專利名稱：一種無水奧氮平晶型ii的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物純奧氮平晶型產(chǎn)品的制備方法，尤其涉及一種無水奧氮平晶
型II的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧氮平，即2-甲基-4-(4_甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3_b][l，5]苯并二
/ 奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統(tǒng)具有藥理學作用，主要用于精神分裂 癥和其它有嚴重陽性癥狀(例如妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑)和/或陰性癥狀(例 如情感淡漠、情感和社會退縮、言語貧乏)的精神病的急性期和維持治療。
EP0733635A1保護了奧氮平晶型II，并描述了奧氮平晶型II的制備方法，將工業(yè) 級奧氮平于無水條件下在乙酸乙酯中制漿，結(jié)晶得到奧氮平晶型11，收率73%。該方法得 到的奧氮平晶型II的收率低，若工業(yè)化生產(chǎn)時，會成本增加。 W0021839發(fā)明人通過X-射線粉末衍射證實US5229382中用乙腈精制粗品奧氮 平得到產(chǎn)物為奧氮平晶型II，而非奧氮平晶型I，并且發(fā)現(xiàn)用乙腈精制得到的奧氮平一般 呈現(xiàn)對于商品藥用不希望有的顏色，特別是發(fā)現(xiàn)了這種顏色當暴露于空氣時會隨時間而變 化，即使用活性炭或硅膠處理，也不能全部除去不希望的顏色。 W003037903中公開了奧氮平晶型II的制備方法如下向奧氮平晶型II中加入 水，在25 35t:攪拌72 120h，抽濾收集，干燥得到奧氮平二水合物晶型II，將此奧氮平 二水合物晶型II，干燥得到奧氮平晶型II。 W02004058773報道了將奧氮平晶型Z、H或Q干 燥就能得到奧氮平晶型II。然而所述方法均增加了先要通過實驗得到奧氮平其它晶型的步 驟，會使產(chǎn)品收率降低，成本增加，步驟煩瑣，不易控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
W02007102167公開了晶型II的制備方法，是將工業(yè)級奧氮平用丙酮脫色處理，濾 液蒸干，然后向蒸干后的產(chǎn)物中加入抗溶劑(如Q G的低級醇)從中析出固體，抽濾，干 燥得到無水奧氮平晶型II。 綜上所述，目前制備奧氮平晶型II的方法存在很大局限性，主要是收率低，成本 增加，步驟煩瑣，不易控制，并且用乙腈結(jié)晶會出現(xiàn)不希望的顏色。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有奧氮平晶型II制備方法的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種可工 業(yè)化應(yīng)用的奧氮平晶型II的制備方法。本發(fā)明的方法操作簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好、極利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于將無水奧氮平粗品以g/
ml計，按1 : 8 1 : 25的比例量加入除乙酸乙酯外的c3-c7的酯中，加熱至溶清，冷卻， 在-10 2(TC下析晶，得無水奧氮平晶型II。
其中，上述無水奧氮平晶型II的制備方法中在無水奧氮平粗品與乙酸乙酯外的
c3-c7的酯經(jīng)加熱至溶清后加入活性炭或硅膠脫色。 進一步的優(yōu)選，是將無水奧氮平粗品以g/ml計，按1 : 10 1 : 15的比例量加 入除乙酸乙酯外的c3-c7的酯中，加熱至溶清，然后加入活性炭或硅膠，在回流狀態(tài)下攪拌 20 40分鐘，濾除活性炭或硅膠，濾液冷卻至室溫，再在溫度-5 l(TC下析晶0. 5h 3h， 過濾，固體真空干燥得無水奧氮平晶型II。 本發(fā)明所述無水奧氮平晶型II在使用Cu-Ka輻射條件下，以晶面間距d值表示的 X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù)如下晶面間距d值為10. 2974， 4. 7313， 4. 4803， 4. 2389， 3. 7263， 3. 5394， 3. 3833，其中晶面間距d的誤差范圍為±0. 1。 上述的除乙酸乙酯外的C3_C7的酯包括飽和脂肪族酯類化合物、不飽和脂肪族酯 類化合物。 除乙酸乙酯外的C3_C7的酯的飽和脂肪族酯類化合物包括甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲 酸丁酯，甲酸異丁酯，甲酸戊酯，甲酸異戊酯，甲酸己酯，甲酸環(huán)己酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯， 乙酸異丙酯，乙酸丁酯，乙酸異丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸異戊酯，丙酸甲酯，丙酸 乙酯，丙酸正丁酯，丙酸異丁酯，正丁酸甲酯，正丁酸乙酯，正丁酸正丙酯，正丁酸異丙酯，異 丁酸甲酯，異丁酸乙酯，異丁酸正丙酯，戊酸乙酯，異戊酸乙酯，己酸甲酯之一。
除乙酸乙酯外的C3_C7的酯的不飽和脂肪族酯類化合物包括甲酸烯丙酯，乙酸乙 烯酯，乙酸異丙烯酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸正丁酯，丙烯酸異丁酯，正丁酸乙烯 酯，異丁烯酸甲酯，異丁烯酸乙酯之一。 所述除乙酸乙酯外的C3_C7的酯進一步優(yōu)選乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸異丁酯， 異丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
上述無水奧氮平晶型II的制備方法中所述無水奧氮平粗品與活性炭或硅膠的
重量比優(yōu)選i : o. 05 i : o. 3。 本發(fā)明中所述無水奧氮平的"無水"指含水量小于0. 5%。 本發(fā)明方法得到的奧氮平晶型II可以作為抗精神病藥的藥學上純的晶型，其中
所述的"純的"是指晶型II的純度達99.7%以上。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法的創(chuàng)新點在于 (1)采用常規(guī)的重結(jié)晶方法，操作簡單易控制，易于工業(yè)化生產(chǎn)； (2)收率較高，可以達到80%以上。 (3)純度較好，達99. 7%以上。
具體實施例方式以下實施例進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。<formula>formula see original document page 5</formula>(中間體l) 在適宜量的三口燒瓶中加入以下物料
二甲亞砜(分析純) 180ml
中間體l 30g
N-甲基哌嗪 74.6ml 中間體1可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知方法制備，例如用US5229382專利報道的 方法制備。 由插入液面下的導管導入氮氣，除去反應(yīng)過程中形成的氨，反應(yīng)被加熱到12(TC并 保持此溫度反應(yīng)，反應(yīng)TLC檢測，直至中間體1不再變化。 反應(yīng)完成后，將混合物慢慢冷至20°C ，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到適當?shù)娜谄恐?，往?述溶液中于攪拌下加入10倍體積的試劑級甲醇，于2(TC攪拌反應(yīng)物30分鐘，慢慢加入3倍 體積的水，反應(yīng)漿狀物被冷至0 5t:，攪拌30分鐘，過濾產(chǎn)品，濕的濾餅用冷甲醇洗滌，于 真空45t:將濕濾餅干燥過夜，得無水奧氮平粗品。產(chǎn)率70. 6%。
實施例2 :制備無水奧氮平晶型II 8g無水奧氮平粗品加入200ml乙酸甲酯中，加熱至溶清，冷卻，并在-l(TC左右攪 拌2h，析出固體，過濾，固體真空干燥得到6. 8g無水奧氮平晶型II，產(chǎn)率85. 0 % ，純度為 99. 7%。
實施例3 :制備無水奧氮平晶型II 10g無水奧氮平粗品加入100ml乙酸異丙酯中，加熱至溶清，加入硅膠0. 5g，回流 攪拌20分鐘。趁熱過濾，濾液冷卻攪拌，并在(TC左右攪拌3h，析出固體，過濾，固體真空干 燥得到8. 15g無水奧氮平晶型11，產(chǎn)率81.5%，純度為99.8%。
實施例4 :制備無水奧氮平晶型II 12g無水奧氮平粗品加入180ml乙酸異丁酯中，加熱至溶清，加入硅膠3. 6g，回流 攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液冷卻攪拌，并在2(TC左右攪拌1. 5h，析出固體，過濾，固體真 空干燥得到9. 7g無水奧氮平晶型II，產(chǎn)率80. 8%，純度為99. 9% 。
實施例5 :制備無水奧氮平晶型II 15g無水奧氮平粗品加入120ml異丁酸乙酯中，加熱至溶清，加入活性炭1. 5g，回 流攪拌40分鐘。趁熱過濾，濾液冷卻攪拌，并在-5t:左右攪拌lh，析出固體，過濾，固體真 空干燥得到12. 5g無水奧氮平晶型11，產(chǎn)率83. 3%，純度為99. 8% 。
實施例6 :制備無水奧氮平晶型II 8g無水奧氮平粗品加入100ml丙烯酸正丁酯中，加熱至溶清，加入活性炭0. 16g， 回流攪拌30分鐘。趁熱過濾，濾液冷卻攪拌，并在1(TC左右攪拌0.5h，析出固體，過濾，固 體真空干燥得到6 6g無水奧氮平晶型II，產(chǎn)率82. 5%，純度為99. 7% 。
權(quán)利要求
一種無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于將無水奧氮平粗品以g/ml計，按1∶8～1∶25的比例量加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加熱至溶清，冷卻，在-10～20℃下析晶，得無水奧氮平晶型II。
2. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于在無水奧氮平粗品與乙酸乙酯外的c3-c7的酯經(jīng)加熱至溶清后加入活性炭或硅膠脫色。
3. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于將無水奧氮平粗品以g/mi計，按i : io i : 15的比例量加入除乙酸乙酯外的(:3-(:7的酯中，加熱至溶清，然后加入活性炭或硅膠，在回流狀態(tài)下攪拌20 40分鐘，濾除活性炭或硅膠，濾液冷卻至室溫，再在溫度-5 l(TC下析晶0. 5h 3h，過濾，固體真空干燥得無水奧氮平晶型II。
4. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于所述無水奧氮平晶型II在使用Cu-Ka輻射條件下，以晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù) 如下晶面間距d值為10. 2974,4. 7313,4. 4803,4. 2389,3. 7263,3. 5394,3. 3833。
5. 如權(quán)利要求1所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于所述除乙酸乙酯外的C3-C7的酯是指甲酸乙S旨，甲酸丙酯，甲酸丁酯，甲酸異丁酯，甲酸戊酯，甲酸異戊酯，甲酸己酯，甲酸環(huán)己酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，乙酸異丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸異戊酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丁酯，丙酸異丁酯，正丁酸甲酯，正丁酸乙酯，正丁酸正丙酯，正丁酸異丙酯，異丁酸甲酯，異丁酸乙酯，異丁酸正丙酯，戊酸乙酯，異戊酸乙酯，己酸甲酯，甲酸烯丙酯，乙酸乙烯酯，乙酸異丙烯酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸正丁酯，丙烯酸異丁酯，正丁酸乙烯酯，異丁烯酸甲酯或異丁烯酸乙酯。
6. 如權(quán)利要求5所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于所述除乙酸乙酯外的C3-C7的酯是指乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸異丁酯，異丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
7. 如權(quán)利要求2或3所述無水奧氮平晶型II的制備方法，其特征在于所述無水奧氮平粗品與活性炭或硅膠的重量比為i : o.05 i : 0.3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種無水奧氮平晶型II的制備方法，是將無水奧氮平粗品加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加熱至溶清，然后加入活性炭或硅膠，在回流狀態(tài)下攪拌20～40分鐘，濾除活性炭或硅膠，濾液冷卻，在溫度-10～20℃下析晶，得無水奧氮平晶型II。本發(fā)明采用常規(guī)的重結(jié)晶方法，操作簡單易控制，且收率較高，純度較好，極易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/18GK101735239SQ200810158720
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者張余玉, 張明會, 張貴嶺, 張霞, 王晶翼, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司