專利名稱：：一種治療海洛因成癮者脫毒后稽延性戒斷綜合癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)藥配制品，特別是涉及一種以中草藥為原料制成的中成藥。
背景技術(shù)：
：吸毒，特別是海洛因成癮是亞洲國家(包括中國)多年來所面臨的嚴重社會和健康問題。美沙酮替代脫毒療法是目前最有效、并被廣泛接受的治療方法，它可以讓成癮者迅速擺脫海洛因的困擾；但由于美沙酮本身僅是一種替代品，患者停藥后容易出現(xiàn)全身肌肉疼痛、嚴重失眠、便秘和身體消瘦等一系列臨床癥狀，即所謂稽延性戒斷綜合癥。因此，如果能通過藥物或其他方法解除上述癥狀，必將有助于患者徹底脫離毒癮，獲得新生。在以往的脫毒治療中，經(jīng)常使用苯二氮:f類藥物抗焦慮及改善睡眠。由于在吸毒人群中濫用苯二氮JI類藥物者較多導致該類藥物在海洛因成癮者中的耐受性增加，另外該類藥物還具有依賴性，大大限制了該類藥物的應用。曹長安等人報道了米氮平和消西泮對海洛因依賴者戒斷后失眠和焦慮的療效，認為這兩種藥物均具有較好的抗焦慮和改善睡眠的作用，但是這兩種藥物的不良反應較大。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療海洛因成癮者脫毒后稽延性戒斷綜合癥的藥物組合物。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是一種治療海洛因成癮者脫毒后稽延性戒斷綜合癥的藥物組合物，該組合物由有效成分和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于所述的有效成分由以下原料藥制成人參320重量份、地黃1040重量份、川芎315重量份、細辛315重量份、半夏520重量份、羌活315重量份和枳殼520重量份。本發(fā)明藥藥物組合物中所述的制備有效成分的原料藥用量較佳為人參616重量份、地黃1530重量份、川芎612重量份、細辛510重量份、半夏815重量份、羌活512重量份和枳殼915重量份；最佳為人參10重量份、地黃20重量份、川芎10重量份、細辛8重量份、半夏12重量份、羌活10重量份和枳殼10重量份。本發(fā)明物組合物中，所述人參為五加科植物人參尸""o;cC.A.Mey.的干燥根及根莖；所述地黃為玄參科植物地黃/^/www^g/wrtwwaLibosch.的塊根及其炮制品，包括鮮地黃、生地黃和熟地黃；所述的川芎為傘形科植物川芎"g船"C調(diào)c/^"腦'OWgHort.的干燥根莖；所述細辛為馬兜鈴禾斗植物北細辛J犯/""w/zWera^opo/cfes1Fr.Schmidtvar.maM(fe/wn'cw附(Maxim.)Kitag.、漢城細辛4wwms!'e6oW"Miq.var.腳w/e,Nakai或華細辛4s"rw附siefco她Miq.的根及根莖；所述半夏為天南星科植物半夏尸/w/to(Thunb.)Breit.的干燥塊莖及其炮制品，如法半夏和姜半夏；所述羌活為傘形科植物羌活Mto;to7g/wn/"t7'wmTingexH.T.Chang或?qū)捜~羌活M^^《喂'臓Boiss.的干燥根莖及根；所述的枳殼為蕓香科植物橙0>附L.及其栽培變種的干燥成熟果實。本發(fā)明藥物組合物可以通過以下方法制備獲得用醇提法或水提法提取上述原料藥中的有效成分，然后加入藥學上可接受的輔料制備成注射劑或口服制劑；還可以用二氧化碳超臨界萃取法提取川芎、羌活和枳殼中的有效成分，包結(jié)后與其他原料藥的水提物或醇提物混合，并加入藥學上可接受的輔料制備成口服制劑，所述的口服制劑包括片劑、丸劑、膠囊、口服液、合劑、顆粒劑、散劑、沖劑、丸劑、膏劑等。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其中所述的醇提法具體是-取川芎、半夏、羌活和枳殼，加入6倍量70%乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，回收乙醇，濃縮，離心，噴干制成干粉；取人參、地黃、細辛，加入8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并上述兩種干粉，加入藥學上可接受的輔料制成各類口服固體制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其中所述的水提法具體是取川芎、半夏、羌活、枳殼、人參、地黃和細辛，力B8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至80。C熱測的相對密度為U0U5，放冷，加入乙醇使?jié)饪s后濾液的含醇量為60%，靜置24小時，濾過，取濾液回收乙醇，靜置24小時，濾過，加入藥學上可接受的輔料制成各類口服液體制劑或注射劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其中所述的二氧化碳超臨界萃取法的具體步驟是取川芎、羌活和枳殼，粉碎成粗粉，在萃取溫度3050'C、萃取壓力2040Mpa、解析壓力810Mpa、解析溫度305(TC、二氧化碳流量為2030L/h的條件下用超臨界二氧化碳萃取13小時，所得萃取物用P-環(huán)糊精包合，備用；萃取后的藥渣與半夏、人參、地黃、細辛用8倍量水煎煮提取2次，每次2小時，濾過，合并濾液，合并提取液，濾過，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并噴干粉與P-環(huán)糊精包合物，加入藥學上可接受的輔料按常規(guī)方法制成各類口服固體制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法還可以是直接將上述原料藥研磨成粉狀混合制成散劑。本發(fā)明針對海洛因成癮者及其脫毒后稽延性戒斷綜合癥的主要病機，以人參、地黃、川芎益氣養(yǎng)血，以川芎、細辛、半夏、羌活和枳殼蕩滌腸道瘀、痰和氣滯，使津液自生、燥結(jié)得化，病自解。本發(fā)明藥物組合物可解除海洛因成癮者脫毒后出現(xiàn)全身肌肉疼痛、嚴重失眠、便秘和身體消瘦等一系列臨床癥狀，有助于患者徹底脫離毒癮，獲得新生。為了更好地理解本發(fā)明，下面將通過藥理實驗來證明本發(fā)明的技術(shù)效果。1實驗材料1.l藥物本發(fā)明藥物，批號20071012。規(guī)格為每包含2.5g顆粒，每克藥粉含原藥材2.99g。臨床用量為1包/次，34次/d。羅通定片，成都市湔江制藥廠，批號070401。阿司匹林，石家莊神威藥業(yè)有限公司，批號070112。艾司唑侖片(舒樂安定片)，湖北制藥有限公司產(chǎn)品，批號20061103。嗎丁啉(多潘立酮片)西安楊森制藥有限公司產(chǎn)品，批號060303296。硫酸阿托品注射液購自廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，批號060909。鹽酸嗎啡，青海制藥有限公司，批號-20071103。鹽酸可樂定，北京第三制藥廠產(chǎn)品，批號070729。1.2試劑一得閣墨汁，北京一得閣工貿(mào)中心產(chǎn)品。戊巴比妥鈉，北京化學試劑廠，批號020919。冰醋酸,天津市富宇精細化工有限公司，批號070108。1.3儀器電子天平，廣州白云正力電子廠生產(chǎn)，高精密家用型電子秤ZL-3。1.4動物昆明小鼠，體重20土2g，SPF級，由廣東省實驗動物中心提供，SCXK(粵)2003-0002。SD大鼠，體重200土20g，SPF級，由廣東省實驗動物中心提供，SCXK(粵)2003-0002。2實驗方法2.1化學刺激法(扭體法)鎮(zhèn)痛實驗(李儀奎.中藥藥理實驗方法學[M].上海上海科學技術(shù)出版社，2006:224-225)取體重20士2g的健康昆明小鼠50只(雌雄各半)，隨機分5組，每組10(n=10)。藥物組分別灌服本發(fā)明藥物3.33、1.67、0.83g藥粉/kg，陽性對照組灌服阿司匹林0.5g/kg，每天給藥一次，連續(xù)3天；空白對照組灌服等體積蒸餾水。于末次給藥后1.5h，各小鼠均腹腔注射0.7%醋酸溶液0.1ml/10g，觀察20min內(nèi)產(chǎn)生扭體反應的次數(shù)及開始出現(xiàn)扭體的時間，按下列公式計算各藥鎮(zhèn)痛百分率鎮(zhèn)痛百分率=[(對照組扭體反應次數(shù)-給藥組扭體反應次數(shù))+對照組扭體反應次數(shù)]乂100%。進行t檢驗。2.2對戊巴比妥鈉小鼠睡眠時間的影響(李儀奎.中藥藥理實驗方法學[M].上海上海科學技術(shù)出版社，2006:245)取體重20士2g雄性小鼠100只，分為5組空白對照組、本發(fā)明高劑量組(給予本發(fā)明藥物3.33g/kg)、本發(fā)明中劑量組(給予本發(fā)明藥物1.67g/kg)、本發(fā)明低劑量組(給予本發(fā)明藥物0.83g/kg)、陽性對照組(艾司唑侖片5mg/kg)，每組20只。各組小鼠按O.2ml/10g體重灌胃給藥(空白對照組灌等體積的蒸餾水)，每天1次，連續(xù)3天。末次給藥后l小時各鼠腹腔注射戊巴比妥鈉45mg/kg，以注射戊巴比妥鈉開始至小鼠翻正反射消失為睡眠潛伏期，以翻正反射消失至恢復時間為睡眠持續(xù)時間。t檢驗比較給藥組與對照組之間睡眠潛伏期及睡眠時間。2.3對小鼠排便的影響(陳奇.中藥藥理研究方法學[M].北京人民衛(wèi)生出版社，1994:333-334)取體重20±2g昆明小鼠60只，分為6組本發(fā)明高劑量組(給予本發(fā)明藥物3.33g/kg)、本發(fā)明中劑量組(給予本發(fā)明藥物1.67g/kg)、本發(fā)明低劑量組(給予本發(fā)明藥物0.83g/kg)、陽性對照組(多潘立酮片5mg/kg)，每組10只。各組小鼠按0.2ml/10g體重灌胃給藥(空白對照組、模型組灌等體積的蒸餾水)，每天1次，連續(xù)3天。第3天實驗前禁食不禁水20小時，模型組、高劑量模型組、中劑量模型組、低劑量模型組、陽性對照模型組腹腔注射硫酸阿托品(0.3mg/kg)，20min后，各組動物經(jīng)口給予相應劑量的受試藥物均用10%—得閣墨汁配制，給藥后將每只小鼠分置于鋪有濾紙的鼠籠或罩下，觀察每只小鼠4小時內(nèi)排便情況，記錄首次出現(xiàn)含碳粉糞便的潛伏期及4h內(nèi)含碳粉糞便顆?？倲?shù)，并觀察糞便性狀。2.4嗎啡依賴自然戒斷實驗(張開鎬.藥物依賴性的動物實驗方法(一)[J].中國藥物依賴性雜志，1999，8:23-26)取體重200士20g雌雄各半大鼠72只，分為6組空白對照組、模型對照組、本發(fā)明高劑量組(給予本發(fā)明藥物3.33g/kg)、本發(fā)明中劑量組(給予本發(fā)明藥物1.67g/kg)、本發(fā)明低劑量組(給予本發(fā)明藥物0.83g/kg)、可樂定組(0.0002g/kg),每組12只。模型、陽性和本發(fā)明各給藥劑量組皮下定量遞增注射嗎啡，嗎啡劑量分別為每次5mg/kg(d1-3)、10mg/kg(d4-6)、15mg/kg(d7-10)、20mg/kg(dl1-14)、30mg/kg(dl5-22)、40mg/kg(d23—30)，每天3次。注射時間為每天8:00、14:00、20:00?？瞻讓φ战M大鼠相應時間內(nèi)注射等體積的生理鹽水。連續(xù)給藥30天，d31開始停止注射嗎啡。從d30開始進行治療給藥對照組和嗎啡模型組灌胃給予等容量蒸餾水，本發(fā)明藥物各劑量組(高劑量3.33g/kg,中劑量1.67g/kg，低劑量0.83g/kg)及可樂定組(0.15mg/kg)分別灌胃給予相應藥物。每天3次給藥(8:00、14:00、20:00)，連續(xù)給藥8天。從d30開始每次給藥前稱重，連續(xù)稱重8天。以d30體重作為治療前體重，計算停止注射嗎啡后每天的大鼠體重變化百分率。3實驗結(jié)果3.l化學刺激法(扭體法)鎮(zhèn)痛實驗本發(fā)明藥物的高、中、低劑量對冰醋酸引起的小鼠扭體反應均有明顯抑制作用，說明本發(fā)明藥物能明顯提高實驗動物痛閾，與空白對照組比較具有顯著性差異(P〈0.01)，尤以高劑量組作用明顯(P<0.001)，與陽性藥阿司匹林的作用效果接近，且3個劑量組呈一定的量效關(guān)系。具體結(jié)果見表l。表l本發(fā)明藥物3寸化學刺激法(扭體法)所致疼痛的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白對照組比較*P<0.05林P<0,01***P<0.0013.2對戊巴比妥鈉小鼠睡眠時間的影響本發(fā)明藥物三個劑量組的睡眠潛伏時間與空白對照組相比均無顯著性差異，陽性對照組則有非常顯著性差異(P<0.001)。本發(fā)明藥物中劑量組、高劑量組、陽性對照組給藥后的與睡眠持續(xù)時間空白對照組相比，差異有顯著性(P<0.001)，低劑量組未見與空白對照組有區(qū)別。見表2。表2本發(fā)明藥物對小鼠戊巴比妥鈉睡眠時間的影響組別<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>16.69±8.4914.69±3.7925.93±6.40***32.75±5.96***63,93±9.15***注與空白對照組比較，*P<0.05**P<0.01Hc林P〈0.0013.3對小鼠排便的影響結(jié)果如表3所示，本發(fā)明藥物組合物能對抗阿托品引起的胃腸平滑肌蠕動減慢所致的排便時間延長、排便量減少等癥狀，效果非常顯著(P<0.01)。表3本發(fā)明藥物對小鼠排便的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明低劑量組100.8340.32±14.42厶AA8.13土2.59AAA本發(fā)明中劑量組101.6722.56士6.92AAA7.13士2.53AA本發(fā)明高劑量組103.3319.19土5.54AAA8.38士2.07AAA陽性對照組100.00517.94土7.59AAA6.63土1.60AAA注與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001;與模型組比較，AP<0.05，△AP<0.01，AAAP〈0扁3.4嗎啡依賴自然戒斷實驗結(jié)果如表4所示，模型對照組停藥后各天體重與空白對照組比較明顯下降(P〈0.001)，尤以d34最嚴重。本發(fā)明藥物高劑量組在戒斷后的dl，中劑量組在戒斷后d7的體重下降百分率明顯低于嗎啡依賴組。本發(fā)明藥物高劑量能在一定程度上抑制嗎啡戒斷后體重下降。表4本發(fā)明藥物對嗎啡依賴大鼠自然戒斷后體重下降的抑制作用<table><table>注與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.01，AAAP〈0細。具體實施方式例1配方人參10g、地黃20g、川芎10g、細辛8g、半夏12g、羌活10g和枳殼10g。方法取川芎、半夏、羌活和枳殼，加入6倍量70%乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，回收乙醇，濃縮，離心，噴干制成干粉；取人參、地黃、細辛，加入8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并上述兩種干粉，混勻，加入適量淀粉和羧甲基淀粉鈉，制成顆粒，干燥，整粒，得顆粒劑。例2配方人參6g、地黃15g、川芎6g、細辛5g、半夏8g、羌活5g和枳殼9g。方法取川芎、半夏、羌活和枳殼，加入6倍量70%乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，回收乙醇，濃縮，離心，噴干制成干粉；取人參、地黃、細辛，加入8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并上述兩種干粉，混勻，加入適量淀粉和羧甲基淀粉鈉，制粒，干燥，壓片，得片劑。例3配方人參16g、地黃30g、川芎12g、細辛10g、半夏15g、羌活12g和枳殼15g。方法取川芎、半夏、羌活和枳殼，加入6倍量70%乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，回收乙醇，濃縮，離心，噴千制成干粉；取人參、地黃、細辛，加入8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并上述兩種干粉，混勻，加入適量淀粉和羧甲基淀粉鈉，干壓制顆粒，填充膠囊，得膠囊劑。例4配方人參3g、地黃10g、川芎3g、細辛3g、半夏5g、羌活3g和枳殼5g。方法以上7味藥材，加8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10—1.15(80。C熱測)放冷，加入乙醇使濾液的含醇量60%，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，靜置24小時，濾過，濾液加入活性炭適量、攪拌、濾過，用G3垂熔玻璃濾器濾過，加注射用水適量，灌裝，滅菌，得注射劑。例5配方人參20g、地黃40g、川芎15g、細辛15g、半夏20g、羌活15g和枳殼19g。方法以上7味藥材，力Q8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10—1.15(80。C熱測)放冷，加入乙醇使濾液的含醇量60%，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，靜置24小時，濾過，加水適量，灌裝，滅菌，得口服液。例6配方人參10g、地黃20g、川芎10g、細辛8g、半夏12g、羌活10g和枳殼10g。方法以上7味，粉碎成細粉，過篩，混勻，得散劑。例7配方人參10g、地黃12g、川芎10g、細辛8g、半夏12g、羌活10g和枳殼12g。方法取川芎、羌活和枳殼，粉碎成粗粉,用超臨界二氧化碳(SFE-CO》提取，提取參數(shù)為萃取溫度4(TC，萃取壓力30MPa，解析壓力9MPa，解析溫度4(TC,二氧化碳流量為25L/h，萃取時間為2小時，所得萃取物用e-環(huán)糊精包合，備用。藥渣與半夏、人參、地黃、細辛用8倍量水煎煮提取2次，每次2小時，濾過，合并濾液，合并提取液，濾過，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并噴干粉與P-環(huán)糊精包合物，加入適量淀粉和羧甲基淀粉鈉，制粒，干燥，壓片，得片劑。權(quán)利要求1、一種治療海洛因成癮者脫毒后稽延性戒斷綜合癥的藥物組合物，該組合物由有效成分和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于所述的有效成分由以下原料藥制成人參3～20重量份、地黃10～40重量份、川芎3～15重量份、細辛3～15重量份、半夏5～20重量份、羌活3～15重量份和枳殼5～20重量份。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的有效成分的配比為人參616重量份、地黃1530重量份、川芎612重量份、細辛510重量份、半夏815重量份、羌活512重量份和枳殼915重量份。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的有效成分的配比為人參10重量份、地黃20重量份、川芎10重量份、細辛8重量份、半夏12重量份、羌活10重量份和枳殼IO重量份。4、權(quán)利要求1所述的藥物組合物的的制備方法，該方法是取川芎、半夏、蕪活和枳殼，加入6倍量70%乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，回收乙醇，濃縮，離心，噴干制成干粉；取人參、地黃、細辛，加入8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，過濾，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并h述兩種干粉，加入藥學上可接受的輔料按常規(guī)方法制成各類口服固體制劑。5、權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，該方法是取川芎、半夏、羌活、枳殼、人參、地黃和細辛，加8倍量水提取兩次，每次兩小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至80r時測的相對密度為1.101.15,放冷，加入乙醇使?jié)饪s后濾液的含醇量60%，靜置24小時，濾過，取濾液回收乙醇，靜置24小時，濾過，加入藥學上可接受的輔料按常規(guī)方法制成各類口服液體制劑或注射劑。6、權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，該方法是取川芎、羌活和枳殼，粉碎成粗粉，在萃取溫度3050°C、萃取壓力2040Mpa、解析壓力810Mpa、解析溫度3050'C、二氧化碳流量為2030L/h的條件下用超臨界二氧化碳萃取13小時,所得萃取物用0-環(huán)糊精包合，備用萃取后的藥渣與半夏、人參、地黃、細辛用8倍量水煎煮提取2次，每次2小時，濾過，合并濾液，合并提取液，濾過，濃縮，離心，噴干制成干粉；合并噴干粉與環(huán)糊精包合物，加入藥學上卩J接受的輔料按常規(guī)方法制成各類口服固體制劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療海洛因成癮者脫毒后稽延性戒斷綜合癥的藥物組合物，該組合物由有效成分和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于所述的有效成分由以下原料藥制成人參3～20重量份、地黃10～40重量份、川芎3～15重量份、細辛3～15重量份、半夏5～20重量份、羌活3～15重量份和枳殼5～20重量份。本發(fā)明藥物組合物可解除海洛因成癮者脫毒后出現(xiàn)全身肌肉疼痛、嚴重失眠、便秘和身體消瘦等一系列臨床癥狀，有助于患者徹底脫離毒癮，獲得新生。文檔編號A61P25/36GK101380399SQ200810199199公開日2009年3月11日申請日期2008年10月16日優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日發(fā)明者熊天琴,趙學軍申請人:廣州中醫(yī)藥大學