，在20wt% 70wt%的范 圍內(nèi)制備時，粘度在2000 SOOOmPa ·s的范圍內(nèi)，不表現(xiàn)具有非常高的粘度的觸變粘彈性， 因此按以下基準評價在粘度2000 3000mPa · s和粘度5000 8000mPa · s下是否能夠以
一定厚度均勻涂布。〇在一定粘度范圍內(nèi)，能光滑、均勻地涂布，涂布后的狀態(tài)沒有變化。Δ 在一定粘度范圍內(nèi)，能光滑、均勻地涂布，但是涂布后的狀態(tài)變化。X 在一定粘度范圍內(nèi)，不能光滑、均勻地涂布。(薄膜形成性)在將干燥冷卻后得到的薄膜表面和襯墊膜一起卷起來保管的情況下，按以下基準 評價有沒有破裂和脫落。〇薄膜表面光滑，即使卷起來使用也沒有脫落、破裂。Δ 薄膜表面光滑，但是卷起來使用的話稍有脫落或浮起，出現(xiàn)裂縫。X 薄膜表面不光滑，卷起來使用的話出現(xiàn)脫落或破裂，不能卷起來保管。(抗粘連性)將在涂布于襯墊膜上的狀態(tài)下干燥并冷卻后的水溶性薄膜切成Α4大小，重疊，在 調整為25°C下相對濕度為45%、50°C下相對濕度為45%的容器中保管3天，按下列基準評 價抗粘連性。〇沒有粘連，可以1張1張地剝下。Δ 產(chǎn)生粘連，但是水溶性薄膜沒有破裂能夠剝下。X 產(chǎn)生粘連，不能剝下。接著，將表12配方的含水凝膠液(G-3)和帶襯墊膜的水溶性薄膜層疊，保管一周 直至含水凝膠交聯(lián)之后，切成3X4cm,粘貼在皮膚上，對水溶性薄膜中成為膠體狀的保濕層 的部分進行評價。結果一并示于表11。另外，含水凝膠的制備及層疊方法如下所述。(膠體層的保濕感)粘貼在皮膚上15分鐘后，剝下時膠體層轉移到皮膚上，按下列基準評價是否感覺 到保濕感?！騽冸x后保濕層充分轉移到皮膚上，滲入皮膚后仍具有滋潤感。〇剝離后保濕層明顯轉移到皮膚上，滲入皮膚之后仍具有滋潤感。Δ 剝離后保濕層稍微轉移到皮膚上，滲入皮膚之后沒有滋潤感。X 剝離后保濕層沒有轉移到皮膚上，皮膚上感覺沒有任何殘留、或者殘留有粘稠 物。(膠體層的發(fā)粘感)粘貼在皮膚上15分鐘后，剝下，膠體層轉移到皮膚上并且滲入后，按下列基準評 價此時的發(fā)粘感?！騽冸x后且在皮膚上滲入之后，干爽、不發(fā)粘。
〇剝離后且在皮膚上滲入之后，不發(fā)粘。Δ 剝離后且在皮膚上滲入之后，稍微發(fā)粘。X 剝離后且在皮膚上滲入之后，發(fā)粘。(粉殘留/起粉)粘貼在皮膚上15分鐘后，按下列基準評價轉移到皮膚上的膠體層滲入后的狀態(tài)?！騽冸x后且在皮膚上滲入之后，有保濕感，沒有白色的粉殘留或者起粉。〇剝離后且在皮膚上滲入之后，幾乎沒有白色的粉殘留或者起粉。Δ 剝離后且在皮膚上滲入之后，稍有白色的粉殘留或者起粉。X 剝離后且在皮膚上滲入之后，有白色的粉殘留或者起粉。[表11] *1 =Amycol SQ (平均分子量約15000 ；日澱化學)*2 =Piostarch H(平均分子量100萬以上；日澱化學)*3 透明質酸HA-Q (提取精制透明質酸鈉；Kewpie)*4 透明質酸FCH-60 (分解透明質酸鈉；F00DCHEMIFA)*5 :SY-DP9 (平均分子量750 ；阪本藥品工業(yè))*6 :Pine-dex#3 (平均分子量680 ；松谷化學工業(yè))[表12]含水凝膠原液配方(G-3)
實施例14 18采用與表11同樣方法制備表13所示組成的薄膜。聚乙烯吡咯烷酮(Luviskol K-30)的平均分子量為45000。制備方法以及評價方法與實施例13相同。[表13] *3 透明質酸HA-Q (提取精制透明質酸鈉；Kewpie)*4 透明質酸FCH-60 (分解透明質酸鈉；F00DCHEMIFA)*5 :SY-DP9 (平均分子量750 ；阪本藥品工業(yè))*6 :Pine-dex#3 (平均分子量680 ；松谷化學工業(yè))另外，按如下方法計算保濕層中的透明質酸類的含量，結果一并示于表13。與實施 例1 10同樣，采用全氮分析裝置(TN-100)測定已取樣的保濕層，從所得到的氮含量算出 透明質酸類的含量，由于聚乙烯吡咯烷酮(Luviskol K-30)也作為含氮組合物包含在內(nèi)，因而，另外根據(jù)以下實驗，使聚乙烯吡咯烷酮均勻分散在含水凝膠中，算出透明質酸的量。首先，將聚乙烯吡咯烷酮(Κ_30)20重量％的水溶液20g保持在另外制備的表12 的含水凝膠片(20X20cm :2mm厚)和PET薄膜之間1周，用全氮分析裝置(TN-100)測定凝 膠表面和PET薄膜之間殘留的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量(擦去前后的重量差)、以及聚 乙烯吡咯烷酮的濃度，求出其殘余量。其結果是，聚乙烯吡咯烷酮(K-30)在液層幾乎沒有， 都轉移到含水凝膠中。如上所述，所形成的保濕層(B)中的透明質酸類的含量，在2.0 3.0重量％之 間，全都沒有發(fā)粘感，也沒有發(fā)現(xiàn)起粉等現(xiàn)象。實施例19 20<含水凝膠的制備方法>按表14所示的配方采用混煉機進行制備，得到涂布前的未交聯(lián)狀態(tài)的含水凝膠。 制備方法如下將甘油和丙二醇的混合液投入混煉機中，再按羧甲基纖維素、氫氧化鋁、對 羥基苯甲酸甲酯的順序進行添加以制備漿液，進一步混合琥珀酸水溶液。[表14]含水凝膠原液配方 將該未交聯(lián)的含水凝膠夾在塑料(PET)薄膜之間，用BAKER型敷貼器延展含水凝 膠，使凝膠層的厚度成為2mm。在50°C下熟化5天，完成含水凝膠層的交聯(lián)反應，得到含水 凝膠片。然后，沖裁成適當?shù)男螤?例如圖2 面積32cm2)?！幢駥拥奶砑印抵苽浔?5所示的保濕液，然后在PET制的塑料托盤中滴入表16所示的規(guī)定量。然 后，剝離含水凝膠片的一面的塑料薄膜，配置在托盤上使保濕液接觸剝離面。然后，將托盤 插入AL枕式包裝機，進行熱密封。此時的托盤及片劑的形狀如圖1、圖2所示。另外，托盤 上配置有2片32cm2的眼睛用片劑。托盤中的保濕液，在室溫下進行3天熟化。其結果是，保濕層在含水凝膠片表面均 勻展開，得到具有保濕層的2層構成的含水凝膠片。所得到的含水凝膠層和保濕液的組合 如表16所示(實施例1 3)。[表15]保濕液配方
*1 透明質酸FCH-60 (分解透明質酸鈉；F00DCHEMIFA制)*2 聚乙烯吡咯烷酮(Luviskol K-90、重均分子量=360, 000)[表16]保濕液的滴入以及熟化后的液量(1片片劑的面積32cm2) 設計托盤，使托盤上能夠配置2片32cm2的眼睛用片劑(參照圖1、圖2)。從該托 盤上的已經(jīng)制備了六成的片劑中，分別回收熟化3天后的保濕層，用微量全氮分析裝置(三 菱化學株式會社制TN-100)，測定所回收保濕層中的氮濃度。從該氮濃度計算保濕層中的 透明質酸鈉含量。另外，此時，將聚乙烯吡咯烷酮(K-90)當做90重量％殘留在保濕層中， 然后進行計算。該結果是，在實施例16 18的片劑中，熟化后的保濕層中的透明質酸鈉含 量，如表17所示為2. 4 2. 6重量％。其結果示于表17。[表17]保濕層中的透明質酸鈉含量和保濕層評價 <評價試驗>采用上述實施例中制備的凝膠片，將保濕層作為粘貼面粘貼在眼睛上15分鐘，除 了與表13同樣評價保濕感、發(fā)粘感、粉殘留這3項以外，還評價片劑的粘著性，結果一并示 于表17。粘貼中片劑的“粘著性”◎對眨眼等動作不偏移，片劑穩(wěn)定地粘著在眼睛上。〇對于眨眼等動作稍有偏移，但片劑大致粘著在所粘貼的位置上。Δ 即使在靜止狀態(tài)下也從眼睛向下方緩慢偏移，但沒有脫落。X :即使在靜止狀態(tài)下也從眼睛向下方偏移很大，有脫落。其結果是，實施例16 18的片劑在全部項目中均結果良好。
2權利要求
一種粘貼在身體上使用的片劑，其特征在于，具有層疊有(A)含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含水凝膠層和(B)粘貼時一部分轉移到皮膚上的保濕層的結構，該保濕層是含有1.5～5重量％的選自透明質酸、透明質酸分解物、透明質酸衍生物以及它們的鹽中的1種以上的透明質酸類的膠體狀的層。
2.如權利要求1所述的粘貼在身體上使用的片劑，其特征在于，是通過將含有1. 5 5重量％的所述透明質酸類的水溶液和所述(A)含水凝膠層層疊 而得到的。
3.如權利要求1所述的粘貼在身體上使用的片劑，其特征在于，是通過在含有所述透明質酸類的水溶性薄膜上涂布所述(A)含水凝膠層，使該薄膜的 一部分溶解而得到的。
4.如權利要求3所述的粘貼在身體上使用的片劑，其特征在于，所述(A)含水凝膠層是交聯(lián)反應結束前的含陰離子性聚合物的含水凝膠層，將該含水 凝膠層涂布在薄膜上后，交聯(lián)反應結束。
5.權利要求1 4中任一項所述的粘貼在身體上使用的片劑，其特征在于，陰離子性聚合物是陰離子性纖維素衍生物。
6.一種粘貼在身體上使用的片劑的制造方法，其特征在于，將含有1. 5 5重量％的透明質酸類的水溶液和含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含 水凝膠層層疊，其中，所述透明質酸類是選自透明質酸、透明質酸分解物、透明質酸衍生物 以及它們的鹽中的1種以上的透明質酸類，所述粘貼在身體上使用的片劑具有(A)含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含水凝膠 層和(B)粘貼時一部分轉移到皮膚上的保濕層。
7.一種粘貼在身體上使用的片劑的制造方法，其特征在于，通過在含有1. 5 5重量％的透明質酸類的水溶性薄膜上涂布含陰離子性聚合物的含 水凝膠液，使該薄膜的一部分溶解而形成凝膠層，其中，所述透明質酸類是選自透明質酸、 透明質酸分解物、透明質酸衍生物以及它們的鹽中的1種以上的透明質酸類，所述粘貼在身體上使用的片劑具有(A)含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含水凝膠 層和(B)粘貼時一部分轉移到皮膚上的保濕層。
全文摘要
本發(fā)明提供一種粘貼在身體上使用的片劑，該粘貼在身體上使用的片劑的粘貼基質在皮膚上幾乎沒有殘留，對皮膚具有充分的粘著性，且對皮膚的凹凸以及動作具有追隨性和延展性，并且能賦予粘貼后的皮膚滋潤感。本發(fā)明的粘貼在身體上使用的片劑具有層疊有(A)含陰離子性聚合物的交聯(lián)結構體的含水凝膠層和(B)粘貼時一部分轉移到皮膚上的保濕層的結構，該保濕層是含有1.5～5重量％的選自透明質酸、透明質酸分解物、透明質酸衍生物以及它們的鹽中的1種以上的透明質酸類的膠體狀的層。
文檔編號A61K9/70GK101903019SQ200880121989
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月26日 優(yōu)先權日2007年12月27日
發(fā)明者內(nèi)田幸司, 森秀樹, 橫道秀季 申請人:花王株式會社