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一種無水奧氮平晶型ii的制備方法

文檔序號:1240779閱讀:409來源:國知局
專利名稱:一種無水奧氮平晶型ii的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物純奧氮平晶型產(chǎn)品的制備方法,尤其涉及一種無水奧氮平晶
型II的制備方法,屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)
奧氮平,即2-甲基-4-(4_甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3_b][l,5]苯并二
/ 奧氮平是一種抗精神病藥,對多種受體系統(tǒng)具有藥理學作用,主要用于精神分裂 癥和其它有嚴重陽性癥狀(例如妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑)和/或陰性癥狀(例 如情感淡漠、情感和社會退縮、言語貧乏)的精神病的急性期和維持治療。
EP0733635A1保護了奧氮平晶型II,并描述了奧氮平晶型II的制備方法,將工業(yè) 級奧氮平于無水條件下在乙酸乙酯中制漿,結(jié)晶得到奧氮平晶型11,收率73%。該方法得 到的奧氮平晶型II的收率低,若工業(yè)化生產(chǎn)時,會成本增加。 W0021839發(fā)明人通過X-射線粉末衍射證實US5229382中用乙腈精制粗品奧氮 平得到產(chǎn)物為奧氮平晶型II,而非奧氮平晶型I,并且發(fā)現(xiàn)用乙腈精制得到的奧氮平一般 呈現(xiàn)對于商品藥用不希望有的顏色,特別是發(fā)現(xiàn)了這種顏色當暴露于空氣時會隨時間而變 化,即使用活性炭或硅膠處理,也不能全部除去不希望的顏色。 W003037903中公開了奧氮平晶型II的制備方法如下向奧氮平晶型II中加入 水,在25 35t:攪拌72 120h,抽濾收集,干燥得到奧氮平二水合物晶型II,將此奧氮平 二水合物晶型II,干燥得到奧氮平晶型II。 W02004058773報道了將奧氮平晶型Z、H或Q干 燥就能得到奧氮平晶型II。然而所述方法均增加了先要通過實驗得到奧氮平其它晶型的步 驟,會使產(chǎn)品收率降低,成本增加,步驟煩瑣,不易控制,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
W02007102167公開了晶型II的制備方法,是將工業(yè)級奧氮平用丙酮脫色處理,濾 液蒸干,然后向蒸干后的產(chǎn)物中加入抗溶劑(如Q G的低級醇)從中析出固體,抽濾,干 燥得到無水奧氮平晶型II。 綜上所述,目前制備奧氮平晶型II的方法存在很大局限性,主要是收率低,成本 增加,步驟煩瑣,不易控制,并且用乙腈結(jié)晶會出現(xiàn)不希望的顏色。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有奧氮平晶型II制備方法的不足,本發(fā)明要解決的問題是提供一種可工 業(yè)化應(yīng)用的奧氮平晶型II的制備方法。本發(fā)明的方法操作簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好、極利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于將無水奧氮平粗品以g/
ml計,按1 : 8 1 : 25的比例量加入除乙酸乙酯外的c3-c7的酯中,加熱至溶清,冷卻, 在-10 2(TC下析晶,得無水奧氮平晶型II。
其中,上述無水奧氮平晶型II的制備方法中在無水奧氮平粗品與乙酸乙酯外的
c3-c7的酯經(jīng)加熱至溶清后加入活性炭或硅膠脫色。 進一步的優(yōu)選,是將無水奧氮平粗品以g/ml計,按1 : 10 1 : 15的比例量加 入除乙酸乙酯外的c3-c7的酯中,加熱至溶清,然后加入活性炭或硅膠,在回流狀態(tài)下攪拌 20 40分鐘,濾除活性炭或硅膠,濾液冷卻至室溫,再在溫度-5 l(TC下析晶0. 5h 3h, 過濾,固體真空干燥得無水奧氮平晶型II。 本發(fā)明所述無水奧氮平晶型II在使用Cu-Ka輻射條件下,以晶面間距d值表示的 X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù)如下晶面間距d值為10. 2974, 4. 7313, 4. 4803, 4. 2389, 3. 7263, 3. 5394, 3. 3833,其中晶面間距d的誤差范圍為±0. 1。 上述的除乙酸乙酯外的C3_C7的酯包括飽和脂肪族酯類化合物、不飽和脂肪族酯 類化合物。 除乙酸乙酯外的C3_C7的酯的飽和脂肪族酯類化合物包括甲酸乙酯,甲酸丙酯,甲 酸丁酯,甲酸異丁酯,甲酸戊酯,甲酸異戊酯,甲酸己酯,甲酸環(huán)己酯,乙酸甲酯,乙酸丙酯, 乙酸異丙酯,乙酸丁酯,乙酸異丁酯,乙酸仲丁酯,乙酸叔丁酯,乙酸異戊酯,丙酸甲酯,丙酸 乙酯,丙酸正丁酯,丙酸異丁酯,正丁酸甲酯,正丁酸乙酯,正丁酸正丙酯,正丁酸異丙酯,異 丁酸甲酯,異丁酸乙酯,異丁酸正丙酯,戊酸乙酯,異戊酸乙酯,己酸甲酯之一。
除乙酸乙酯外的C3_C7的酯的不飽和脂肪族酯類化合物包括甲酸烯丙酯,乙酸乙 烯酯,乙酸異丙烯酯,丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,丙烯酸正丁酯,丙烯酸異丁酯,正丁酸乙烯 酯,異丁烯酸甲酯,異丁烯酸乙酯之一。 所述除乙酸乙酯外的C3_C7的酯進一步優(yōu)選乙酸甲酯,乙酸異丙酯,乙酸異丁酯, 異丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
上述無水奧氮平晶型II的制備方法中所述無水奧氮平粗品與活性炭或硅膠的
重量比優(yōu)選i : o. 05 i : o. 3。 本發(fā)明中所述無水奧氮平的"無水"指含水量小于0. 5%。 本發(fā)明方法得到的奧氮平晶型II可以作為抗精神病藥的藥學上純的晶型,其中
所述的"純的"是指晶型II的純度達99.7%以上。 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明方法的創(chuàng)新點在于 (1)采用常規(guī)的重結(jié)晶方法,操作簡單易控制,易于工業(yè)化生產(chǎn); (2)收率較高,可以達到80%以上。 (3)純度較好,達99. 7%以上。
具體實施例方式以下實施例進一步說明本發(fā)明,但不限制本發(fā)明。<formula>formula see original document page 5</formula>(中間體l) 在適宜量的三口燒瓶中加入以下物料
二甲亞砜(分析純) 180ml
中間體l 30g
N-甲基哌嗪 74.6ml 中間體1可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知方法制備,例如用US5229382專利報道的 方法制備。 由插入液面下的導管導入氮氣,除去反應(yīng)過程中形成的氨,反應(yīng)被加熱到12(TC并 保持此溫度反應(yīng),反應(yīng)TLC檢測,直至中間體1不再變化。 反應(yīng)完成后,將混合物慢慢冷至20°C ,將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到適當?shù)娜谄恐?,往?述溶液中于攪拌下加入10倍體積的試劑級甲醇,于2(TC攪拌反應(yīng)物30分鐘,慢慢加入3倍 體積的水,反應(yīng)漿狀物被冷至0 5t:,攪拌30分鐘,過濾產(chǎn)品,濕的濾餅用冷甲醇洗滌,于 真空45t:將濕濾餅干燥過夜,得無水奧氮平粗品。產(chǎn)率70. 6%。
實施例2 :制備無水奧氮平晶型II 8g無水奧氮平粗品加入200ml乙酸甲酯中,加熱至溶清,冷卻,并在-l(TC左右攪 拌2h,析出固體,過濾,固體真空干燥得到6. 8g無水奧氮平晶型II,產(chǎn)率85. 0 % ,純度為 99. 7%。
實施例3 :制備無水奧氮平晶型II 10g無水奧氮平粗品加入100ml乙酸異丙酯中,加熱至溶清,加入硅膠0. 5g,回流 攪拌20分鐘。趁熱過濾,濾液冷卻攪拌,并在(TC左右攪拌3h,析出固體,過濾,固體真空干 燥得到8. 15g無水奧氮平晶型11,產(chǎn)率81.5%,純度為99.8%。
實施例4 :制備無水奧氮平晶型II 12g無水奧氮平粗品加入180ml乙酸異丁酯中,加熱至溶清,加入硅膠3. 6g,回流 攪拌30分鐘。趁熱過濾,濾液冷卻攪拌,并在2(TC左右攪拌1. 5h,析出固體,過濾,固體真 空干燥得到9. 7g無水奧氮平晶型II,產(chǎn)率80. 8%,純度為99. 9% 。
實施例5 :制備無水奧氮平晶型II 15g無水奧氮平粗品加入120ml異丁酸乙酯中,加熱至溶清,加入活性炭1. 5g,回 流攪拌40分鐘。趁熱過濾,濾液冷卻攪拌,并在-5t:左右攪拌lh,析出固體,過濾,固體真 空干燥得到12. 5g無水奧氮平晶型11,產(chǎn)率83. 3%,純度為99. 8% 。
實施例6 :制備無水奧氮平晶型II 8g無水奧氮平粗品加入100ml丙烯酸正丁酯中,加熱至溶清,加入活性炭0. 16g, 回流攪拌30分鐘。趁熱過濾,濾液冷卻攪拌,并在1(TC左右攪拌0.5h,析出固體,過濾,固 體真空干燥得到6 6g無水奧氮平晶型II,產(chǎn)率82. 5%,純度為99. 7% 。
權(quán)利要求
一種無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于將無水奧氮平粗品以g/ml計,按1∶8~1∶25的比例量加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中,加熱至溶清,冷卻,在-10~20℃下析晶,得無水奧氮平晶型II。
2. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于在無水奧氮平粗品與乙酸乙酯外的c3-c7的酯經(jīng)加熱至溶清后加入活性炭或硅膠脫色。
3. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于將無水奧氮平粗品以g/mi計,按i : io i : 15的比例量加入除乙酸乙酯外的(:3-(:7的酯中,加熱至溶清,然后加入活性炭或硅膠,在回流狀態(tài)下攪拌20 40分鐘,濾除活性炭或硅膠,濾液冷卻至室溫,再在溫度-5 l(TC下析晶0. 5h 3h,過濾,固體真空干燥得無水奧氮平晶型II。
4. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于所述無水奧氮平晶型II在使用Cu-Ka輻射條件下,以晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù) 如下晶面間距d值為10. 2974,4. 7313,4. 4803,4. 2389,3. 7263,3. 5394,3. 3833。
5. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于所述除乙酸乙酯外的C3-C7的酯是指甲酸乙S旨,甲酸丙酯,甲酸丁酯,甲酸異丁酯,甲酸戊酯,甲酸異戊酯,甲酸己酯,甲酸環(huán)己酯,乙酸甲酯,乙酸丙酯,乙酸異丙酯,乙酸丁酯,乙酸異丁酯,乙酸仲丁酯,乙酸叔丁酯,乙酸異戊酯,丙酸甲酯,丙酸乙酯,丙酸正丁酯,丙酸異丁酯,正丁酸甲酯,正丁酸乙酯,正丁酸正丙酯,正丁酸異丙酯,異丁酸甲酯,異丁酸乙酯,異丁酸正丙酯,戊酸乙酯,異戊酸乙酯,己酸甲酯,甲酸烯丙酯,乙酸乙烯酯,乙酸異丙烯酯,丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,丙烯酸正丁酯,丙烯酸異丁酯,正丁酸乙烯酯,異丁烯酸甲酯或異丁烯酸乙酯。
6. 如權(quán)利要求5所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于所述除乙酸乙酯外的C3-C7的酯是指乙酸甲酯,乙酸異丙酯,乙酸異丁酯,異丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
7. 如權(quán)利要求2或3所述無水奧氮平晶型II的制備方法,其特征在于所述無水奧氮平粗品與活性炭或硅膠的重量比為i : o.05 i : 0.3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種無水奧氮平晶型II的制備方法,是將無水奧氮平粗品加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中,加熱至溶清,然后加入活性炭或硅膠,在回流狀態(tài)下攪拌20~40分鐘,濾除活性炭或硅膠,濾液冷卻,在溫度-10~20℃下析晶,得無水奧氮平晶型II。本發(fā)明采用常規(guī)的重結(jié)晶方法,操作簡單易控制,且收率較高,純度較好,極易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/18GK101735239SQ200810158720
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者張余玉, 張明會, 張貴嶺, 張霞, 王晶翼, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司
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