專利名稱：含有甘露醇和/或微晶纖維素的齊泊騰坦組合物的制作方法
含有甘露醇和/或微晶纖維素的齊泊騰坦組合物 本申請涉及新的藥用組合物N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2- (4- [ 1，3，4-噁 二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(下文稱為“化合物(I))。更具體地，本發(fā)明涉及包 含化合物(I)與甘露醇和/或微晶纖維素一起藥用組合物，和涉及用于治療癌癥的藥物的 制備并涉及采用該組合物治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌┌Y的方法?；衔铫攀莾?nèi)皮縮血管肽拮抗劑。內(nèi)皮縮血管肽屬包含三種同種型，內(nèi)皮縮血 管肽-1 (ET-1)、內(nèi)皮縮血管肽_2和內(nèi)皮縮血管肽_3的內(nèi)生的21種氨基酸肽的家族。通 過內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)換酶裂解其對應(yīng)的前內(nèi)皮縮血管肽的Trp21-Val22鍵形成內(nèi)皮縮血管肽。 內(nèi)皮縮血管肽屬已知的最有效的血管收縮藥，并具有特有的長持續(xù)作用。它們表現(xiàn)出大范 圍的其它活性，包括細(xì)胞增殖和有絲分裂、外滲和趨化性，還與許多其它血管活性藥互相作 用。內(nèi)皮縮血管肽自一系列組織和細(xì)胞源，包括血管內(nèi)皮、血管平滑肌、腎、肝、子宮、 呼吸道、腸和白細(xì)胞釋放。缺氧、剪切應(yīng)變、物理損傷和多種激素和細(xì)胞因子可刺激釋放。在 人的多種疾病狀態(tài)包括癌癥中已發(fā)現(xiàn)升高的內(nèi)皮縮血管肽水平。近來，已經(jīng)鑒定內(nèi)皮縮血管肽A受體拮抗劑潛在地具有治療癌癥的價(jià)值(Cancer Research, 56，663-668 頁，1996 年 2 月 15 日和 NatureMedicine, 1 卷，9 期，1999 年 9 月， 944-949 頁)。在全世界，癌癥影響估計(jì)一千萬人。這個(gè)數(shù)字包括發(fā)病數(shù)、患病數(shù)(prevalence) 和死亡數(shù)。據(jù)報(bào)道，超過440萬癌癥病例來自亞洲，包括250萬病例來自世界最高發(fā)病率的 東亞。相比之下，歐洲有280萬病例，北美有140萬病例，和非洲有627，000病例。在英國和美國，例如，超過三分之一的人會(huì)在其生命的某點(diǎn)發(fā)生癌癥。估計(jì)美國 的癌癥死亡數(shù)達(dá)每年約600，000，每四個(gè)死亡中約有一個(gè)，在所有死亡百分率中僅次于心臟 病，并次于作為1-14歲兒童的死因的意外。美國估計(jì)的癌癥發(fā)病數(shù)現(xiàn)為每年約1，380，000 個(gè)新病例，不包括約900，000個(gè)病例的非黑色素型(基底和鱗狀細(xì)胞)皮膚癌。在英國，癌癥也是發(fā)病的主要原因，1997年登記有近260，000個(gè)新病例(不包括 非黑素瘤皮膚癌)。癌癥是主要影響老年人的疾病，65%的病例出現(xiàn)在超過65歲的那些人 中。盡管自19世紀(jì)中葉以來，英國的平均預(yù)期壽命幾乎加倍，但患癌風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)已經(jīng)增長。 近年來，其它死因，諸如心臟病導(dǎo)致的死亡率已經(jīng)下降，而癌癥導(dǎo)致的死亡已經(jīng)保持相對穩(wěn) 定。結(jié)果，在其一生中，三分之一的人會(huì)被診斷為癌癥，四分之一的人會(huì)死于癌癥。在75歲 以下的人中，癌癥導(dǎo)致的死亡比循環(huán)系統(tǒng)疾病，包括缺血性心臟病和卒中導(dǎo)致的死亡更多。 在2000年，有151，200例死于癌癥。這些死亡超過五分之一(22% )來自肺癌，四分之一 (26% )來自大腸、乳房和前列腺癌。在全世界，某些類型的癌癥(胃癌、乳房癌、前列腺癌、皮膚癌等)的發(fā)病率和死亡 率具有廣泛的地理差異，這歸因于種族、文化和尤其是環(huán)境影響。有超過200種不同類型的 癌癥，但四種主要類型，肺癌、乳房癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌占美國和英國診斷出的全部 病例的一半以上。在全世界男人中，前列腺癌是第四種最常見的惡性疾病，估計(jì)每年診斷出 400，000個(gè)新病例，占全部新癌癥病例的3. 9%。
目前治療癌癥的可選擇方法包括手術(shù)切除、外部光束輻射治療和/或全身化療。 對某些形式的癌癥部分地取得成功，但對其它癌癥并不成功。明顯需要新的有效的治療。化合物(I)被示例，并被作為實(shí)施例36描述于W096/40681。W096/40681要求其 中所述的用于治療心血管疾病的內(nèi)皮縮血管肽受體?；衔?I)在治療癌癥和疼痛方面的 用途描述于W004/018044中?；衔?I)具有以下結(jié)構(gòu) 化合物(I)切也被稱為齊泊騰坦(zibotentan)。在W004/018044中，描述了內(nèi)皮縮血管肽人受體結(jié)合試驗(yàn)?；衔?I)對ETA受 體的pIC5(1(置換50%配體所需化合物的濃度的負(fù)對數(shù))為8. 27[8. 23-8. 32] (n = 4)。因 此，化合物(I)是優(yōu)良的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑。W096/40681概括性地公開可用于配制本文所述的本發(fā)明化合物的某些藥用組合 物(例如，參見實(shí)施例71)。W004/018044描述化合物(I)的乳糖制劑化合物(I)；乳糖一水合物(填料)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)；
聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)；硬脂酸鎂(潤滑劑)；羥丙甲纖維素(薄膜包衣組分)；聚乙二醇300 (薄膜包衣組分)；和二氧化鈦(薄膜包衣組分)。開發(fā)基于乳糖一水合物填料和帶白色薄膜包衣的該片劑制劑用于I和II期臨床 研究，但證實(shí)它不適用于晚期發(fā)展，因?yàn)?片劑易于帽化和破邊；眷活性成分受到水解降解； 活性成分因暴露于光而受到降解；和 如在經(jīng)人和獸醫(yī)學(xué)制品減少傳染動(dòng)物海綿狀腦病藥的風(fēng)險(xiǎn)指引的說明(CPMP/ CVMP于2003年10月采納)的EMEA/410/01，第2修訂版中所述的那樣，必須對乳糖一水合 物施行嚴(yán)格控制，將TSE(傳染性海綿狀腦病)傳染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。
N、
術(shù)語‘帽化’指在將原料壓制成片劑期間，或在后繼加工和/或處理期間，將碟狀 圓片從片劑的頂部或底部表面完全或部分分離。在Carstensen，J. T.，固體制藥學(xué)機(jī)械 性質(zhì)和速度現(xiàn)象，Academic press,紐約(1980)和在Sheth等，藥物劑型片劑 1卷 Ed Liebermann 禾口 Lachmann，Pub. Marcel Dekker，紐約(1980)中描述巾冒化。術(shù)語‘破邊’指在將原料壓制成片劑期間或在后繼加工和/或處理期間，片劑各表 面相交區(qū)域的原料損失。在低和高pH下，化合物⑴受到水解降解，主要降解產(chǎn)物是化合物(I)甲?；?餅(formyl hydrazide) 化合物(I)甲酰基酰胼隨著時(shí)間的推移，化合物(I)甲?；ｋ菘杀贿M(jìn)一步降解形成化合物(I)酰胼 在水解條件下，暴露于光時(shí)，也形成化合物(I)甲?；ｋ莺突衔?I)酰胼。在 固態(tài)下，暴露于光后主要的降解產(chǎn)物是化合物(I)去吡嗪(des pyrazine) 化合物(I)去吡嗪一方面，提供化合物(I)甲?；ｋ?。一方面，提供化合物(I)酰胼。一方面，提供化合物(I)去吡嗪。除以上之外，片劑需要具有足夠的硬度或足夠的機(jī)械強(qiáng)度，這將使壓縮片免于在 后續(xù)的加工或運(yùn)輸期間被損壞。這涉及到片劑的大小，且當(dāng)以千克力(kp)測量時(shí)，它典型地為< 15kp。即釋片劑適用的硬度范圍為5-20kp，例如，約10kp。易碎性是當(dāng)受到機(jī)械攪拌(例如，在加工、處理或運(yùn)輸期間)時(shí)片劑表面由此而損 壞和/或表現(xiàn)出明顯開裂或破損的現(xiàn)象。崩解是當(dāng)與液體接觸時(shí)從而片劑粉碎成其組成顆粒的過程。對于即釋片劑，崩解 是想要的性質(zhì)，因?yàn)檫@導(dǎo)致表面積增加，從而可能產(chǎn)生增加的溶解速度。在給予胃腸道后， 體內(nèi)崩解應(yīng)該盡快發(fā)生，例如，在15分鐘內(nèi)。對于即釋片劑，在標(biāo)準(zhǔn)的美國藥典(USP)崩解 方法下的適用的崩解時(shí)間介于例如，約3-15分鐘和典型地5-8分鐘范圍內(nèi)。一般說來，不 將體內(nèi)放置的即釋片劑設(shè)計(jì)成在口腔中表現(xiàn)出顯著的崩解。崩解很大程度上發(fā)生在上胃腸 道，主要在胃中。為促進(jìn)片劑崩解，即釋片劑制劑可包含崩解劑。立即釋放使藥物能溶解于胃腸內(nèi)容物中，而無意延緩或延長藥物的溶解或吸收 (聯(lián)邦公報(bào)(Federal Register)出版的ICH準(zhǔn)則Q6A “說明書新藥物質(zhì)和新藥制品的測 試程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)物質(zhì)”，2000年12月29日，65卷，251期，公告，83041-83063頁)。溶解是在暴露于液體后活性物質(zhì)借以自片劑釋放以至藥物溶解于液體的過程。為 了測試，通常所選擇的液體能模擬胃腸道內(nèi)的條件，并最通常為低或中性pH的含水介質(zhì)。 對于即釋片劑，溶解應(yīng)該快速，例如，在標(biāo)準(zhǔn)測試條件下應(yīng)該在暴露于液體后的45分鐘時(shí) 間內(nèi)基本完成。例如，采用以900mL pH 7. 8的0. 1M磷酸鹽緩沖液作為溶解介質(zhì)和50rpm 攪拌器速度的裝置2，根據(jù)USP的通用程序測量溶解。自即釋片劑溶出的典型的USP驗(yàn)收標(biāo) 準(zhǔn)要求溶解出的活性成分的量典型地為片劑中75-80%重量的的活性成分。片劑硬度、崩解 時(shí)間和溶解速度可能相互關(guān)聯(lián)，因?yàn)橛捕鹊脑黾涌赡軐?dǎo)致崩解時(shí)間的增加，從而溶解速度 下降。即釋片劑的目標(biāo)特性是它具有足夠硬度以預(yù)防易碎性難題，但它能在胃腸道內(nèi)快速 崩解和溶解。適用性的評(píng)估可從確認(rèn)片劑硬度開始，如適當(dāng)?shù)脑?，隨后是更復(fù)雜的測試，包 括崩解測試和/或溶出測試。為了解決含有上述化合物(I)的乳糖制劑的問題，研究包含化合物(I)的組合物 的供選擇的填料?？山邮艿慕Y(jié)果給出最大總雜質(zhì)< 1. 5%和經(jīng)45分鐘的溶解(如下文實(shí)驗(yàn) 部分所述的那樣)的最小溶解為80%。所制備的包含化合物(I)與作為填料的磷酸鈣二水合物(如歐洲藥典(PhEur) 中所定義的MCalipharm D)的片芯在溶解性能方面特別差。類似地，采用重質(zhì)碳酸鎂 (Magnesium carbonate heavy)(如PhEur中所定義的)作為填料所生成的片芯的純度水平
表現(xiàn)很差。微晶纖維素是吸濕的(參見，例如‘藥物賦形劑的平衡水分含量’ Callahan, J.C.，Cleary, G. ff.，Elefant, M.，等，Drug Dev Ind Pharml982 ；8 :355_369)，希望采用它 作為填料(導(dǎo)致化合物(I)的水解降解)在片劑貯存時(shí)吸濕。然而，令人驚訝地，我們已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)，含有作為賦形劑中的一種的微晶纖維素的某些片劑組合物并不使化合物(I)產(chǎn)生任 何過分的水解降解。包含化合物(I)和與其它某些賦形劑在一起的作為填料的微晶纖維素 的片芯并未表現(xiàn)出顯著的帽化或破邊，就溶解性能而言，產(chǎn)生可接受的結(jié)果，且在防止光照 時(shí)，并未表現(xiàn)出顯著的化學(xué)降解。在暴露于光后，觀察到一定的降解，但在該研究中，未對片 劑進(jìn)行薄膜包衣。所制備的包含化合物(I)與作為填料的甘露醇的片芯在硬度實(shí)驗(yàn)中得到可接受 的結(jié)果，即使更早制備的含基于甘露醇的制劑的安慰劑片芯(無化合物(I))也表明，這些片芯在貯存過程中經(jīng)歷硬化，產(chǎn)生增加的崩解時(shí)間。這些基于甘露醇的片芯在溶解性能方 面也是可以接受的；盡管當(dāng)高溫和高濕下貯存時(shí)，觀察到一種制劑的溶解性能下降，認(rèn)為 這種作用可歸因于存在于制劑中的崩解劑和/或粘合劑，且就用來評(píng)估溶解性能的標(biāo)準(zhǔn)而 言，不認(rèn)為這種作用是明顯的。就隨時(shí)間推移的硬度和物理穩(wěn)定性而言，含和不含化合物(I)的片芯(含有作為 填料的甘露醇和微晶纖維素二者)是可接受的。盡管微晶纖維素有吸濕性，含有化合物(I) 與作為填料的甘露醇和微晶纖維素的片芯也未表現(xiàn)出過度分的水解降解，并就溶解而言是 可以接受的。包含甘露醇和/或微晶纖維素的化合物(I)的制劑具有一種或多種選自以下的優(yōu) 異性質(zhì) 制劑所采用的賦形劑不會(huì)因盡可能減少TSE傳遞的可能性而受到嚴(yán)格控制； 當(dāng)制劑呈片劑形式時(shí)，制劑在物理上是穩(wěn)定的，因?yàn)樗憩F(xiàn)出一種或多種以下 性質(zhì)〇它并未受到顯著的帽化/破邊；〇它表現(xiàn)出貯存時(shí)的硬化趨勢的減少；〇貯存時(shí)它不吸收顯著量的水；和 制劑在化學(xué)上是穩(wěn)定的，因?yàn)榛衔?I)的水解降解水平低。因此，本發(fā)明的一方面提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的 藥用組合物。本文涉及“甘露醇和/或微晶纖維素”時(shí)，在本發(fā)明的一個(gè)方面，這涉及完全不帶 微晶纖維素的甘露醇。在本發(fā)明的另一方面，這涉及微晶纖維素且無甘露醇。在本發(fā)明的 另一方面，這涉及甘露醇和微晶纖維素兩者。在本發(fā)明的另一方面，提供包含化合物(I)、甘露醇和微晶纖維素的藥用組合物， 其中甘露醇微晶纖維素的重量比為約10 1-約1 2。例如，甘露醇對微晶纖維素的 重量比為約10 1-約1 1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，甘露醇對微晶纖維素的重量比為約 8 1-約2 1。在又一實(shí)施方案中，甘露醇對微晶纖維素的重量比為約7 1-約5 1。 例如，甘露醇對微晶纖維素的重量比為約6 1。如歐洲藥典(PhEur)中所描述的那樣，微晶纖維素指“纖維素，微晶”。根據(jù)本發(fā)明 的組合物可采用適用于藥用組合物諸如片劑的任何微晶纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，可通 過比表面積，例如，對安慰劑片劑1. 21-1. 30m2/g和對含有化合物(I)的片劑1. 06-1. 12m2/ g，界定微晶纖維素的級(jí)別。在另一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素的平均粒徑介于約40-約 120 μ m,例如，約50-約100 μ m的范圍。在特定實(shí)施方案中，微晶纖維素的平均粒徑為約 50 μ m。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，微晶纖維素的平均粒徑為約100 μ m。微晶纖維素的堆密 度合適地為(在摻入組合物之前)約0. 25-約0. 38g/cm3。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，堆密 度為約0. 26-約0. 31g/cm3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，堆密度為0. 28-約0. 33g/cm3。在一個(gè) 實(shí)施方案中，在摻入根據(jù)本發(fā)明的組合物之前，微晶纖維素基本不含水分(例如，含有少于 3、2或重量水)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在摻入組合物之前，微晶纖維素含有約3-6%， 例如，約5%重量的水。如本文所用的微晶纖維素也可指以商標(biāo)名Avicel (ex FMC公司) 出售的微晶纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素是Avicel PH-101。在另一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素是Avicel PH-102。還研究作為選擇的崩解劑。與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮相比，發(fā)現(xiàn)用作崩解劑的交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉(描述于PhEur中)產(chǎn)生更低水平的雜質(zhì)。在一方面，藥用組合物還含有一種或多種崩解劑。在另一方面，藥用組合物還含有 一種崩解劑。在另一方面，藥用組合物還含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉?？刹捎眠m用于藥物制 劑的任何級(jí)別的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如，Ac-Di-Sol (FMC公司)。在一方面，藥用組合物還含有一種或多種粘合劑。適用的粘合劑包括，例如，乳糖、 淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠、蠟粘合劑、甲基纖維素、羧甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮(copolyvidone)、明膠、聚 乙烯吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯烷酮)和藻酸鈉。在另一方面，藥用組合物還含有一種選 自乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠、蠟粘合劑、甲基纖維素、羧 甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、明膠、聚乙烯基 吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮)和藻酸鈉的粘合劑。在另一方面，藥用組合物還含有聚乙烯 吡咯烷酮。懂技術(shù)的讀者會(huì)理解，片劑中的組分可起多種作用。例如，在某些實(shí)施方案中，微 晶纖維素可作為粘合劑和/或崩解劑以及填料起作用。尤其是，其中涉及到“聚乙烯吡咯烷酮”時(shí)，它表示合成的可溶于水的由N-乙烯基 吡咯烷酮組成的均聚物(也稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙 烯吡咯烷酮；或PVP)。可得到不同分子量的各種級(jí)別的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮 的級(jí)別往往由K值表示，其自稀釋溶液粘度測量來計(jì)算并用來表示聚合程度或分子大小。 低K值表示低分子量，而高K值表示高分子量。例如，K-12級(jí)聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量 約為 4000，K-17 約為 10，000,K-26 約為 34，000,Κ30 約為 49，000 和 Κ-29/32 約為 58，000。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮為Κ30級(jí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯 烷酮為聚乙烯吡咯烷酮Κ29/32(例如，PlasdoneTMK29/32)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙烯吡 咯烷酮為 Kollidon K30。一方面，藥用組合物還含有一種或多種潤滑劑。適用的潤滑劑包括，例如，硬脂酸 鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇和硬脂基 富馬酸鈉。另一方面，藥用組合物還含有一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑 石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇和硬脂基富馬酸鈉的潤滑劑。另一方面，藥 用組合物還含有硬脂酸鎂。在一方面，藥用組合物含有2-40%重量的化合物(I)。例如，它含有2-25%重量 的化合物(I)。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物含有2-20%重量的化合物(I)。尤其是，它含有 4. 5-8. 5%重量的化合物(I)。根據(jù)本發(fā)明的組合物，諸如，膠囊劑或片劑，合適地含有IOmg 化合物(I)。在另一方面，組合物，諸如，膠囊劑或片劑，含有15mg化合物(I)。另一方面，藥用組合物含有50-95%重量的填料。另一方面，組合物含有82-85% 重量的填料。尤其是，它含有84-88%重量的填料。在一方面，填料是甘露醇。在另一方面，填料是微晶纖維素。在另一方面，填料是 甘露醇和微晶纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物含有約65-75%重量，例如，約71-74%重 量的甘露醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物含有約10-15%重量，例如，約12-13%重量的微晶纖維素。尤其是，組合物含有12. 5-16. 5%重量的微晶纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組 合物含有約65-75%重量的甘露醇和約10-15%重量的微晶纖維素。另一方面，藥用組合物含有1-5%重量的崩解劑。尤其是，它含有2. 5-3. 5%重量 的崩解劑。另一方面，藥用組合物含有1-5%重量的粘合劑。尤其是，它含有2. 5-3. 5%重量 的粘合劑。典型地，一種或多種潤滑劑將以0. 5-2. 5%重量，尤其是0. 75_2%重量和特別是 0. 75-1.25%重量的量存在。一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；和· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纖維素。另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纖維素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；· 2. 5-3. 5%重量的量的一種或多種粘合劑；和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 75-1. 25%重量)的量的一種或多種潤滑劑。另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纖維素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；· 2. 5-3. 5%重量的量的一種或多種粘合劑；和· 0.75-2.0%重量(例如，0.75-1. 25%重量)的量的硬脂酸鎂。另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纖維素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；· 2. 5-3. 5%重量的量的聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon K-30或Plasdone K29/32)；和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 75-1. 25%重量)的量的一種或多種潤滑劑。另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纖維素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
· 2. 5-3. 5%重量的量的聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon K-30或Plasdone K29/32)；和· 0.75-2.0%重量(例如，0.75-1. 25%重量)的量的硬脂酸鎂。如所理解的那樣，本文中，以組合物的％重量的組分描述組合物，組合物的全部組 分的％重量的總和為100%。在又一方面，如本文所述的那樣，本發(fā)明涉及通過直接壓制或濕法造粒制備的藥 用組合物?？赏ㄟ^造粒，尤其是，濕法造粒或直接壓制，制備本文所述的片劑。在直接壓制方法中，藥物、可壓縮的填料和其它成分(如果需要)被混合成均質(zhì)組 合物，再于壓片機(jī)中經(jīng)壓制生產(chǎn)片劑。必須就粒徑分布、密度、物理形式，仔細(xì)選擇用于直接 壓制工藝的所有原料，以避免在混合期間的離析(segregation)并確保適用的流動(dòng)和壓縮 性質(zhì)。這類性質(zhì)也可經(jīng)造粒賦予，造粒是一種工藝，通過它原始微粒(粉末)被粘合形成 稱為顆粒的更大的多微粒體(multiparticulate entities)。造粒通常在最初的干混合粉 末狀成分之后開始，以便通過混合實(shí)現(xiàn)各成分的相當(dāng)均勻的分布。造粒方法可分為兩種類 型，利用液體形成顆粒的濕造粒法和不用液體的干法。濕法造粒涉及混合要造粒的作為干混合物的各組分(例如，化合物(I)、稀釋劑、 崩解劑和任選的粘合劑)。再采用造粒液體聚集干混合物，形成顆粒。在造粒過程中，向干 混合物加入足夠的造粒液體，形成顆粒，例如，造粒期間向干混合物加入10-50%重量，合適 地15-25%重量的造粒液體。造粒液體可含有溶劑，其可經(jīng)干燥除去的，該溶劑為無毒性的。 然而，適用的造粒液體是水?？蓡为?dú)或與粘合試劑(粘合劑)一起采用造粒液體，以確保在 干燥狀態(tài)下的微粒粘合。粘合劑可作為粘合劑溶液(作為造粒液體的一部分)或作為與原 始粉末微?；旌系母稍?作為干混合物的一部分)而被加入系統(tǒng)中。以某種方式，例如， 通過造粒期間，將液體噴霧至粉末上，合適地將造粒液體加至干粉混合物中，在混合物中得 到基本均勻的液體含量。濕法造粒機(jī)是熟知的，任何適用的造粒機(jī)都可用來形成濕顆粒。有 三種主要類型的濕法造粒機(jī)，剪切造粒機(jī)(諸如，行星式攪拌機(jī))、高剪切攪拌機(jī)造粒機(jī)(諸 如，Vector、Fielder 或 Diosna)和流化床造粒機(jī)(諸如，Aeromatic 或 Glatt)。濕法造粒后，可使所生成的濕塊通過粗篩(例如，9mm目)，以除去造粒期間形成的 任何大塊。采用適用的干燥方法，諸如流化床干燥，將顆粒干燥至合適的水分含量，典型地 低于2%重量水。再任選碾磨所生成的顆粒，得到更均勻的粒徑分布。在干造粒方法中，原始粉末微粒在壓力(或擠壓)下聚集。有兩個(gè)主要過程重載 片劑壓制劑制備大片劑(也稱為塊)，或者在兩個(gè)輥之間擠壓粉末微粒，生成原料片或‘帶 (ribbon)’(稱為輾壓過程)。在兩種情況中，采用適用的輾磨技術(shù)，輾磨經(jīng)壓緊的原料，生 成顆粒狀原料?？稍儆跇?biāo)準(zhǔn)的片劑擠壓機(jī)中壓制顆粒，生成片劑。在造粒后，顆?？捎糜谀z囊組合物或壓制形成片劑。為適于形成片劑，可使顆粒與 潤滑劑混合，再壓制成片劑。然后可如本文所述的那樣，將適用的包衣應(yīng)用于片劑?！矫妫绫疚乃龅哪菢?，提供經(jīng)直接壓制工藝制備的適用于口服的藥用組合 物。另一方面，如本文所述的那樣，提供經(jīng)濕法造粒工藝制備的適用于口服的藥用組 合物。
另一方面，如本文所述的那樣，提供經(jīng)干造粒工藝制備的適用于口服的藥用組合 物。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一 起的化合物(I)的藥用組合物。在本發(fā)明的這個(gè)濕法造粒工藝方面，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用濕造粒級(jí)甘露醇時(shí)，制 備出軟、易碎的片劑。然而，當(dāng)在本文所述的濕法造粒工藝中采用直接壓片級(jí)甘露醇時(shí)，可 避免這個(gè)難題。在本發(fā)明的又一特征中，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用直接壓片級(jí)甘露醇，通過濕法造 粒和直接壓制工藝，他們能夠制備滿意批次的優(yōu)選組合物?？赏ㄟ^噴霧干燥工藝，在建立顆粒狀宏觀結(jié)構(gòu)的同時(shí)，使甘露醇結(jié)晶成針狀微觀 結(jié)構(gòu)，制備“直接壓片級(jí)甘露醇”，例如，MerckChemicals公司提供的ParteckTMM級(jí)的甘露 醇。直接壓片級(jí)甘露醇的平均粒徑合適地為約150-350 μ m，例如，200-300 μ m。直接壓片級(jí) 甘露醇的堆密度合適地為約0. 45-0. 50g/ml。噴霧干燥制備的直接壓片級(jí)甘露醇的實(shí)例包 括 Parteck M200、Parteck M300、Pearlitol SD200 或 Mannogem EZ。在本發(fā)明的一個(gè) 實(shí)施方案中，甘露醇是ParteckTMM200?！皾裨炝＜?jí)甘露醇”通常比直接壓片級(jí)甘露醇具有更具顆粒狀微粒的形狀。濕造粒 級(jí)甘露醇的平均粒徑合適地介于約200-300 μ m范圍。例如，Roquette Freres S. A.提供 的PearlitolTM160C包括具有160微米平均直徑的立方晶體。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一 起的化合物(I)的藥用組合物，其中在濕法造粒工藝中采用直接壓片級(jí)甘露醇。另一方面，本發(fā)明涉及通過濕法造粒工藝制備的包含與甘露醇和/或微晶纖維素 一起的化合物(I)的藥用組合物，其中在濕法造粒工藝中采用直接壓片級(jí)甘露醇。在經(jīng)濕法造粒制備包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的組合物 中，特別采用直接壓片級(jí)甘露醇。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的藥用組合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑和潤滑劑。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的藥用組合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑和硬脂酸鎂。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的藥用組合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的藥用組合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂。另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)濕法造粒工藝得到的藥用組合物，其包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑的濕顆粒。另一方面，本發(fā)明涉及通過濕法造粒工藝得到的藥用片劑組合物，該方法包括(i)化合物⑴、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑的濕法造粒；(ii)使所生成的顆粒與潤滑劑混合；和(iii)將來自步驟(ii)的混合物壓制成片劑。在這些實(shí)施方案中，可采用本文所述的任何甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑和潤滑劑。在特定實(shí)施方案中，甘露醇是直接壓片級(jí)甘露醇，諸如Parteck M200。一方面，藥用組合物呈固體劑型，諸如，片劑或膠囊劑。另一方面，藥用組合物呈片 劑形式。在本發(fā)明的又一特征中，組合物為被設(shè)計(jì)用于立即釋放的片劑形式。如前文所述 的那樣，給藥后，即釋片劑將合適地快速崩解。例如，典型地以約3-15分鐘和典型地5-8分 鐘的體外溶解時(shí)間表示。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的制備方法，包括使化合 物(I)和甘露醇和/或微晶纖維素混合，形成混合物，成為單位劑型，諸如片劑或膠囊劑。在該方法的一個(gè)實(shí)施方案中，在混合化合物(I)和甘露醇和/或微晶纖維素(和 在需要時(shí)的其它任選成分，諸如，如前文所述的粘合劑和崩解劑)后，混合物被造粒，并形 成適用的單位劑型。適用的造粒方法如前文所述。例如，可如前文所述，將混合物濕法制粒。 當(dāng)粘合劑用于組合物時(shí)，粘合劑如PVP可在造粒前作為干粉末摻入混合物中。或者，粘合劑 可作為帶濕造粒液體的溶液或分散液加入。造粒后，如前文所述，干燥和輾磨顆粒，并例如 壓制成片劑。合適地，以如下文所述的保護(hù)化合物(I)免于光降解的方式提供組合物。例 如，當(dāng)組合物呈片劑形式時(shí)，所提供的片劑帶有如下文所述的光保護(hù)包衣。因此，本發(fā)明的又一方面，提供根據(jù)本發(fā)明的藥用即釋片劑組合物的制備方法，其 包括(i)使化合物(I)和甘露醇和/或微晶纖維素混合；(ii)對步驟(i)中形成的混合物制粒，形成顆粒；(iii)任選輾磨顆粒；(iv)使顆粒與潤滑劑混合；和(ν)壓制顆粒成片劑。另外的賦形劑，如崩解劑和粘合劑可包含在如前文所述的方法步驟(i)中的混合 物中并在實(shí)施例中說明。在特定實(shí)施方案中，造粒步驟(ii)是如前文所述的濕法造粒。當(dāng)造粒步驟(ii) 是濕法造粒時(shí)，顆粒適于在輾磨(如進(jìn)行的話)前干燥，隨后壓制成片劑。在制備藥用即釋片劑組合物的方法的又一實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括對來自 步驟(ν)的片劑用薄膜包衣進(jìn)行包衣?；衔?I)存在某些晶體形式。在本發(fā)明的特定方面，化合物(I)以晶體形式存 在，在劍橋晶體學(xué)數(shù)據(jù)庫中被稱為1型。[N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1，3， 4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(ZD4054型1)。晶體學(xué)報(bào)，E章結(jié)構(gòu)報(bào)道在線 (2004)，E60(10)，ol817-ol819]。另一方面，本發(fā)明涉及如上定義的藥用組合物，其中的化合物(I)呈晶體形式。在又一方面，本發(fā)明涉及如前文所定義的包含基本上為1型的化合物(I)的藥用 組合物。基本上為1型指，存在大于95%的1型。尤其是，存在大于96%的1型。尤其是， 存在大于97%的1型。尤其是，存在大于98%的1型。尤其是，存在大于99%的1型。尤 其是，存在大于99. 5%的1型。尤其是，存在大于99. 8%的1型。如前文所述的那樣，當(dāng)組合物呈片劑形式時(shí)，片劑適于用薄膜包衣。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)相對于片芯重量的2. 3%到至多約3. 25%的水平的非染色(白色)薄膜包衣所包被 的片芯，在暴露于光后，表現(xiàn)出化合物(I)的化學(xué)降解。以相對于片芯重量的3. 5%水平 的薄膜包衣，包括氧化鐵顏料包衣的片芯，在暴露于光后，未表現(xiàn)出顯著的化學(xué)降解。與 采用含有二氧化鈦的白色薄膜包衣相比，以更低水平的含有氧化鐵顏料的薄膜包衣料進(jìn) 行包衣，可減少化合物(I)的光降解。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物呈用包衣，合 適地包含氧化鐵的薄膜包衣料包衣的片劑形式。在這個(gè)實(shí)施方案中，氧化鐵合適地以約 0. 025-0. 075%重量的片劑，例如約0. 05%重量的片劑出現(xiàn)?？刹捎美缡惺鄣玫降陌?， 如Colorcon公司提供的歐巴代 薄膜，應(yīng)用氧化鐵包衣。包含染色(尤其是，米色)薄膜包衣的化合物(I)的制劑滿足后期藥物開發(fā)中的 藥用固體劑型的需要，因?yàn)楣饨閷?dǎo)的降解水平低，制劑在化學(xué)上是穩(wěn)定的。一方面，藥用組合物是具有包含一種或多種著色劑的包衣的片劑。另一方面，藥用 組合物是具有包含三種著色劑的包衣的片劑。另一方面，藥用組合物是具有包含氧化鐵顏 料的包衣的片劑。另一方面，藥用組合物是帶有包含氧化鐵顏料的包衣的片劑。另一方面， 藥用組合物是帶有包含氧化鐵黃、氧化鐵紅和氧化鐵黑的包衣的片劑。含有氧化鐵顏料的 包衣是可市售的，例如，歐巴代灰(Colorcon 03B27164)，它可作為含水溶液或混懸液應(yīng)用 于片劑。一方面，藥用組合物是具有例如，介于1-10%之間，如2和10%重量的片芯重量， 例如，3-6%重量的片芯重量的重量的包衣片劑。尤其是，包衣重量為3-4%重量的片芯重 量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣重量為約1-約2%重量的片芯重量。一方面，藥用組合物是帶有包含一種或多種薄膜成形劑的包衣的片劑。另一方面， 藥用組合物是帶有包含一種薄膜成形劑的包衣的片劑。另一方面，藥用組合物是帶有包含 可溶于水的薄膜成形劑，如羥丙基甲基纖維素，例如，羥丙甲纖維素2910(PhEur中定義的) 的包衣的片劑。一方面，藥用組合物是帶有包含一種或多種遮光劑的包衣的片劑。另一方面，藥用 組合物是帶有包含一種遮光劑的包衣的片劑。另一方面，藥用組合物是帶有包含二氧化鈦 的包衣的片劑。一方面，藥用組合物是帶有包含一種或多種增塑劑的包衣的片劑。另一方面，藥用 組合物是帶有包含一種增塑劑的包衣的片劑。另一方面，藥用組合物是帶有包含聚乙二醇 增塑劑，例如，聚乙二醇400 (PhEur中定義的)的包衣的片劑。片劑包衣可采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法進(jìn)行，例如，以鍋式涂布機(jī)(pan coater) 包衣。可通過噴霧薄膜成形劑、遮光劑、增塑劑和著色劑的含水懸液至片芯上，施加薄膜包 衣。另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)化合物的藥用組合物，它是帶包含氧化鐵黃、氧 化鐵紅和氧化鐵黑的包衣的片劑。另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)化合物的藥用組合物，它是帶有包含羥丙甲纖 維素2910、二氧化鈦、聚乙二醇400、氧化鐵黃、氧化鐵紅和氧化鐵黑的包衣的片劑。另一方面，本發(fā)明涉及包括包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的式(I)化合物 的片芯和包含氧化鐵黃、氧化鐵紅和氧化鐵黑的包衣的片劑。另一方面，本發(fā)明涉及包括包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的式(I)化合物
14的片芯和包含羥丙甲纖維素2910、二氧化鈦、聚乙二醇400、氧化鐵黃、氧化鐵紅和氧化鐵 黑的包衣的片劑。另一方面，包衣含有50-75%重量的薄膜成形劑。尤其是，它含有60. 5-64. 5%重 量的薄膜成形劑。另一方面，包衣含有20-40%重量的遮光劑。尤其是，它含有27. 5-31. 5%重量的 遮光劑。另一方面，包衣含有5-20%重量的增塑劑。尤其是，它含有4. 5-8. 5%重量的增塑 劑。另一方面，包衣含有0.5-10%重量的著色劑。尤其是，它含有1-2%重量的著色 劑。另一方面，包衣含有0. 025-0. 075%重量的氧化鐵顏料。另一方面，包衣含有0. 025-0. 075%重量的氧化鐵顏料和0. 8-1. 2%重量的二氧 化鈦。例如，包衣含有約0. 05%氧化鐵和約重量的二氧化鈦，其中的重量是相對于包衣 所應(yīng)用的片芯重量的％重量。一方面，本發(fā)明涉及包含片芯和包衣的藥用組合物，其中的片芯包含· 4. 5-8. 5%重量的芯的量的化合物(I)；· 71. 5-75. 5%重量的芯的量的甘露醇；和· 10. 5-14. 5%重量的芯的量的微晶纖維素；和其中片芯上的包衣包含· 0. 75-1. 75%重量的包衣的量的氧化鐵黃；· 0. 1-0. 6%重量的包衣的量的氧化鐵紅；和· 0. 06-1%重量的包衣的量的氧化鐵黑。另一方面，本發(fā)明涉及包括包含式(I)化合物的芯和包含以下的包衣的藥用組合 物· 60. 5-64. 5%重量的量的可溶于水的薄膜成形劑，諸如，羥丙甲纖維素2910 ；· 27. 5-31. 5%重量的量的二氧化鈦；· 4. 5-8. 5%重量的量的聚乙二醇增塑劑，諸如，聚乙二醇400 ；· 0.75-1. 75%重量的量的氧化鐵黃；· 0. 1-0. 6%重量的量的氧化鐵紅；和· 0. 06-1%重量的量的氧化鐵黑；其中的重量是包衣的％重量。另一方面，本發(fā)明涉及包括包含式(I)化合物和甘露醇與任選的微晶纖維素的芯 和包含以下的包衣的藥用組合物· 60. 5-64. 5%重量的量的可溶于水的薄膜成形劑，諸如，羥丙甲纖維素2910 ；· 27. 5-31. 5%重量的量的二氧化鈦；· 4. 5-8. 5%重量的量的聚乙二醇增塑劑，如聚乙二醇400 ；· 0.75-1. 75%重量的量的氧化鐵黃；· 0. 1-0. 6%重量的量的氧化鐵紅；和· 0. 06-1%重量的量的氧化鐵黑；其中的重量是包衣的％重量。在另一方面，本發(fā)明涉及包含片芯和包衣的藥用即釋片劑組合物，其中的片芯包含· 6. 0-8. 0%重量的片芯的量的式(I)化合物；· 72. 0-75. 0%重量的片芯的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的片芯的量的微晶纖維素；· 2. 5-4. 5%重量的片芯的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和·2. 5-4. 5%重量的片芯的量的PVP(例如，Kollidon K30或Plasdone K29/32)； 和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 8-1. 75%重量)的量的潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)；且其中片芯上的包衣包含氧化鐵顏料，和其中的包衣以3-6%重量的片芯的量存 在。在另一方面，本發(fā)明涉及包含片芯和包衣的藥用即釋片劑組合物，其中的片芯包 含· 6. 0-8. 0%重量的片芯的量的式(I)化合物；· 72. 0-75. 0%重量的片芯的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的片芯的量的微晶纖維素；· 2. 5-4. 5%重量的片芯的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和· 2. 5-4. 5%重量的片芯的量的 PVP(Collidon_K30 或PlasdoneK29/32 適用)；和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 8-1. 75%重量)的量的潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)；和其中片芯上的包衣包含· 60. 5-64. 5%重量的包衣的量的可溶于水的薄膜成形劑，諸如，羥丙甲纖維素 2910 ；· 27. 5-31. 5%重量的包衣的量的二氧化鈦；· 4. 5-8. 5%重量的包衣的量的聚乙二醇增塑劑，如聚乙二醇400 ；· 0. 75-1. 75%重量的包衣的量的氧化鐵黃；· 0. 1-0. 6%重量的包衣的量的氧化鐵紅；和· 0. 06-1%重量的包衣的量的氧化鐵黑。在該實(shí)施方案中，包衣適于以2. 5-5%重量的片芯，例如，約3. 5%重量的片芯的
量存在。在本發(fā)明的又一方面，提供用作藥物的藥用組合物，它包含與甘露醇和/或微晶 纖維素一起的化合物(I)。因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌┌Y的藥用組合 物，它包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物 (I)的藥用組合物在治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌┌Y的藥物制備方面的用途。根據(jù)本發(fā)明的這方面的又一特征，提供治療癌癥的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢?如人有效量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，針對減少溫血?jiǎng)游锢缛说陌┘?xì)胞的異常增殖或介導(dǎo)癌細(xì)胞 分化，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥
16用組合物在制備減少溫血?jiǎng)游锢缛说陌┘?xì)胞的異常增殖或介導(dǎo)癌細(xì)胞分化的藥物中的 用途。本發(fā)明的另一方面，提供減少癌細(xì)胞的異常增殖或介導(dǎo)癌細(xì)胞分化的方法，它包 括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康陌c甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用 組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物，用于介導(dǎo)溫血?jiǎng)游锢缛说陌┘?xì)胞凋亡。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在制備介導(dǎo)溫血?jiǎng)游锢缛说陌┘?xì)胞凋亡的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面，提供介導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞?效量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物，用于在溫血?jiǎng)游锢缛说墓?yīng)癌細(xì)胞的血管中抗血管生成藥(angiogenic)和 血管靶向藥。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛说墓?yīng)癌細(xì)胞的血管中抗血管生成和血管靶向劑 的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面，提供向供應(yīng)癌細(xì)胞的血管提供抗血管生成和血管靶向劑的方 法，且包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康陌c甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物 (I)的藥用組合物。就術(shù)語“血管靶向藥劑”而言，要理解包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合 物(I)的藥用組合物的作用部位應(yīng)在脈管系統(tǒng)本身而不在腫瘤上。本發(fā)明的另一方面，提供作為溫血?jiǎng)游锢缛说目寡苌蓜┑陌c甘露醇和 /或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭寡苌蓜┑乃幬镏苽渲械挠猛?。本發(fā)明的另一方面，提供產(chǎn)生抗血管生成作用的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢?人有效量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供作為溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤抑制劑和侵入抑制劑的 包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在作為溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤抑制劑和侵入抑制劑的藥物制備方面的用途。本發(fā)明的另一方面，提供抑制骨轉(zhuǎn)移瘤和抑制侵入的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游?例如人有效量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供作為溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤抑制劑的包含與甘露醇 和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在作為溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤抑制劑的藥物制備方面的用途。本發(fā)明的另一方面，提供抑制骨轉(zhuǎn)移瘤的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康陌c甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供預(yù)防溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤的包含與甘露醇和/或 微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在制備預(yù)防溫血?jiǎng)游锢缛斯寝D(zhuǎn)移瘤的藥物制備方面的用途。本發(fā)明的另一方面，提供預(yù)防骨轉(zhuǎn)移瘤的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行?量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供治療溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤的包含與甘露醇和/或 微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在治療溫血?jiǎng)游锢缛说墓寝D(zhuǎn)移瘤的藥物制備方面的用途。本發(fā)明的另一方面，提供治療骨轉(zhuǎn)移瘤的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行?量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的又一方面，如本文所述的那樣，提供對骨轉(zhuǎn)移瘤的抑制、治療和/或預(yù) 防，其中的骨轉(zhuǎn)移瘤是由于腎、甲狀腺、肺、乳房或前列腺癌的結(jié)果。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物，用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛说呐c升高的內(nèi)皮縮血管肽-1生成有關(guān)的疼痛。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛说呐c升高的內(nèi)皮縮血管肽-ι生成有關(guān)的疼痛的藥 物制備方面的用途。本發(fā)明的另一方面，提供治療與升高的內(nèi)皮縮血管肽-1生成有關(guān)的疼痛的方法， 它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康陌c甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的 藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物，用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛说奶弁?。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛说奶弁吹乃幬镏苽浞矫娴挠猛?。本發(fā)明的另一方面，提供治療疼痛的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康?包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物，用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛说呐cETa受體刺激有關(guān)的疼痛。本發(fā)明的另一方面，提供包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛说呐cETa受體刺激有關(guān)疼痛的藥物制備方面的用 途。本發(fā)明的另一方面，提供治療與ETa受體刺激有關(guān)的疼痛的方法，它包括給予溫血 動(dòng)物例如人有效量的包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物。當(dāng)提及癌癥時(shí)，尤其是指食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因瘤、 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、卵巢癌、乳房癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺 癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、和小細(xì)胞肺癌(SCLC)-胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。更具體地，它指前列腺癌。另外，更具體地，它指SCLC、NSCLC、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和/或乳 房癌。另外，更具體地，它指前列腺癌、NSCLC、卵巢癌、膀胱癌、胃癌和/或乳房癌。另外， 更具體地，它指前列腺癌、NSCLC、卵巢癌、膀胱癌和/或胃癌。另外，更具體地，它指前列腺 癌、NSCLC、卵巢癌和/或膀胱癌。另外，更具體地，它指SCLC。另外，更具體地，它指NSCLC。 另外，更具體地，它指結(jié)腸直腸癌。另外，更具體地，它指卵巢癌。另外，更具體地，它指乳房 癌.而且，更具體地，它指膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宮頸癌和/或腎癌。另外，它指 子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胃癌、甲狀腺癌、直腸和/或腦癌。本發(fā)明的另一個(gè)方面，癌癥并非黑素 瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，特別是癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)，和更特別是，癌癥產(chǎn)生骨轉(zhuǎn) 移瘤。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，癌癥特別處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)，和更特別地，癌癥產(chǎn)生皮膚轉(zhuǎn) 移。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，癌癥特別處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，癌癥產(chǎn)生淋巴轉(zhuǎn)移。在 本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。應(yīng)理解，當(dāng)癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)時(shí)，包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物 (I)的藥用組合物通過預(yù)防、治療和抑制轉(zhuǎn)移在原發(fā)腫瘤部位和轉(zhuǎn)移部位均起作用。根據(jù)本發(fā)明的組合物可單獨(dú)用于治療癌癥。作為選擇，也可與如W02004/035057、 W02005/023264和W02006/056760中所述的治療癌癥的某些抗癌藥物聯(lián)合使用根據(jù)本發(fā)明 的組合物。例如，根據(jù)本發(fā)明的組合物可與多西他賽聯(lián)合用于治療無癥狀或輕微疼痛癥狀 的患者的抗激素性前列腺癌，尤其是，轉(zhuǎn)移性抗激素性前列腺癌，更特別是轉(zhuǎn)移性抗激素性 前列腺癌。在本發(fā)明的一個(gè)方面，當(dāng)提及疼痛時(shí)，這是指與升高的內(nèi)皮縮血管肽-1水平有關(guān) 的疼痛。在本發(fā)明的另一方面，它是指與ETa受體刺激有關(guān)的疼痛，ETa受體刺激來自其中 已經(jīng)發(fā)生ETb向下調(diào)節(jié)而導(dǎo)致異常ETa刺激和/或內(nèi)皮縮血管肽-1水平升高的情況。尤其 是，這是涉及到癌癥的疼痛。更特別地它是涉及前列腺癌的疼痛。此外，期望包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物用于 治療和/或預(yù)防不同來源和起因的疼痛，包括急性及慢性疼痛狀態(tài)。實(shí)例有化學(xué)、機(jī)械、放 射(包括曬傷)、熱(包括燒傷)、感染或炎性組織損傷或癌癥所導(dǎo)致的疼痛、術(shù)后疼痛、產(chǎn) 后疼痛、與關(guān)節(jié)疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的疼痛、與牙科疾病(如齲齒 和牙齦炎)有關(guān)的疼痛、筋膜痛和下腰痛、與骨疾病(如骨質(zhì)疏松癥、惡性高鈣血癥和佩吉 特氏病)有關(guān)的疼痛和與運(yùn)動(dòng)損傷和扭傷有關(guān)的疼痛。也可用包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物治療或預(yù) 防中樞或外周源的神經(jīng)性疼痛疾病。這些疼痛疾病的實(shí)例是與三叉神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛、與 皰疹后神經(jīng)痛(PHN)有關(guān)的疼痛、與糖尿病的單/多發(fā)性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛、與神經(jīng)創(chuàng)傷有 關(guān)的疼痛、與脊髓損傷有關(guān)的疼痛、與中樞性中風(fēng)后有關(guān)的疼痛、與多發(fā)性硬化有關(guān)的疼痛 和與帕金森氏病有關(guān)的疼痛。也可用包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥用組合物治療或預(yù) 防例如由潰瘍、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜炎、腸易激惹綜合征、消化不良等引起的內(nèi)臟源的其它疼痛 狀態(tài)。本發(fā)明的又一方面是采用包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起的化合物(I)的藥 用組合物經(jīng)口治療神經(jīng)性疼痛或中樞性疼痛狀態(tài)。應(yīng)理解，本文所述的用途和治療方法可采用包含與甘露醇和/或微晶纖維素一起
19的化合物(I)的任何上述組合物。通用實(shí)騎原料 1PhEur 歐洲藥典，第5版(歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì))2007。2USP-NF:美國藥典30/國家處方集25 (美國藥典大會(huì))2007。3JP:日本藥典，第15版，英文版(日本藥典協(xié)會(huì))2006。4薄膜包衣可作為專利精料(例如，Opadry，產(chǎn)品識(shí)別號(hào)03B27164)或粉末混合物 提供，其在作為片芯的含水懸液采用之前需要在純水中重新構(gòu)成。硬度用型號(hào)6D Schleimiger硬度測試機(jī)或相當(dāng)?shù)脑O(shè)備，根據(jù)歐洲藥典(片劑的抗壓潰 性)中所述的程序，進(jìn)行硬度測試，除非所測試片劑的數(shù)值如片中所述的那樣。沿著其直徑 測量各片劑的硬度。以千克力(kp)報(bào)告平均‘硬度’。崩解時(shí)間根據(jù)歐洲藥典中所述的程序，無盤，采用水作為介質(zhì)，測出崩解時(shí)間。以分鐘 (min.)報(bào)告崩解時(shí)間?；衔?I)試驗(yàn)和雜質(zhì)采用高效液相色譜HPLC確定化合物(I)、化合物(I)甲?；ｋ莺涂傠s質(zhì)含量。 如下表1中的梯度序列界定的那樣，將IOyL試樣注入包含呈900 100 2(洗脫液
21A)/400 600 2(洗脫液B)的比例的水/乙腈/甲酸的流動(dòng)相中。采用1 1乙腈水作為萃取溶劑，通過從已知重量的細(xì)微研磨的片劑萃取，制備 用于雜質(zhì)測定的溶液，隨后經(jīng)0. 45微米PTFE過濾器過濾，使化合物(I)在測試溶液中的目 標(biāo)濃度為0. 25mg/mL0表1梯度序列_化合物(I)試驗(yàn)和雜質(zhì) 流動(dòng)相以在零時(shí)間的100 %洗脫液A開始，再逐漸和線性地增加洗脫液B的比例修 飾組成，使50分鐘后，移動(dòng)相包含100%洗脫液B。維持該組組成1分鐘，然后恢復(fù)為100% 洗脫液A，以再平衡柱。采用充滿具有3. 5 μ m粒徑的Waters Symmetry C8不動(dòng)靜止相的15cm長χ 4. 6mm 內(nèi)徑的柱，進(jìn)行雜質(zhì)分離。流動(dòng)相流速為1. OmL/分鐘，溫度控制在25°C，通過比較采用可變 波長的紫外檢測器測量出的254nm下的吸光率和外部化合物(I)參照標(biāo)準(zhǔn)的吸光率，確定 雜質(zhì)濃度。溶出度采用具有900mL pH 7. 8的0. IM磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，和50rpm攪拌器速 度的裝置2，根據(jù)美國藥典(USP)的通用程序，確定溶出度。在15、30和45分鐘，提取IOml 溶出介質(zhì)，經(jīng)0.45 μ m PTFE過濾器過濾，棄去前2ml濾液。除在等梯度條件下采用比例 為700 300 2的水乙腈正磷酸作為流動(dòng)相實(shí)施該方法外，采用類似于上述的HPLC 程序測量溶液中的化合物(I)的量。試樣體積為50 μ L，靜止相為Jones Chromatography Genesis C 18，流動(dòng)相流速為1. 5mL/分鐘，溫度控制在40°C，且測量波長為224nm。易碎性20片片劑被準(zhǔn)確稱重，并放置在轉(zhuǎn)鼓(Copley TA-10或相當(dāng)型號(hào))中。旋轉(zhuǎn)鼓100 次，取出片劑。自片劑除去松散粉塵，再稱重片劑。以質(zhì)量損失表示易碎性，它被計(jì)算為最 初質(zhì)量的百分率。實(shí)驗(yàn)和結(jié)果在以下結(jié)果和表中，其中標(biāo)明“ND”的，應(yīng)理解這是指低于所用方法的檢測極限的值。實(shí)施例1化合物(I)被迫降解研究如表2中所示，在室內(nèi)暗處和升高的溫度下經(jīng)24小時(shí)時(shí)間，和如表3中所示，室溫 (RT)下暴露于光經(jīng)2小時(shí)時(shí)間，在被迫降解(forceddegradation)研究中，研究在含水緩沖 溶液中的最初濃度0. 5mg/mL下的化合物(I)藥用物質(zhì)的穩(wěn)定性。結(jié)果概述于表2和3中。 表2和3中的“ND”指“未檢測出”
表2化合物⑴被迫降解研究(0. 5mg/mL溶液)(避光溶液) 表3化合物(I)被迫降解研究(室溫下暴露于光的溶液)
pH1.2pH3.0pH 7.2pH 11.0化合物(I)，%w/w (最 初/24小時(shí))98.82/82.3399.39/95.7698.78/97.0499.91/98.66化合物(I)甲醜基醜胖， %w/w (最初/24小時(shí))1.39/16.350.05/0.30ND/ND<0.05/0.15化合物(I)酰肼,％w/w (最初/24小時(shí))ND/0.32ND/NDND/NDND/ND實(shí)施例2乳糖基片劑的穩(wěn)定件研究采用表4中所示的制劑，采用濕法造粒、壓制和薄膜包衣工藝，制備化合物(I)乳 糖基片劑。將各粉狀成分(并非粘合劑和潤滑劑)裝入適用的攪拌器中并混合，生成均勻 分布的藥用物質(zhì)(化合物(I))。制備含水粘合劑溶液(聚乙烯吡咯烷酮)，進(jìn)一步混合的 同時(shí)加至粉末中，直到形成合適的濕塊。使?jié)駢K通過篩子過篩(目徑9mm)，并將所生成的顆 粒干燥至適當(dāng)?shù)乃莺?低于2%重量)。將潤滑劑加至干燥顆粒中，然后在混合前使其 通過合適的篩(目徑1.4mm)。采用制片裝置(采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，得到具有所需硬度、崩解 和外觀的片劑)，將經(jīng)混合的顆粒壓制成片芯。再采用多孔鼓涂布器(例如，0’ hara涂布 器)，用薄膜包衣組分的含水懸液對經(jīng)壓縮d芯包衣。
表4活性片劑(10mg，乳糖一水合物填料) 如表5中所述，在制備后立即和在各種溫度和相對濕度(RH)的條件下貯存一段時(shí) 間后，針對化合物(I)分析和雜質(zhì)，測試這些片劑。表5穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概要_乳糖片劑 實(shí)施例3賦形劑適配件研究根據(jù)表示于表6的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)陣列(matrix)，評(píng)價(jià)可能的原料。表6實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)陣列
對于各實(shí)驗(yàn)，采用以下制劑 表7用于賦形劑兼容性研究的片劑組成 采用類似于實(shí)施例2中所述的濕造粒法，采用濕法造粒、壓制工藝制備用于本研 究的片芯。如表8中所示，在制備后立即和在各種溫度和相對濕度(RH)條件下貯存一段時(shí) 間后，針對化合物(I)分析/雜質(zhì)和溶出，測試這些片芯。表8賦形劑適配性研究結(jié)果概述 NB:表引用45分鐘測出的溶出釋放)。實(shí)施例4甘露醇/微晶纖維素制劑就其抗張強(qiáng)度和崩解時(shí)間，研究含有(i)甘露醇和(ii)甘露醇和微晶纖維素的安 慰劑片芯。實(shí)施例4i 采用甘露醇作為填料制備的安慰劑片芯表9安慰劑片劑制劑(甘露醇填料) 除了在干混合階段加入呈粉末的粘合劑，和在濕混合階段用水作為粒化介質(zhì)之 外，采用類似于實(shí)施例2中所述的方法，通過濕法造粒和壓制工藝，制備實(shí)施例4i中所述的 制劑。
26
棚列4ii :龍#_禾_膽佳碰浦編細(xì)麵術(shù)1表10安慰劑片劑(甘露醇/微晶纖維素填料) 除了在干混合階段加入呈粉末的粘合劑，和在濕混合階段用水作為?；橘|(zhì)之 外，采用類似于實(shí)施例2中所述的方法，通過濕法造粒和壓制工藝，制備實(shí)施例4ii中所述 的制劑。如表11中所示，在制備后立即，和在各種溫度和RH條件下貯存4周后，測試得自 實(shí)施例4i和4ii的片芯的硬度和崩解時(shí)間。表11得自實(shí)施例i (表9中所述片劑)和實(shí)施例ii (表10中所述片劑)的安慰 劑片劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概括
硬度(kp)
崩解時(shí)間(min.)
實(shí)施例5 制劑
IOmg片劑制劑示于表12。 表12活性片劑(10mg，甘露!
微晶纖維素填料)
27 例如，可采用以下濕法造粒工藝制備片劑在Vector GMX75高剪切混合機(jī)中使化合物(I) (1. 334kg)、甘露醇(Partek M200, Merck，14. 76kg)、微晶纖維素(Avicel PH101, FMC，2. 5kg)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol , FMC,600g)和聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32, ISP，600g)混合在一起。 將水(4. 5kg，添加速度1. 2kg/分鐘)噴入混合物中，混合物粒化約5分鐘。在0’Hara 30/60 流化床干燥器中干燥顆粒(入口空氣溫度70°C，氣流速度足以使顆粒床流化(fluidise)) 至水份含量< 2% w/w,并采用 Quadro Co mil 194 (篩目 0. 062 英寸(1. 6mm), 400rpm)輾 磨干燥的顆粒。合并以上四個(gè)部分，并加入800g硬脂酸鎂。將80kg批次移至Pharmatech BV400 混合機(jī)中，攪拌混合物。再用IMA Kilian Synthesis500壓片機(jī)(每小時(shí)80，000片片劑， 7.5kN壓力)將混合物壓成片劑(150mg壓制重量、平滑、圓形、雙凸7mm直徑)。再采用 Manesty Premier200涂布機(jī)，用歐巴代灰(Colorcon 03B27164，315g/kg水溶液)對片劑包 衣。所施加的總包衣溶液相當(dāng)于每團(tuán)片芯35g/kg歐巴代。
也可在上述工藝中采用含水PVP代替水作為造粒液體制備片劑。15mg片劑制劑示于表12A中。表 12A 可采用類似于針對制備表12中所示的IOmg片劑的所述方法制備15mg片劑。對如表12中所述制備的米色薄膜包衣IOmg片劑的批次進(jìn)行穩(wěn)定性研究；結(jié)果概 述于表13中。表13甘露醇/微晶纖維素制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概要 實(shí)施例6甘露醇級(jí)別的比較可獲得兩種級(jí)別的用作片劑制備中的藥用賦形劑的甘露醇濕造粒級(jí)，例如， Roquette Freres S. A.提供的Pearlitol C，和直接壓制級(jí)，諸如，Merck化學(xué)公司提供的 Parteck M 。如表12中所述，采用甘露醇級(jí)加工三批次片芯，制備工藝如表14中所述。表14為比較甘露醇級(jí)別而制備的批次 采用直接壓制工藝制備直接壓制片劑。將化合物(I)和甘露醇篩入缽內(nèi)，再于行 星式攪拌機(jī)中一起混合10分鐘。再向缽中加入余下的甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮K29/32，并進(jìn)一步混合該混合物10分鐘。再過篩加入硬脂酸鎂， 并進(jìn)一步混合混合物5分鐘。再采用5. OKN目標(biāo)壓力將生成的混合物壓制成片芯。用類似于實(shí)施例2中所述的方法制備采用濕法造粒制備的片劑。除了溶解介質(zhì)為500mL pHl. 4氯化鈉/鹽酸緩沖液(0. 1M)和攪拌器速度為75rpm 之外，采用先前所述的程序確定三批片芯的物理性質(zhì)并測量溶出。結(jié)果概述于表15中。表15比較甘露醇級(jí)別的各批次物理性能
硬度(kp)厚度(mm)溶出(45分鐘后的％釋放)易碎性(％)批次12.963.77N/A0.30批次25.403.9589.70.03批次38.893.9287.30.03 實(shí)施例7
制備包含與最終制劑(表12)中相同比例的化合物⑴和硬脂酸鎂、含增加的粘 合劑和崩解劑含量(從3%至5% )、不含微晶纖維素(表16)和含從12. 5%增加到25%微 晶纖維素含量(表17)的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)批次。制備后立即，和于25 V /65% RH貯存16個(gè)月后 (表18)，測試所生成的片芯的硬度。表16含甘露醇填料的化合物(I)的制劑
權(quán)利要求
一種藥用組合物，它包含N (3 甲氧基 5 甲基吡嗪 2 基) 2 (4 [1，3，4 噁二唑 2 基]苯基)吡啶 3 磺酰胺與甘露醇和/或微晶纖維素。
2.權(quán)利要求1要求的藥用組合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡 嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4_噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺與甘露醇，但無微晶纖維
3.權(quán)利要求1要求的藥用組合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡 嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4_噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺與微晶纖維素，但無甘露
4.權(quán)利要求1要求的藥用組合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1， 3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺與甘露醇和微晶纖維素。
5.權(quán)利要求4要求的藥用組合物，其中的甘露醇以65-75%重量的量存在，而微晶纖維 素以10-15%重量的量存在。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其還包含一種或多種粘合劑。
7.權(quán)利要求6要求的藥用組合物，其中的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7要求的藥用組合物，其中的粘合劑以1-5%重量的量存在。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其還包含一種或多種崩解劑。
10.權(quán)利要求9中要求的藥用組合物，其中的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的藥用組合物，其中的崩解劑以1-5%重量的量存在。
12. 權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其還包含一種或多種潤滑劑。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其中的N-(3-甲氧基-5-甲基吡 嗪-2-基)-2- (4- [ 1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺以2-20 %重量的量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥用組合物，其包含 4. 5-8. 5%重量的量的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4_[1，3，4-噁二 唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺； 71-76%重量的量的甘露醇； 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纖維素； 2. 5-3. 5%重量的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 2. 5-3. 5%重量的量的聚乙烯吡咯烷酮；和 0. 75-2. 0%重量的量的硬脂酸鎂。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其還包括含有氧化鐵顏料的包衣。
16.權(quán)利要求15要求的藥用組合物，其中的包衣以包衣所應(yīng)用的組合物的3-6%重量 的量存在。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其中的組合物是片劑。
18.權(quán)利要求17要求的藥用組合物，其中的片劑是即釋片劑。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其用作藥物。
20.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)要求的藥用組合物，其用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌┌Y。
21.權(quán)利要求1-18中的任一項(xiàng)要求的藥用組合物在制備用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说?癌癥的藥物中的用途。
22.—種治療癌癥的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康娜鐧?quán)利要求1-18中任一項(xiàng)要求的藥用組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或21的用途或根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中的癌癥選自前列腺 癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌和胃癌。
24.根據(jù)權(quán)利要求20或21的用途或根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中的癌癥是前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明描述一種藥用組合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(即，齊泊騰坦或ZD4054)與甘露醇和/或微晶纖維素。
文檔編號(hào)A61L9/20GK101896210SQ200880121039
公開日2010年11月24日 申請日期2008年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者A·J·戴, J·D·布利斯, K·J·倫農(nóng) 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司