專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療錐體外系綜合征和其它運(yùn)動(dòng)障礙的腺苷A_2a受體拮抗劑的制作方法用于治療錐體外系綜合征和其它運(yùn)動(dòng)障礙的腺苷A2a受體拮抗劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及腺苷A^受體拮抗劑用于治療多種涉及錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的神經(jīng)綜合征(即錐體外系綜合征)的用途，這些神經(jīng)綜合征在短期和長(zhǎng)期使用幾乎所有的抗精神病藥物后發(fā)生。本發(fā)明還涉及腺苷八2a受體拮抗劑用于治療諸如下肢不寧綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)等其它異常運(yùn)動(dòng)障礙的用途。發(fā)明背景錐體外系綜合征(EPS)為與抗精神病藥物的使用有關(guān)的一系列不良神經(jīng)性反應(yīng)的集合術(shù)語(yǔ)。存在六種不同種類(lèi)的EPS相關(guān)的神經(jīng)綜合征，其中的四種-肌張力障礙、靜坐不能、偽帕金森氏癥(巾自金森綜合征)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，在接受抗精神病藥物治療的患者中尤其盛行。肌張力障礙是肌肉群痛苦痙攣，特別是頸、顎、背、咽和喉的肌肉群的痛苦痙攣。其在用抗精神病藥物治療的年輕男性中最常見(jiàn)，但也可與使用可卡因(cocaine)、三環(huán)抗憂郁藥、鋰和諸如苯妥英(phenytoin)和卡馬西平(carbamazepine)等抗驚厥藥相關(guān)。偽帕金森氏癥本身表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不能(強(qiáng)直、僵硬和緩慢的隨意運(yùn)動(dòng)、彎腰、曳腳而行)和震顫，這些癥狀在開(kāi)始治療后的幾周內(nèi)或幾個(gè)月內(nèi)逐漸形成。靜坐不能本身表現(xiàn)出特征為運(yùn)動(dòng)不寧的強(qiáng)烈的主觀內(nèi)在病痛或不適感覺(jué)。這一常見(jiàn)綜合征通常被錯(cuò)認(rèn)為是不安或焦慮，常常診斷不足并對(duì)治療作出的反應(yīng)最少。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙為與長(zhǎng)期使用精神安定藥相關(guān)的晚出現(xiàn)的病征。其更常發(fā)生于老年患者中，特征為臉、眼瞼、口、舌、四肢和軀千的刻板、重復(fù)、不自主的快速舞蹈病樣運(yùn)動(dòng)。EPS因使用典型抗精神病藥更為普遍，但因使用非典型藥劑也已有報(bào)導(dǎo)。典型抗精神病藥包括洛沙平(loxapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙。秦(chlorpromazine)、丙氯4立-秦(prochlorperazine)禾口替夭塞p屯(thiothixene)。非典型抗精神病藥包括氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、f各沙、平(loxapine)、會(huì)石危平(quetiapine)、齊j立西酉同(ziprasidone)、矛J培酉同(risperidone)和阿立旅峻(aripiprazole)。靜坐不能也是RLS和PLMS以及PLMD(周期性下肢(或肢體)運(yùn)動(dòng)障礙)的特征。RLS是一種使得患者具有不可抵抗并且不愉快的想運(yùn)動(dòng)其腿的愿望的常見(jiàn)病癥；其通常在靜止期間和/或夜晚顯示，并會(huì)打擾睡眠。不具有典型RLS癥狀但會(huì)顯示不利影響睡眠的周期性腿動(dòng)的患者被診斷為PLMS。對(duì)于RLS和PLMS的治療包括左旋多巴(levodopa)/卡比多巴(carbidopa)、左旋多巴/千絲肼(benserazide)、多巴胺激動(dòng)劑(例如普拉克索(pramipexole)和羅賓尼羅(ropinerole))、苯并二氮雜草類(lèi)(benzodiaz印ines)、阿片類(lèi)(opioids)、抗驚厥藥和鐵(硫酸亞鐵)。RLS和PLMS業(yè)已詳述于例如Saletu等，Neuropsychobiology，41,4(2000)，第190-9頁(yè)的文獻(xiàn)中。已知噤呤核苷酸腺苷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中許多生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。腺苷通過(guò)屬于與G蛋白偶聯(lián)的受體超家族的一類(lèi)膜特異性受體而發(fā)揮其生物學(xué)作用。生物化學(xué)和藥理學(xué)研究連同分子生物學(xué)進(jìn)展一起，業(yè)已使得鑒定出至少四種腺苷受體亞型A!、A2a、A2b和A3。也已鑒定出能夠作為拮抗劑與ApA2a、A2b和A3受體相互作用的腺苷類(lèi)在CNS中，數(shù)據(jù)顯示A2a受體以高密度存在于基底神經(jīng)節(jié)中，已知基底神經(jīng)節(jié)對(duì)于控制精細(xì)運(yùn)動(dòng)動(dòng)作很重要。而且，A2a受體的選擇性拮抗劑在藥理學(xué)上受到關(guān)注，因?yàn)槠湓跍p少運(yùn)動(dòng)損傷進(jìn)而改善神經(jīng)變性性疾病(諸如帕金森氏病)和相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙(例如亨廷頓舞蹈癥)的功能方面被證明很有效。與現(xiàn)行的多巴胺療法相比，A2a拮抗劑似乎證明具有副作用減少的傾向(例如無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙)，導(dǎo)致治療指數(shù)改善。A^拮抗劑還具有抗抑郁特性并刺激認(rèn)知功能。業(yè)已發(fā)現(xiàn)某些黃噪呤相關(guān)化合物為Ai受體選擇性拮抗劑，并且業(yè)已發(fā)現(xiàn)黃噤呤和非黃。票呤化合物具有高Ah親和性，其具有不同程度的Ah對(duì)Ai選擇性。先前例如已于WO95/01356和US6,630,475中揭示了腺苷八23受體拮抗劑。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防錐體外系綜合征(例如肌張力障礙、靜坐不能、偽帕金森氏癥和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)的方法，其包括將治療有效量的腺苷A^受體拮抗劑給予需要其的患者。具體而言，該方法用于治療或預(yù)防用有誘發(fā)EPS之副作用的抗精神病藥物治療的患者的EPS。可在業(yè)已表現(xiàn)出EPS癥狀后給予腺苷Ah受體拮抗劑，或者，可在開(kāi)始給予抗精神病藥物時(shí)給予腺苦A2a受體拮抗劑，以防止EPS發(fā)生。因此，本發(fā)明還包括治療或預(yù)防由抗精神病藥物誘發(fā)的EPS的方法，其包括將抗精神病藥物與腺苷A^拮抗劑的組合給予需要其的患者。更具體地，本發(fā)明涉及在單一療法或聯(lián)合療法中使用某些腺苷A2a拮抗劑的方法。本發(fā)明還涉及治療原發(fā)性(特發(fā)性)肌張力障礙，涉及治療或預(yù)防因使用三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥治療而造成肌張力障礙或j吏用可卡因的患者的肌張力障礙，包括將治療有效量的腺苷A2a受體拮抗劑給予需要其的患者。當(dāng)肌張力障礙為因使用三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥所致時(shí)，可在已表現(xiàn)出肌張力障礙的癥狀后給予腺苷A2a受體拮抗劑，或者，可在開(kāi)始給予三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥時(shí)給予腺苷A2a受體拮抗劑，以防止肌張力障礙發(fā)生。因此，本發(fā)明還包括治療或預(yù)防由三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥所誘發(fā)的肌張力障礙的方法，其包括將腺苦AJ吉抗劑與三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥的組合給予需要其的患者。本發(fā)明還涉及治療RLS或PLMS，其包括將治療有效量的腺苷A2a受體拮抗劑給予需要治療的患者。本發(fā)明還包括治療RLS或PLMS的方法，其包括將腺苷A^拮抗劑與另一種用于治療RLS或PLMS的藥物的組合給予需要其的患者，該另一種用于治療RLS或PLMS的藥劑為例如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜草、阿片類(lèi)、抗驚厥藥或鐵。本發(fā)明另一方面涉及藥盒，其包括存于單一包裝中的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防用抗精神病藥物治療引起的EPS,其中一個(gè)容器包含包在藥學(xué)上可接受的載體中包含有效量的腺苷A2a受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含包含有效量的抗精神病藥物的藥物組合物。本發(fā)明另一方面涉及藥盒，其包括存于單一包裝中的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防用三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥治療引起的肌張力障礙，其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中包含有效量的腺苷A2a受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含包含有效量的三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥的藥物組合物。本發(fā)明另一方面涉及藥盒，其包括存于單一包裝中的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療RLS或PLMS,其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中包含有效量的腺苷Ah受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含包含有效量的左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜草、阿片類(lèi)、抗驚厥藥或鐵的藥物組合物。本發(fā)明還涉及腺苷A2a受體拮抗劑在制備用于單獨(dú)或與上述其它藥物聯(lián)合治療或預(yù)防EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS的藥物中的用途。附圖詳述通過(guò)閱讀以下說(shuō)明并結(jié)合涉及在巻尾猴(ce6usqpe〃a)中氟旅啶醇誘導(dǎo)性EPS的附圖，可更完全地理解本發(fā)明。圖1A闡明化合物A(1-30mg/kg，經(jīng)口)對(duì)于最大EPS計(jì)分的作用。圖1B表示使用化合物A的各治療組與溶^!某對(duì)照組比較的EPS發(fā)作10的平均延遲。圖2A闡明化合物B(3-100mg/kg，經(jīng)口)對(duì)于最大EPS計(jì)分的作用。圖2B表示使用化合物B的各治療組與溶媒對(duì)照組比較的EPS發(fā)作的平均延遲。發(fā)明詳述設(shè)想了任何腺苷A^受體拮抗劑用于本發(fā)明方法。用于本發(fā)明方法的適宜腺苷A^受體拮抗劑可由下述結(jié)合測(cè)定加以鑒定。適宜腺苦A2a拮抗劑的具體實(shí)例包括揭示于以下幾種專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中的化合物例如WO95/01356、US5,565,460、US6,630,475B2、US5,935,964、US6,653,315、US6,916,811、US2003/0212080、US6,875,772和US6，787，541B1。具體而言，這些專(zhuān)利和申請(qǐng)揭示了下列化合物。US6,630,475B2揭示了具有結(jié)構(gòu)式I或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物，其中R為R、呋喃基、RL噻吩基、RL吡啶基、R'-吡。定基N-氧化物、R1-嗯唑基、R氣苯基、R、吡咯基或CrC6環(huán)烯基；X為C2-C6亞烷基或-C(0)CH2-;Y為-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和Z為R5-苯基、R5-苯基(d-C6)烷基、115-雜芳基、二苯基甲基、R6曙c(0)-、r6-so2-、r6-oc(0)-、r7-n(r8)-c(o)-、r7-n(r8)-c(s)-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>o、苯基-CH(OH)-或苯基-C(-NOR2)-;或當(dāng)Q為^時(shí)，Z也為苯基氨基或吡"!t^氨基；或Z和Y—起為Ri為l-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、CrQ-烷基、-CF3、鹵素、-N02、-NR12R13、C廣Q烷氧基、C廣C6烷硫基、C廣Q烷基亞磺?；虲,-Q烷基磺酰基；112和113獨(dú)立選自氫和d-C6烷基；m和n獨(dú)立為2-3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>OH6oCH3.W為l-2個(gè)獨(dú)立選自氬和d-C6烷基的取代基，或同一碳上的兩個(gè)114取代基可形成=0;RS為l-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、CpC6烷基、羥基、d畫(huà)C6烷氧基、-CN、二-((C廣C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?、-N02、羥基(C!-C6)烷氧基、(d-C6)-烷氧基(d-Q)烷氧基、二-((d-C6)-烷氧基)(CrC6)烷氧基、(d-C6)-烷氧基(d-C6)烷氧基-(C,-C6)-烷氧基、羧基(C廣C6)-烷氧基、(C廣C6)-烷氧基羰基(C廣C6)烷氧基、(CVC6)環(huán)烷基(C廣C6)烷氧基、二-((CVC6)烷基)氨基(d-C6)烷氧基、嗎啉基、(C廣C6)烷基-SOr、(C廣C6)烷基-SCX-(Q-C6)烷氧基、四氫吡喃基氧基、(C廣Q)烷基羰基(d-C6)-烷氧基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)烷基羰氧基C。(C廣C6)-烷氧基、-S02NH2、苯氧基、一C=NOR2、0—;或相鄰R5取代基一起為-0-CHrO-、-0-CH2CH2-0、-OCFrO-或-0-CF2CF2-0-，并與其所連接的碳原子一起形成環(huán)；RS為(d-C6)烷基、RS-苯基、R、苯基(CrC6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-Q)-環(huán)烷基、(C廣C6)烷基-OC(0)-NH-(d-C6)烷基-、二-((C廣C6)N烷基)氨基曱基或^-C6敗基-0"^0;R7為(C廣C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(d-C6)烷基；R8為氫或C廣C6烷基；或R7和R8—起為-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q獨(dú)立為2或3，A為鍵、-CH2-、-S-或-O-,并與其所連接的氮一起形成環(huán)；尺9為1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、d-Q烷基、羥基、d-C6烷氧基、鹵素、《？3和(<:1-(:6)烷氧基((:1-(:6)烷氧基；R"為l-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、C,-Q烷基、羥基、C廣C6烷氧基、-CN、-NH2、C廣C6烷基氨基、二-((C廣C6)烷基)氨基、-CF3、陽(yáng)OCF3和-S(0)o-2(C廣C6)烷基；R"為H、C廣C6烷基、苯基、千基、C2-C6烯基、C廣C6烷氧基(C廣Q)烷基、二-((CrC6)烷基)氨基(C,-C6)烷基、吡咯烷基(d-C6)烷基或哌啶基(d-C6)烷基；R^為H或CrC6烷基；和R"為(CrC6)烷基-C(0)-或(C!-C6)烷基-S02-。優(yōu)選的式I化合物為其中R為Ri-呋喃基、R^噻吩基、R^-吡咯基或R叱苯基的化合物，更優(yōu)選R為RL呋喃基。W優(yōu)選為氫或卣素。另一組優(yōu)選化合物為其中X為亞烷基、優(yōu)選為乙烯基的化合物。Y優(yōu)選為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>，其中q為-n—或-ch-,且q優(yōu)選為氮。優(yōu)選m和n各自為2,并且W為H。Z優(yōu)選的定義為RS-苯基、R5-雜芳基、R、C(0)-或R6-S02-。R"尤選為H、卣素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基或烷氧基烷氧基。116優(yōu)選為115-苯基。式I的優(yōu)選具體化合物為式IA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其它有用的腺苷A2a受體拮抗劑包括那些揭示于WO95/01356中者，其為具有結(jié)構(gòu)式n的化合物其中A為葉匕哇、咪哇或三哇環(huán)；R為氫；C廣Q烷基；(:3-(37烯基；CrC7炔基；CrC7環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)卣素原子、羥基、C!-C4烷氧基、(:3《7環(huán)烷基、式-NR,R2、-CONT^R2的基團(tuán)取代的CrC5烷基；任選被卣素原子、d-C4烷氧基、d-Q烷基、硝基、氨基、氰基、d-Q卣代烷基、C廣C4卣代烷氧基、羧基、羧酰氨基取代的芳基；其中芳基部分可被一個(gè)或多個(gè)上述對(duì)于芳基所示的取代基取代的C7-Qo芳烷基；式-(CH2)m-Het的基團(tuán)，其中Het為含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子的5-6元芳環(huán)或非芳族雜環(huán)，m為l-5的整l欠；RpR2相同或不同，為氫、Q-Cs烷基、Crdo芳烷基、苯基、或與其所連接的氮一起形成吖丁啶環(huán)或含有一個(gè)或多個(gè)選自諸如N、0、S的雜原子的5-6元雜環(huán)，n為2-5的整數(shù)。優(yōu)選式II化合物為其中R為氫、Q-Q烷基、芳基或CrC,o芳烷基的化合物，R任選被取代，優(yōu)選被卣素原子取代。US5，935,964揭示了具有結(jié)構(gòu)式III的有用的腺苷A2a受體拮抗劑化合物F^和R2相同或不同，為H、0H、鹵素、C廣Q烷氧基、C廣Q烷基、硝基、氨基、氰基、d-C4卣代烷基、d-Q囟代烷氧基、羧基或羧酰氨基；或OH^與R!或R2中的一個(gè)、或與R!和R2—起可形成亞甲基二氧基-0-CH2-0誦；和n為0-4的整凄丈。優(yōu)選的式III化合物為其中A為吡唑并[4，3-e]或1,2,3-三唑并[5,4-e]的化合物。US5,565,460揭示了具有結(jié)構(gòu)式IVA和IVB的有用的腺苷A2a受體拮抗劑化合物，其中式IVA為R2XNAIVA其中R/表示氬、取代或未取代的低級(jí)烷基或取代或未取代的低級(jí)烷?；?；其中A為p比哇、咪峻或三哇環(huán);R為W表示氫、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的雜環(huán)基；R表示取代或未取代的雜環(huán)基；X表示單鍵、O、S、S(O)、S(0)2或NR4(其中R4表示氫、或取代或未取代的低級(jí)烷基；或112和^14聯(lián)合形成取代或未取代的4-6元飽和雜環(huán)基)；和A表示N或CR"其中RS表示氬、或取代或未取代的低級(jí)烷基)；和其中式IVB為其中116表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜環(huán)基；Y表示O、S或NR(其中R表示取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、或取代或未取代的芳基)；Rs表示氫、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的雜環(huán)基；和B與兩個(gè)相鄰碳原子聯(lián)合形成取代或未耳又代的部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基或雜環(huán)基。US6，653,315揭示了具有結(jié)構(gòu)式V的有用的腺苷A^受體拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為RL雜芳基、R吒苯基、Q-C6環(huán)烯基、-C(=CH2)CH3、《《-OC-CH3、-OC-CH2-OR'、-CH=C(CH3)2、、o',x為c廣C6亞烷基、-(:(0)。}12-或-(:(0)>^12)(:112-;Y為-N(R2)CH2CH2N(R3》、-OCH2CH2N(R2)-、畫(huà)O-、-S畫(huà)、-CH2S-、-(CH2)2.rN(R2)-、R、二價(jià)雜芳基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>和Z為R5-苯基、R5誦苯基(Q-C6)烷基、R、雜芳基、R、雙環(huán)雜芳基、r、苯并稠合雜芳基、二苯基曱基或rs-c(0)-;或當(dāng)Y為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>^SR4時(shí)，Z還為r6-S02-、r7-N(r8)-C(0)-、r7畫(huà)N(r8)-C(S)畫(huà)或r60C(0)-;或當(dāng)q為一ch-時(shí)，z還為苯氨基或吡啶基氨基；或Z和Y—起為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>^V^1^或其N(xiāo)-氧化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或Y和Z—起形成稠合至單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)或者單環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)的哌啶基或吡咯烷基環(huán)，其中X連接至哌啶基或吡咯烷基環(huán)的N原子；W為l-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、C廣C6-烷基、-CF3、鹵素、-N02、-NR'2R13、d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、d-C6烷基亞磺酰基、CrCe烷基磺?；?(300117或-(:(0):^112113;112和113獨(dú)立選自氫和d-C6烷基；m和n獨(dú)立為2-3;p和q獨(dú)立為0-2;Q和Q4蟲(chóng)立選自以下其條件為Q和Qt中的至少一個(gè)為—n一或-ch—；114為1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、C,-C6烷基、R'-芳基和R1-雜芳基，或同一碳上的兩個(gè)114取代基可形成=0;RS為l-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、卣素、C廣Q烷基、羥基、C廣C6烷氧基、-CN、二-((C廣C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?、-N02、羥基(d-C6)烷氧基、(Q-C6)-烷氧基(CrC6)烷氧基、二-((C廠C6)-烷氧基)(d-C6)烷氧基、(d-C6)-烷氧基(d-Q)烷氧基-(d-C6)-烷氧基、羧基(C廣C6)-烷氧基、(CrQ)-烷氧基羰基(d-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基、二-((C!-C6)烷基)氨基(d-C6)烷氧基、嗎啉基、(C廣C6)烷基-S02-、(C廣C6)烷基-S02-(d-C6)烷氧基、四氫吡喃基氧基、(C廣C6)烷基羰基(Q-C6)-烷氧基、(CrQ)-烷氧基羰基、(C!-C6)烷基羰氧基(CjVC6烷基)0"^ch3(C廣C6)-烷氧基、-S02NH2、苯氧基、一c=nor2、0—、(R20)2-P(0)-CH2-0-和(R20)2-P(0)-;或相鄰R5取代基一起為-0-CH2-0-、-0-CH2CH2-0-、-0^2-0或-0-0202-0-并與其所連接的碳原子一起形成環(huán)；R6為(d-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(d-C6)烷基、噻吩基、吡咬基、(CVC6)-環(huán)烷基、(C廣C6)烷基-OC(0)-NH-(C廣C6)烷基-、二-((C廣C6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>烷基)氨基曱基、或(CrCe)烷基-0^0;W為(CrQ)烷基、RS-苯基或R、苯基(d-C6)烷基；R8為氫或C廣C6烷基；或R7和R8—起為-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q獨(dú)立為2或3，A為鍵、-CH2-、-S-或-O-，并與其所連接的氮一起形成環(huán)；119為1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、C廣C6烷基、羥基、d-C6烷氧基、鹵素、-。？3和(。1-(:6)烷氧基-((:1-(:6)烷氧基；R"為l-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、C廣Q烷基、羥基、C腸Q烷氧基、-CN、-NH2、C,-Q烷基氨基、二-((C廣C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、-S(0)Q—2(C廣C6)烷基和-CH2-S02-苯基；R"為H、d-Cs烷基、苯基、千基、C2-Q烯基、CrC6烷氧基(C廣C6)烷基、二-((CVC6)烷基)氨基(CrQ)烷基、吡咯烷基(d-C6)烷基或哌啶基(d-Q)烷基；R"為H或d-C6烷基；R"為H、(d-C6)烷基-C(0)-或(d-C6)烷基-S02-;R"為H、卣素、C廣C6烷基、羥基(C廣C6)烷基、C廣Q烷氧基(C廣C6)烷基、巰基(C!-C6)烷基(thio(d-C6)alkyl)、(C廣C6)烷硫基(C廣C6)烷基或NR2R3-(C,-C6)烷基；和R"為H、鹵素、C廣C6烷基或C廣C6烷氧基。優(yōu)選的式V化合物為其中R為R、呋喃基、Ri-p塞吩基、R、吡咯基、RL吡咬基或R^苯基、更優(yōu)選R'-呋喃基或R義苯基的化合物。W優(yōu)選為氫或卣素。R^優(yōu)選為氫、卣素、烷基或-CF3。另一組優(yōu)選化合物為其中X為亞烷基、優(yōu)選為乙烯基的化合物。Y優(yōu)選為(、CH2^R4,其中Q為一N—或-CH-,Q優(yōu)選為氮。優(yōu)選m和n各自為2，并且W為H。Z的優(yōu)選定義為R、苯基或RS-雜芳基。RS優(yōu)選為H、卣素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基或烷氧基烷氧基。RS優(yōu)選為R、苯基,優(yōu)選的具體式V化合物為具有式VA的化合物，VA其中R和Z-Y如下表中所定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>US6，916,8U揭示了具有結(jié)構(gòu)式VI的有用的腺苷A^受體拮抗劑化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r選自r、吹喃基-、rLp塞吩基-、r'-吡咬基-、r^噁唑基-、R'-p比咯基-和E-芳基-;X為國(guó)(CH2V;Y為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)庚烷基，其芳基或雜芳基部分稠合至Y上的兩個(gè)相鄰碳原子，其中X連接至哌咬基、吡咯烷基或氮雜環(huán)庚烷基的N原子；Q為l-4個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、氨基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基、CF3、CN、鹵素、N02、烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、酰氧基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；㈨?302-和羥基；n為l至4;W為l-3個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫、烷基、CF3、卣素和N02;和W為l-3個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫、烷基、CF3、卣素、N02、烷氧基、酰氧基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、氨基磺酰基和羥基。在式VI化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為其中A1為N-X,八2和八3各自為CR"RS或At和八3各自為CR4115，A2為N-X,或Ai和A2各自為CR4115，A3為N-X;A^CR4R5;Z1、Z2、ZS和ZA可相同或不同，各獨(dú)立選自N和CR3,其條件為Z1、Z2、ZS或Z"中0-2個(gè)為N,并且其余的為CR、Z(為NR5、0、S或CR4R5;Z6為N或CR3;Z7為N或CR3;m為0-2的整凄t;R3選自氫、環(huán)烷基、氨基、芳基、雜芳基、d-CV烷基、CF3、CN、卣素、N02、d-Q-烷氧基、Q-C6-酰氧基、C廣CV烷基氨基、C,-C6-酰氨基、Q-CV烷基磺酰氨基、C「CV烷基氨基磺?；VCV二烷基氨基磺?；H2-S。2-和羥基；W選自氫、羥烷基、芳基、芳烷基、CrCV烷基、d-CV烷氧基、CF3、CN、卣素、羥基和N02;和R5為氫或(VC6烷基。式VI化合物的優(yōu)選具體實(shí)例包括下式化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>US2003/0212080揭示了具有結(jié)構(gòu)式VII的有用的腺苷八23受體拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>VII或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R選自R4-雜芳基、R5-苯基、(C4-Q)環(huán)烯基、-C(=CH2)CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>-OC-CH3、-CH=CH-CH3;R2選自-W-X、畫(huà)NR'9(CH2)m-W-X和-NR"CH(CH3)-W-X,或W選自烷基、烯基和-NR"R19，其中所述烷基、烯基或-NR"R19任選被-W-X取代；R選自H、卣基、烷基、三氟曱基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基和CN;R4為1-3個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫、(d-Q)-烷基、-CF3、鹵素、-N02、隱NR"R16、(C-Q)烷氧基、(C,-C6)烷硫基、(d-Q)烷基亞磺?；?、(C廣Q)烷基磺?；?、-(3001117和-C(0)NR6R7;RS為l-5個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氬、卣素、(C廣C6)烷基、羥基、(C,-C6)烷氧基、-CN、-NH2、(C廣C6)烷基氨基、二-((Q-Q)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、-8(0)0-2(<:1-0:6)烷基和-0"12-502-苯基；rS和r7可相同或不同，各獨(dú)立選自氫和(d-Q)烷基；R8為1-5個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氬、卣素、(C,-C6)烷基、鞋基、C,-C6烷氧基、-CN、氨基、二-((C,-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?、-N02、羥基(C廣Q)烷氧基、(C廣C6)-烷氧基(C廣C6)烷氧基、二-((CrC6)-烷氧基)(CVC6)烷氧基、(d-C6)-烷氧基(d-C6)烷氧基-(C廣C6)-烷氧基、羧基(d-C6)-烷氧基、(C廣C6)-烷氧基羰基(C,匿C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基(C!-C6)烷氧基、二-((CVC6)烷基)氨基(Q-C6)烷氧基、嗎啉基、(C廣C6)烷基-s02-、(C廣C6)烷基-SOHd-C6)烷氧基、四氫吡喃基氧基、(C!-C6)烷基羰基(Ci-Q)-烷氧基、(d-C6)-烷氧基羰基、((prc6烷基)(C,-C6)烷基羰氧基(d-C6)-烷氧基、-S02NH2、苯氧基、c=':NOR13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>o一卜o、畫(huà)0-CH2-P(0)(OR6)2-和-P(0)(OR6)2;或相鄰的R8取代基一起為-0-CH2-0-、-OCH2CH2-0-、-0-02-0-或-0-CF2CF2-0-，并與其所連接的碳原子一起形成環(huán)；R9選自(d-C6)烷基、R、芳基-、R8-芳基(d-C6)烷基-、噻吩基、吡啶基、(CrC6)-環(huán)烷基、(d-C6)烷基-OC(0)-NH-(C廣Q)烷基-、二-((C廣C6)烷基)氨基曱基、環(huán)雜烷基(d-C6)烷基、芳氧基(d-Q)烷基、烷氧基N(C,-C6)烷基和(CrC6)烷基-0入0R"為l-2個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫、(CrQ)烷基、RS-芳基和R、雜芳基，或同一碳上的兩個(gè)R^取代基可形成=0;R11為氫或(C,-C6)烷基；-C(O)烷基，或R17和R11—起為-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q各獨(dú)立為2或3，A選自鍵、-CHr、-S-和-O-,并與其所連接的氮形成環(huán)；1112為1-2個(gè)可相同或不同的取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫、(C廣C6)烷基、羥基、(C廣C6)烷氧基、卣素和-CF3;R"選自H、(C廣C6)烷基、苯基、芐基、(C2-Q)烯基、(C廣C6)烷氧基(d-Q)烷基、二-((CrC6)烷基)氨基(d-C6)烷基、吡咯烷基(C,-C6)烷基和哌咬基(d-C6)烷基；R"選自H、卣素、(C廣C6)烷基或(C廣C6)烷氧基；R"選自H和(Q-C6)烷基；R"選自H、(C,-C6)烷基-C(0)-和(C!-C6)烷基-S02-;R"選自(C廣C6)烷基、(Q-C6)羥烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C廣C6)烷氧基(Q-C6)烷氧基、(CVC6)烷氧基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)烷基、烯丙基、炔丙基、R、雜芳基-、RS-芳基-和RS-芳基(C廣C6)烷基-;R"選自鍵、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)n-、-(CH2)n-和-0(CH2)n-;R"選自H、(C!-C6)烷基、(d-C6)烷基(CrQ)環(huán)烷基、(C!-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷基和(CrQ)烷氧基(CrC6)烷基；Q和Q'可相同或不同，并各獨(dú)立選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>m和n各獨(dú)立為l-3;p和q各獨(dú)立為0-2;s為0-4;W為具有l(wèi)-3個(gè)雜原子的芳基或雜芳基，所述雜原子可相同或不同并獨(dú)立選自N、O和S，其中所述芳基或雜芳基任選被l-3個(gè)取代基取代，這些取代基可相同或不同并獨(dú)立選自烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、卣基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、-NR6R7、(C2-C6)烯基和-CN,或X選自H、NH2、-N(R6)(CH2)S-芳基、-N(R6)(CH2)S-雜芳基、-N(R6)(CH2)m+廣OH和-N(CH3)2，或X為-R"-Y-Z;Y選自-N(R6)CH2CH2N(R7)-、-1\1(116)((:112)11芳基、-OCH2CH2N(R6)-、隱O-、畫(huà)S-、-CH2S-、-(CH2)2.3-N(R6)-、R8-二價(jià)雜芳基、I(CH2)m"/^N-^"\i-養(yǎng),^^7和(ch2)^r1Q;和Z選自H、烷基、烷氧基烷基、R、芳基-、R8-芳基(C,-C6)烷基-、R8-雜芳基-、R8-雙環(huán)烷基-、氨基烷基、烷基氨基、NH2、-N-(R6)(CH2)S-芳基、-風(fēng)尺6)((^2)5-雜芳基、-N(R6)C(0)OR17、烷基環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、烷氧基環(huán)雜烷基、雜芳基、RS-苯并稠合雜芳基-、二苯基曱基和R9-C(0)-;或(ch2)m《/、《卜Q(chēng)、義-養(yǎng)當(dāng)Y為(CH2《R10時(shí)，Z還可為-OH、R9-s02-、R"-N(R")(CH2)s-C(0)-、R17-OC(0)-、R17-0(CH2)nC(0)-、苯并稠合雜芳基(CH2)nC(0)-、苯并稠合雜芳基(CH2)n-或R"-N(RU)-C(S)-;或當(dāng)Q為卜CH—時(shí)，Z還可為R"R"N—、苯氨基或吡啶基氨基；或Z和Y—起選自^。\_/《R\=/^—^,^—/_Vw^,,—<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為C(R)或N;R^和R"獨(dú)立選自H、(C廣C6)-烷基、卣基、CN和-CF3;Y為-O-、-S-、-SO-、-S02-、R5-雜芳基二基、R、亞芳基或r7r7a<>一r7r7ap和q獨(dú)立為2-3;q和Q4蟲(chóng)立選自och，其條件為q和q1中的至少一個(gè)為—n—；R為R5-芳基、R、雜芳基、R6-(C2-C6)烯基或R6-(C2-C6)炔基；R2為R5-芳基、R、雜芳基、R5-芳基(d-C6)烷基或R5-雜芳基(C廣C6)烷基；哭或R2-Y為U、V和W獨(dú)立選自N和CR1，其條件為U、V和W中的至少一個(gè)為CR1;n為l、2或3;和(a)A為C(R1),X為-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、-SO匿、-SOr、R、亞芳基、R4-雜芳基二基或-N(R9)-;或A為C(R1)，Y為鍵，X為-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、畫(huà)O-、-S-、-SO-、-SOr、Rt亞芳基、畫(huà)N(R9)-或R、雜芳基二基，其條件為當(dāng)X為-N(R"-或R、雜芳基二基時(shí)，W不為苯基或苯基-(d-C6)烷基；或—c-c和-c-oIn-c-cIcih30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(b)A為N，X為-N(R9)-,Y為R5-亞芳基并且R2為r7r7a;或n為2或3;和(c)A為N，X為-C(R3)(R3a)-、畫(huà)C(O)-、畫(huà)0-、-S-、-SO-、-S02-、國(guó)N(R9)-、R4-亞芳基或R4-雜芳基二基；或A為N,Y為鍵，X為-C(O)-、-N(R9)-、R、亞芳基或R4-雜芳基二基；或A為N，Y為-N(R9a)-、《(0)1^(1193)-或-0-(CH2)2-N(R9a)-，X為-N(R9)-;或A為N，X為-N(R"-，Y和R2—起為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>或n為O;和(d)A為N，Y為鍵，X為-N(R9》，并且112為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(e)A為N，X為-N(R9)-，Y和R2—起為r7r7a，其中z為-c(o)-CH2-、-<:(0)-(^((:1-(36烷基)-、-CH2-CH(d-C6烷基)誦或-CH(C,-C6烷基)-CH2-;R3和R3a獨(dú)立選自H、-OH、C,-C6烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基(d-Q)烷基、氨基(d-C6)烷基、(C!-Q)烷基氨基(d-C6)烷基和二(d-C6)烷基氨基(d-C6)烷基；R"為1J個(gè)選自以下的取代基H、(C廣C6)烷基、-OH、(C廣C6)烷氧基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)烷氧基、卣基、-CF3和-CN;RS為l-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基H、(C廣C6)烷基、-OH、(d-C6)烷氧基、(C廣C6)烷氧基(CrC6)烷基、(C廣C6)烷氧基(d-C6)-烷氧基、鹵基、-CF3、-CN、-NH2、(C!-C6)烷基氨基、二(C廣Q)烷基氨基、氨基(d-Q)-烷基、(d-C6)烷基氨基(CrC6)烷基、二(CVC6)烷基氨基(C-C6)烷基、(d-Q)烷?；?氨基、(CrQ)烷磺?；被?、(C廣C6)烷硫基、(C廣Q)烷硫基(d-C6)烷基、R、(C2-C6)烯基、R、(C2-C6)炔基、雍基(d-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基-C(0)-氨基或雜環(huán)烷基(d-C6)烷基；W為1-3個(gè)獨(dú)立選自H、-OH、(C,-C6)烷氧基和卣基的取代基；R7和R7a獨(dú)立選自H、(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基(C廣C6)烷基、R8-芳基和Rt雜芳基，或同一碳上的W和Rh取代基可形成=0;RS為l-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基H、(d-Q)烷基、-OH、(CVQ)烷氧基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)烷氧基、卣基、-CF3和-CN;R9和R9a獨(dú)立選自H、(d-Q)烷基、羥基(C2-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基(C2-Q)烷基、氨基(CVC6)烷基、(d-C6)烷基氨基(CVC6)烷基、二(C廣C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、卣基-(C3-C6)烯基、CFHC廣C6)烷基、(CrC6)烯基、(C3-C6)環(huán)烷基和(CrC6)環(huán)烷基-(CVC6)烷基；和R"為H、-C(O)-0-(C廣C6)烷基、R5-芳基、-C(O)-(C廣Q)烷基、-。(0)-(115-芳基)或尺5-芳基-((31-(:6)烷基。優(yōu)選的式Vm化合物為其中A為N的化合物。R優(yōu)選為呋喃基。Rla優(yōu)選為氫。另一組優(yōu)選化合物為其中X為-O-、-S-、-1^(119)-或114-亞芳基的化合物，優(yōu)選其中X為-N(R"-的化合物。R^尤選為d-C6烷基。Y優(yōu)選定義為鍵或哌。秦基。f優(yōu)選為R、芳基。當(dāng)Y和/或W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>時(shí)，Q優(yōu)選為N,QM尤選為N，p和q各優(yōu)選為2，R"和R"各優(yōu)選為氫，并且R"優(yōu)選為-C(0)-0-(C,-C6)烷基、-(3(0)-((:1-0:6)烷基或-C(0)-(RS-芳基)。RS優(yōu)選為1或2個(gè)選自以下的取代基H、(C廣C6)烷氧基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)-烷氧基、卣基和-CF3。R"尤選為H、卣基或(C廣C6)烷基。RS和R、尤選獨(dú)立選自H和(C廣C6)烷基。R"優(yōu)選為H或(d-C6)烷基。W優(yōu)選為氬。式vni化合物的優(yōu)選具體實(shí)例包括下式化合物R2-Y-(CH2)其中R2-Y-(CH2)n-N(R"-如下表中定義:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>US6,787,541揭示了具有結(jié)構(gòu)式IX的有用的腺苷A^受體拮抗劑化或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中X為O或S;!^和R2獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、C02R7、COR7、OCOR7、CONR7R8、CONR7NR8R9、OCONR7R8、NR7R8、KR7COR8、NR7CONR8R9、NR7C02R8、NR7S02R8、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8C02R9、NR7NR8CONR9R10、NR7S02NR8R9、S02R7、SOR7、SR7和S02NR7Rs，或R，和R2—起形成羰基(CO)、肟基(C=NOR)、亞氨基(C:NRu)或肼基(C:NNRuRu)，或R,和R2—起形成5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；Rg為烷基或芳基；R4、Rs和R6獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、卣素、羥基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、C02R7、COR7、OCOR7、S02R7、SOR7、SR7、S02NR7R8、CONR7R8、COKR7NR8R9、OCONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7CONR8R9、NR7C02R8、NR7S02R8、CR7=NOR8、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8C02R9、NR7NR8CONR9R10、S02NR7NR8R9、NR7S02NR8R9、NR7NR8S02R9、NR7NR8C02R9、做7服8119和^17€8>^8119，或115和116一起形成5、6或7元-友環(huán)或雜環(huán)；和R7、R8、R9、R1Q、Ru和R,2獨(dú)立選自氫、烷基和芳基。US5,484，920揭示了具有結(jié)構(gòu)式X的有用的腺苷八2;1受體拮抗劑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R"和F^獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基;z為任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基或W;rs為h、OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、硝基或氨基；m為l、2或3;和xi和x、蟲(chóng)立為o或s。優(yōu)選的式X化合物為其中K^和W為甲基或乙基的化合物；W為H或低級(jí)烷基；114為y2;Y，和Y2各自為H;X'和x2各自為0;Z為具有下式的任選被取代的芳基r7r8.其中r7、rs和W中的至少一個(gè)為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，并且其r4為環(huán)烷基、-(CH2)n-R5或y2;n為0、1、2、3或4;Rs為任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;Y!和Y^蟲(chóng)立為H、卣素或低級(jí)烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>它基團(tuán)為H，R'G為H或低級(jí)烷基，或Z為^^7,其中W和m如上所定義。還優(yōu)選式X化合物為這樣的化合物，其中Ri和R^蟲(chóng)立為H、丙基、丁基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基；114為y2;乂1和乂2各自為0;Z為任選被取代的萘基或^v^,其中R6、m、R3、Y'和Y2如上所定義。設(shè)想用于本發(fā)明的其它腺苷A2a拮抗劑包括US6，545,000中所揭示的被哌溱取代的三唑并[l,5-c]嘧啶;US6，222，035中所揭示的三唑并[1，5-c]嘧啶；US5,703,085中所揭示的黃噤呤書(shū)于生物；US5,756,735中所揭示的黃。票呤衍生物；WO2005/063743中所揭示的具有式XI的。塞唑書(shū)t生物其中n為O、1、2或3;Ri為任選被取代的環(huán)烷基、芳基、脂環(huán)族雜環(huán)基或雜芳基；W包括卣素、任選被取代的烷基、芳基、脂環(huán)族雜環(huán)基、雜芳基和-COR8;和K和R"蟲(chóng)立包括H、任選被取代的烷基、任選被取代的芳烷基和-COR12。JP2005154434中所揭示的2-氨基?？蜻苌铮籈P1544200中所揭示的三唑并[l,5-c]嘧啶；JP2005132834中所揭示的2-氨基喹啉衍生物；WO2003/068776中所揭示的三唑并[l，5-c]嘧吱；WO2003/020723中所揭示的三唑并[l，5-a]嘧啶；WO1999/43678中所揭示的三唑并[l，5-a]嘧咬；US2004/0092537中所揭示的吡咯并[2,3-d]嘧啶；US2004/0097524中所揭示的蓬吩并-嘧p定和呋喃并-嘧。定;US2004/0097526中所揭示的三唑并-嘧啶；US2004/0102459中所揭示的噪呤衍生物；US2004/0116447中所揭示的吡唑并[3,4-d]嘧啶；WO2005/079800中所揭示的具有式XII的嘧!t化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R^為任選被取代的烷基、烯基或炔基、或-NR^R7、-OR8、-SRg或卣素；R2為經(jīng)由碳原子所連接的任選被取代的芳基或雜芳基；R3為H;任選被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；卣素；OH;或偶0;R4為H;任選被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Rs為H或任選被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；或R4和Rs—起形成5-或6-元雜環(huán)；R^為H或任選被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；R7、R8、R9和R^為任選被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；或&和117—起形成5-或6-元雜環(huán)；<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R^為H或-NH2;112為經(jīng)由碳原子所連接的任選被取代的芳基或雜芳基；R3為H;任選被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；卣素；OH;或-OR。；R4為H;任選被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Rs為H或任選被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；或R4和Rs—起形成5-或6-元雜環(huán)；Rw為任選被取代的烷基；US2005/0065151中所揭示的卩塞唑并吡咬；US6，872,833中所揭示的2-酰氨基苯并噻唑衍生物；US2004/0152702中所揭示的苯并噁唑衍生物；US6,734,179中所揭示的羧酰氨基苯并噻唑衍生物；US6,730,670中所揭示的7-苯基-苯并[b]噻吩酰胺衍生物；US6,713,499中所揭示的7-氨基-羧酰氨基苯并噻唑衍生物；US6，727,247中所揭示的被7-雜環(huán)取代的苯并噻唑酰胺衍生物；US6,624，163中所揭示的2-(取代芳酰氨基)-7-嗎啉基-苯并噻唑衍生物；US6,596,718中所揭示的2-氨基?；?7-嗎啉基-苯并噻唑衍生物；US6,620,811中所揭示的苯并噻唑的煙堿酰胺和異煙堿酰胺衍生物；US6,599,901中所揭示的2-(吡啶酮-酰氨基)-7-嗎啉基-苯并噻唑衍生物；US6,693,116中所揭示的5-曱氧基-8-芳基-三唑并[l，5-a]吡啶衍生物；US6,689,790中所揭示的8-氨基-三唑并[l,5-a]吡咬-6-羧酸酰胺；US6,514,989中所揭示的5-(苯基或噻吩基)-三唑并[l，5-a]吡啶衍生物；US6,506,772中所揭示的7-取代5-氨基三唑并[l,5-a]吡咬衍生物；US6，521,754中所揭示的2-(取代氨基)-苯并噻唑衍生物；US6,586,441中所揭示的嘧，定胺和吡啶胺；US6,355,653中所揭示的5-氨基取代的三唑并[l,5-a]吡咬衍生物；WO2005/058883中所揭示的2,6-雙-雜芳基-4-氨基嘧啶；WO2003/082873中所揭示的4-吡咯并嘧咬基-苯磺酰胺衍生物；WO2005/073210中所揭示的苯并呋喃衍生物；JP2005126374中所揭示的苯并吹喃衍生物；WO2005/039572中所揭示的N-噻唑基苯甲酰胺衍生物；WO2004/092177中所揭示的三唑并吡嗪衍生物；WO2004/092173中所揭示的三唑并三。秦和其衍生物；WO2004/092172中所揭示的三唑并-和吡唑并-[1,5-c]嘧啶衍生物；WO2004/092171中所揭示的三唑并-和吡唑并-[1，5-c]嘧啶衍生物j和WO2004/092179中所揭示的三峻并三。秦和他峻并三。秦衍生物。本文所引用的美國(guó)專(zhuān)利和申請(qǐng)?jiān)诖艘鲄⒖?。通過(guò)引用的專(zhuān)利和申請(qǐng)中所述的已知方法來(lái)制備所述腺苷A2a受體拮抗劑。本文所用"患者，，意謂哺乳動(dòng)物，尤其為人類(lèi)。本文涵蓋可給予不止一種腺苷A2a受體拮抗劑(例如2種或3種)來(lái)治療EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS;優(yōu)選給予一種腺苷八2&受體拮抗劑。引起由腺苷A2a受體拮抗劑治療的EPS并與腺苷A2a受體拮抗劑聯(lián)合使用的抗精神病藥物，包括典型和非典型抗精神病藥物。典型抗精神病藥包括洛沙平、氟哌啶醇、氯丙溱、丙氯拉噪和替沃P塞噸。非典型抗精神病藥包括氯氮平、奧氮平、洛沙平、喹硫平、齊拉西酮和利培酮。引起由腺苷A^受體拮抗劑治療的肌張力障礙的三環(huán)抗憂郁劑包括奮乃靜(perphenazine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔巾白明(desipramine)、多塞平(doxepin)、曲米巾白明(trimipramine)和普羅替林(protriptyline)?？梢鸺埩φ系K但也可用于治療ERLS或PLMS的抗驚厥藥包括苯妥英、卡馬西平和加巴噴丁(gabapentin)。用于治療RLS和PLMS的多巴胺激動(dòng)劑包括培高利特(pergolide)、普拉克索、羅賓尼羅、非諾多泮(fenoldopam)和卡麥角林(cabergoline)。(hydrocodone)、輕考酉同(oxycodone)、右丙氧芬(propoxyphene)和曲馬多(tramadol)。用于治療PRLS和PLMS的苯并二氮雜草包括氯硝西泮(clonazepam)、三峻侖(triazolam)和替馬西泮(temazepam)。抗精神病藥、三環(huán)抗憂郁劑、抗驚厥藥、多巴胺激動(dòng)劑、阿片類(lèi)和苯并二氮雜草市售可得，并描述于例如ThePhysicians'DeskReference(Montvale:MedicalEconomicsCo"Inc.,2001)的文獻(xiàn)中。考慮了兩種或兩種以上Ah受體拮抗劑可與一種或多種其它藥物(例如抗精神病藥、三環(huán)抗憂郁劑、抗驚厥藥、多巴胺激動(dòng)劑、阿片類(lèi)或苯并二氮雜草)聯(lián)合給予，盡管對(duì)于每種適應(yīng)癥而言?xún)?yōu)選與一種其它藥物聯(lián)合給予一種A^拮抗劑。盡管優(yōu)選給予獨(dú)立劑型的八23拮抗劑與其它藥物，但仍考慮了其它藥物在單獨(dú)劑型中與A2a受體拮抗劑組合用于治療或預(yù)防EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS。優(yōu)選的腺苷Ah受體拮抗劑為描述于US6,630,475中的受體拮抗劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其揭示于US6，630,475中并作為第一化合物列于結(jié)構(gòu)I化合物的表中。另一優(yōu)選化合物為具有下式的化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其揭示于US5，484，920中并稱(chēng)作伊曲茶減(istradefylline)。用于本發(fā)明方法中的化合物作為腺苷Ah受體拮抗劑在這些測(cè)定中將顯示效用。人腺苷A^和Ai受體竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定方案膜來(lái)源:A2a:人A2a腺苷受體膜，目錄號(hào)弁RB-HA2a，ReceptorBiology,Inc.,Beltsville,MD。在膜稀釋緩沖液中稀釋至17嗎/100pl(見(jiàn)下文)。測(cè)定緩沖液:膜稀釋緩沖液Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(Gibco/BRL)+10mMMgCl2?；衔锵♂尵彌_液:Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(Gibco/BRL)+10mMMgCl2，補(bǔ)充有1.6mg/ml曱基纖維素和16。/。DMSO。每日新鮮制備。配體:A2a:[3H]-SCH58261,定制合成，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway,NJ。在膜稀釋緩沖液中制備lnM儲(chǔ)液。終測(cè)定濃度為0.5nM。-DPCPX,AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway,NJ。在膜稀釋緩沖液中制備2nM儲(chǔ)液。終測(cè)定濃度為1nM。非特異性結(jié)合A2a:為測(cè)定非特異性結(jié)合，加入100nMCGS15923(RBI,Natick，MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400nM工作儲(chǔ)液。A1:為測(cè)定非特異性結(jié)合，加入100nMNECA(RBI，Natick,MA)。于化合物稀釋緩沖液中制備400pM工作儲(chǔ)液?；衔锵♂屧?00%DMS0中制備1mM的化合物儲(chǔ)液。在化合物稀釋緩沖液中稀釋。測(cè)試3jiM至30pM范圍內(nèi)的10個(gè)濃度。在化合物稀釋緩沖液中制備4倍終濃度的工作溶液。測(cè)定程序:在深孔96孔板中實(shí)施測(cè)定?？倻y(cè)定體積為200)il。加入50pl化合物稀釋緩沖液(總配體結(jié)合)或50plCGS15923工作溶液(A2a非特異性結(jié)合)或50jilNECA工作溶液(A!非特異性結(jié)合)或50pl藥物工作溶液。加入50(il配體儲(chǔ)液(對(duì)于A2a使用[3H]-SCH58261，對(duì)于Ai使用[3H]-DPCPX)。加入100pl含有適當(dāng)受體的稀釋膜。混合。在室溫下溫育90分鐘。使用Brandel細(xì)胞收集器收集于PackardGF/B過(guò)濾板上。加入45)ilMicroscint20(Packard),并4吏用PackardTopCountMicroscintillationCounter(微閃爍計(jì)數(shù)器)計(jì)數(shù)。通過(guò)使用迭代曲線擬合程序(Excel)擬合位移曲線來(lái)測(cè)定ICso值。使用Cheng-Prusoff方程式確定Ki值。氟哌啶醇誘發(fā)性大鼠僵住癥使用重量為175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Calco,Italy)。通過(guò)在垂直柵格測(cè)試中測(cè)試動(dòng)物的前90分鐘，皮下給予多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(lmg/kg,sc)來(lái)誘發(fā)僵住狀態(tài)。為進(jìn)行此測(cè)試，將大鼠置放于以與墻基(benchtable)成約70度角置放的25x43樹(shù)脂玻璃籠的金屬絲網(wǎng)蓋上。將大鼠置放于柵格上，綁住其四條腿并延伸("蛙勢(shì)")。因該僵住癥測(cè)試的特殊性有必要使用這樣不自然的姿勢(shì)。從置放腳爪直至一只腳爪的第一次完全移開(kāi)的時(shí)間跨度(下降潛伏期(descentlatency))經(jīng)量測(cè)最多為120秒。在對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行評(píng)分前1小時(shí)和4小時(shí)，以0.03-3mg/kg的范圍內(nèi)的劑量經(jīng)口給予評(píng)價(jià)中的選擇性A2a腺苦拮抗劑。在分開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定參考化合物L(fēng)-DOPA(25、50和100mg/kg,腹膜內(nèi))的抗僵住作用。下列實(shí)施例顯示，用腺苷Ah拮抗劑在對(duì)多巴胺D2受體拮抗劑氟哌啶醇敏化的巻尾猴(cAiwape〃a)中減弱所示的錐體外系綜合征(EPS)。實(shí)施例當(dāng)急性給予氟哌啶醇(0.3mg/kg,經(jīng)口)時(shí)，一群七只的先前已對(duì)氟哌咬醇慢性作用敏化的巻尾猴顯示EPS。以0.3-30mg/kg的劑量聯(lián)合氟哌啶醇經(jīng)口(p.o.)給予化合物A。以3-100mg/kg的劑量聯(lián)合氟哌啶醇經(jīng)口(p.o.)給予化合物B。這些研究使用受試對(duì)象內(nèi)設(shè)計(jì)(within-subjectsdesign)進(jìn)行，使得每只猴子以交叉、平衡設(shè)計(jì)接受全部6次治療(溶媒和5劑化合物A)。在所有這些研究中，當(dāng)給予氟哌啶醇時(shí)該七只猴子組顯示出基線水平的EPS。化合物A產(chǎn)生最大EPS計(jì)分的劑量依賴(lài)性減小(圖1A)，以及EPS發(fā)作的劑量依賴(lài)性延遲(圖1B)。在lmg/kg劑量時(shí)，化合物A防止一只猴子EPS的發(fā)作，并將EPS發(fā)作延遲1小時(shí)。在3mg/kg劑量時(shí)，化合物A防止兩只猴子EPS的發(fā)作，并將其余猴子EPS發(fā)作延遲幾乎2小時(shí)。在10和30mg/kg劑量時(shí)，化合物A防止三只猴子EPS的發(fā)作，并將EPS發(fā)作延遲平均2.3-2.9小時(shí)?；衔顱導(dǎo)致最大EPS計(jì)分的減小(圖2A),以及EPS發(fā)作的劑量依賴(lài)性延遲(圖2B)。此外，化合物B在3-30mg/kg劑量時(shí)防止一只猴子EPS的發(fā)作，并在57和100mg/kg劑量時(shí)防止兩只猴子EPS的發(fā)作。業(yè)已建立治療RLS和PLMS的臨床準(zhǔn)則參見(jiàn)A.L.Chesson等，Sleep,22,7(1999)，第961-8頁(yè)。腺苷八2&拮抗劑用于治療RLS和PLMS的功效可用類(lèi)似于由Weimerskirch等，AnnalsofPharmacotherapy,35,5(2001),第627-30頁(yè)中關(guān)于普拉克索和羅賓尼羅的文獻(xiàn)中所述的臨床方法加以測(cè)定。為從用于本發(fā)明方法的化合物制備藥物組合物，惰性藥學(xué)上可接受的載體可為固態(tài)或液態(tài)。固態(tài)制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。散劑和片劑可包含約0.1-約99%活性成分。合適的固態(tài)載體為本領(lǐng)域所知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢劑可以適于經(jīng)口給予的固態(tài)劑型使用。為制備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油等低熔點(diǎn)蠟熔融，并將活性成分例如通過(guò)攪拌均勻分狀于其中。然后將熔融均勻混合物傾倒于方便尺寸的模中，使其冷卻并藉此固化。液態(tài)制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如可提及用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液。液態(tài)制劑還可包括用于鼻內(nèi)給予的溶液劑。適于吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體組合。還包括意欲在臨用前轉(zhuǎn)化為用于經(jīng)口給予或胃腸外給予的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。這些液態(tài)形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。用于本發(fā)明方法的化合物還可為可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可呈乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可包括于本領(lǐng)域中用于此目的的常規(guī)基質(zhì)型或貯庫(kù)型的透皮貼劑中。優(yōu)選以經(jīng)口方式給予腺苷Ah受體拮抗劑和抗精神病藥。優(yōu)選藥物制劑為單位劑型。在這樣形式中，制劑再分為含有適量活性組分(例如達(dá)成所需目的的有效量)的單位劑量。在單位劑量制劑中，腺苷A2a受體拮抗劑的量可才艮據(jù)特定應(yīng)用在約0.1mg-1000mg、更優(yōu)選約lmg-300mg之間變4乜或調(diào)整。所采用的實(shí)際劑量可視患者的要求和待治療病況的嚴(yán)重程度而變化。特定情況的適合劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。通常，治療以小于化合物的最佳劑量的較小劑量開(kāi)始。此后，劑量以少量增量增加直至達(dá)到這種情況下的最佳效應(yīng)。為方便起見(jiàn)，必要時(shí)可將總曰劑量進(jìn)行劃分并在一天當(dāng)中分多次給予?？筛鶕?jù)主治醫(yī)師的判斷，考慮諸如患者的年齡、病癥和大小以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素，調(diào)整用于本發(fā)明方法的腺苷A^受體拮抗劑的給藥量和給藥頻率。腺苷A^受體拮抗劑的典型推薦給藥方案為每日口服約IOmg至2000mg,優(yōu)選每日IO至IOOOmg，分為兩次至四次分劑量以減輕EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS的作用。當(dāng)在此劑量范圍內(nèi)給予時(shí)，所述化合物無(wú)毒。與腺苦A^受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的其它藥物(即抗精神病藥、三環(huán)抗憂郁劑、抗驚厥藥、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜草、阿片類(lèi)、鋰或鐵)的劑量和給藥方案，將由主治醫(yī)師考慮到患者的年齡、性別和病況以及疾病的嚴(yán)重程度，根據(jù)包裝插頁(yè)中的核準(zhǔn)劑量和給藥方案加以確定。當(dāng)聯(lián)合給予時(shí)，腺苷Ah受體拮抗劑和其它藥物可同時(shí)或序慣給予。這在該組合的組分優(yōu)選以不同服藥時(shí)間表給予(例如一種組分每日給予而另一種組分每六小時(shí)給予)時(shí)尤其有用，或當(dāng)優(yōu)選藥物組合物不同(例如一種優(yōu)選為片劑而一種為膠嚢)時(shí)尤其有用。因而有利的是，以藥盒提供腺苷A2a受體拮抗劑和其它藥物，該藥盒包括于單獨(dú)包裝中的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS，其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中包含有效量的腺苷A2a受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含包含有效量的適于治療指示病癥的另一藥物的藥物組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，該組合的組分中的一種的劑型可被改進(jìn)以含有腺苷A2a受體拮抗劑與另一藥物兩者，例如腺苷A2a受體拮抗劑與抗精神病藥、或腺苷A2a受體拮抗劑與多巴胺激動(dòng)劑。雖然已結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但其許多替代方案、改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)。所有這些替代方案、改進(jìn)和變化意欲落在本發(fā)明的精神和范疇內(nèi)。權(quán)利要求1.用于治療或預(yù)防錐體外系綜合征或肌張力障礙的方法，該方法包括將治療有效量的式X的腺苷A2a受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要治療的患者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1、RS和I^獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R4為環(huán)烷基、-(CH2)n-R5或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>;n為0、1、2、3或4;Rs為任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基；丫1和丫2獨(dú)立為11、卣素或低級(jí)烷基；z為任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基或W為H、OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、硝基或氨基;m為l、2或3;和xt和x、蟲(chóng)立為o或s。2.權(quán)利要求l的方法，其中在式X的腺苷A2a受體拮抗劑中，R'和R獨(dú)立為曱基或乙基；W為H或低級(jí)烷基；R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>;Y'和Y2各自為H;R7R8Z為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>。，其中R7、118和119中至少一個(gè)為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，而其余的為H，并且R^為H或低級(jí)烷基；和xi和x2各自為o。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述腺苷A^受體拮抗劑為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。4.權(quán)利要求l的方法，其用于治療或預(yù)防錐體外系綜合征。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述錐體外系綜合征業(yè)已因使用典型抗精神病藥物或非典型抗精神病藥物治療而產(chǎn)生。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述典型抗精神病藥物選自洛沙平、氟哌啶醇、氯丙溱、丙氯拉溱和替沃噻噸，所述非典型抗精神病藥選自氯氮平、奧氮平、洛沙平、喹硫平、齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑。7.權(quán)利要求4的方法，其進(jìn)一步包括與所述腺苷A2a受體拮抗劑聯(lián)合給予抗精神病藥物。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述抗精神病藥物為選自洛沙平、氟哌啶醇、氯丙噪、丙氯拉嗪和替沃噻噸的典型抗精神病藥物，或選自氯氮平、奧氮平、洛沙平、壹碌l平、齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑的非典型抗精神病藥物。9.藥盒，該藥盒包括存于單一包裝的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防用抗精神病藥物治療引起的EPS,其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中包含有效量的權(quán)利要求l的腺苷A2a受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含含有有效量的抗精神病藥物的藥物組合物。10.權(quán)利要求l的方法，其用于治療特發(fā)性肌張力障礙或因使用可卡因所致的肌張力障礙。11.權(quán)利要求l的方法，其用于治療或預(yù)防因用三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥治療所致的肌張力障礙。12.權(quán)利要求ll的方法，其進(jìn)一步包括與所述腺苷A2a受體拮抗劑聯(lián)合給予三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述三環(huán)抗憂郁劑選自?shī)^乃靜、阿米替林、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和普羅替林，所述抗驚厥藥選自苯妥英、卡馬西平和加巴噴丁。.14.藥盒，該藥盒包括存于單一包裝的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防用三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥治療引起的肌張力障礙，其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中包含有效量的權(quán)利要求l的腺苷A2a受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含含有有效量的三環(huán)抗憂郁劑、鋰或抗驚厥藥的藥物組合物。15.用于治療下肢不寧綜合征或睡眠中周期性下肢運(yùn)動(dòng)的方法，該方法包括將治療有效量的具有下式的腺苷A^受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要治療的患者其中R1、！^和RS獨(dú)立為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基;R4為環(huán)烷基、-(012)11-115或y2;n為0、1、2、3或4;Rs為任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基；yi和Y^蟲(chóng)立為H、卣素或低級(jí)烷基；Z為任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基或W為H、OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、硝基或氨基；m為l、2或3;和乂1和乂2獨(dú)立為0或8。16.權(quán)利要求15的方法，其中在所述式X的腺苷A2a受體拮抗劑中，W和R^蟲(chóng)立為曱基或乙基；RS為H或4氐級(jí)烷基；yR4為y2;yi和y2各自為H;Z為^R10,其中R7、118和119中至少一個(gè)為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，而其余的為H，并且R"為H或低級(jí)烷基；和x，和x2各自為o。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述腺苷A2a受體拮抗劑為或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。18.權(quán)利要求15的方法，其進(jìn)一步包括與所述腺苷Ah受體拮抗劑聯(lián)合給予左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜草、阿片類(lèi)、抗驚厥藥或鐵。19.藥盒，該藥盒包括存于單一包裝的分開(kāi)容器中的藥物組合物，該藥物組合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防下肢不寧綜合征或睡眠中周期性下肢運(yùn)動(dòng)，其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求15的腺苷Ah受體拮抗劑的藥物組合物，其中分開(kāi)的容器包含含有有效量的多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜萆、阿片類(lèi)、抗驚厥藥或鐵的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明揭示用于治療或預(yù)防錐體外系綜合征(EPS)、肌張力障礙、下肢不寧綜合征(RLS)或睡眠中周期性下肢運(yùn)動(dòng)(PLMS)的方法，其包括單獨(dú)給予腺苷A_2a受體拮抗劑或與用于治療EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS的其它藥物聯(lián)合給予腺苷A_2a受體拮抗劑。文檔編號(hào)A61K45/06GK101312731SQ200680043146公開(kāi)日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年9月21日優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日發(fā)明者A·龐德,G·維提,J·C·杭特,M·葛茲拉克申請(qǐng)人:先靈公司