專利名稱：：一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及--種治療心血管疾病的人參莖葉皂苷提取物(含Rg,和Re20。/。以上)、黃芪皂苷的藥物組合物以及該組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：人參莖葉皂苷是從人參的地上部分人參莖葉提取加工而來，與從人參根中提取的人參皂苷具有相似的化學(xué)成分及藥理活性，但提取加工成本大大降低，從節(jié)約稀有植物資源和降低成本的角度出發(fā)，它是人參皂苷的理想替代品。大量的研究表明，人參皂苷是一種典型的扶正固本天然藥物，具有免疫調(diào)節(jié)，健脾補(bǔ)氣作用，適用于氣虛引起的心悸、氣短、疲乏無力、訥呆等癥。藥理學(xué)研究表明人參皂苷具有明顯對抗犬急性心肌缺血的作用，并具有抗老年癡呆、抗衰老、抗腫瘤等作用，臨床上用于冠心病、隱形糖尿病以及腫瘤的輔助用藥等。黃芪是一味傳統(tǒng)的中藥，能補(bǔ)諸虛，可固可托，具有益氣、補(bǔ)虛、升陽、固表排膿、消腫等功效。黃芪在中醫(yī)的應(yīng)用，主要有以下四點(diǎn)--是補(bǔ)氣升陽。用于氣虛引起的脫肛、子宮脫垂、崩漏、眩暈乏力等；二是固表斂汗。多用于體虛表弱所致的自汗。如表氣不固，外感風(fēng)寒而汗出；三是托疫排膿。用于疫瘍久不潰破而內(nèi)陷，有促進(jìn)潰破及局限作用。用于瘡瘍潰破后，久不收口，有生肌收口之作用；四是利尿消腫。用于陽氣不足所致的虛性水腫。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪皂苷具有明顯改善心肌收縮舒張功能作用，能增加冠脈流量，對心功能有保護(hù)作用.并具有抗血栓形成、抑制血小板聚集、降低血粘度、抗氧化等作用。臨床上用于治療心氣虛損、血脈瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎。在資料檢索中未發(fā)現(xiàn)有以人參莖葉皂苷提取物、黃芪皂苷組方的藥物組合物的報道。
發(fā)明內(nèi)容人參、黃芪均為中醫(yī)藥傳統(tǒng)的補(bǔ)氣藥，人參味甘、微苦，性平。歸脾、肺、心經(jīng)。功效大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益腎、生津、安神益智。黃芪味甘，性溫。歸肺、脾經(jīng)。功效補(bǔ)氣固表、利尿脫毒、排膿、斂瘡生肌。根據(jù)中醫(yī)理論，血能載氣，氣能生血，補(bǔ)氣以升血。在己有研究的基礎(chǔ)上，通過植物化學(xué)分離手段結(jié)合現(xiàn)代藥理活性篩選，發(fā)現(xiàn)將人參莖葉皂苷提取物和黃芪皂苷配伍，組合物具有良好的提高機(jī)體免疫力的作用，并具有顯著的抗心肌缺血作用。本發(fā)明的技術(shù)方案是公開一種治療心血管疾病的以人參莖葉皂苷提取物和黃芪皂苷組方的藥物組合物。本發(fā)明公開了上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明組合物具有顯著的抗心肌缺血作用。本發(fā)明組合物主要用于治疔冠心病，同時對由心肌缺血引起的心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭等心血管疾病亦有一定的治療作用。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)-一、工藝制法制備活性成分的原料藥組成為人參莖葉、黃芪。本發(fā)明分離人參莖葉和黃芪的方法為色譜分離法或溶劑萃取法。如大孔樹脂分離法、二氧化碳超臨界萃取分離法。本發(fā)明的具體制備方法為人參莖葉皂苷提取物提取工藝人參莖葉經(jīng)10~50%的有機(jī)溶劑加熱回流提取3次，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加有機(jī)溶劑使含有機(jī)溶劑量達(dá)50~95%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮，補(bǔ)充適量去離子水，采用有機(jī)溶劑萃取3次，回收有機(jī)溶劑層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用水溶解，按比吸附量5:150:1(樹脂量與樣品量)通過大孔樹脂,先以去離子純凈水洗脫，再以5~10倍柱體積的20~50%乙醇溶液洗脫，收集20~50%的乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，即得含Re和Rg,20。/。以上的人參莖葉皂苷提取物。黃芪皂苷提取工藝:黃芪用50~95%的有機(jī)溶劑提取3次,提取溫度為60~100'C，提取液減壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，按比吸附量5:150:1(樹脂量與樣品量)通過大孔樹脂，先以去離子純凈水洗脫，再以5~10倍柱體積的50°/^95%的乙醇洗脫，收集50~95%的乙醇洗脫液，減壓濃縮至千，即得20%以上的黃芪皂苷。上述制備方法中所用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、丙酮或其任意幾種溶劑的混合物。將上述方法制得的人參莖葉皂苷提取物l-100份與黃苠皂苷1~100份合并即得本發(fā)明組合物的活性成分。本發(fā)明組合物活性成分的組成為人參莖葉皂苷提取物黃萬皂苷為5:1~1:本發(fā)明經(jīng)實驗研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)人參莖葉皂苷提取物(以Re和Rg,計)和黃芪皂苷的含量大于20%時，組合物的療效得到顯著提高，而有效成分含量低于20%時藥效不顯著。本發(fā)明組合物配上相應(yīng)的各種輔劑，即可制得各種復(fù)方制劑。所述各種復(fù)方制劑可以是注射液、輸液、粉針、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊及其緩釋劑型，上述制劑都可以采用常規(guī)方法制備得到。二、對狗試驗性心肌缺血的保護(hù)作用下述藥效學(xué)試驗旨在對化合物的作用做進(jìn)一步的說明，而不是限制本發(fā)明的藥效作用。1、材料與方法1.1、試驗動物及分組Beagle犬12只，雌雄各半，體重13.6土1.89kg，隨機(jī)分為四組，每組3只，分別是對照組生理鹽水組、人參莖葉總阜苷組、黃芪總皂苷組、本發(fā)明組合物組。1.2、試驗?zāi)Ｐ腿跔顒用}前降支結(jié)扎造成心肌梗塞模型。1.3、試驗方法試驗按有關(guān)文獻(xiàn)報告的方法進(jìn)行，灌胃單次給藥，分別在給藥后30min、60min、90min、120min、180min記錄心外膜電圖的變化。用定量組織學(xué)檢測心肌梗塞范圍即用硝基四唑藍(lán)溶液(N-BT)染色顯示心肌梗塞范圍。1.3.1、心外膜電圖觀測指標(biāo)以ST段升高2mV以上的導(dǎo)聯(lián)數(shù)(NST)和ST段升高值的總和(ZST)為指標(biāo)觀察給藥前后的變化，并計算心肌缺血程度(2ST)和范圍(NST)。以用藥后不同時間實測值與用藥前進(jìn)行比較，以用藥后不同時間變化百分率(用藥前為100%)進(jìn)行組間比較。1.3.2、心肌梗塞范圍的測定藥后180min紀(jì)錄完畢，立即取下心臟，用生理鹽水沖洗，稱重，在心臟結(jié)扎線下，平行于冠狀溝均勻地將心室部分切成5片，置于N-BT染色液中，常溫染色15min。測量每片心肌雙側(cè)的梗死區(qū)(N-BT非染色區(qū))與非梗塞區(qū)(N-BT染色區(qū))，計算每片心肌的面積、心室總面積和梗塞區(qū)總面積。計算梗塞區(qū)占心室及全心臟的百分比。2、試驗結(jié)果2.1、對大急性心肌缺血程度(心外膜電圖SST)的影響表l結(jié)果顯示，冠脈結(jié)扎后心外膜電圖ST段總和(SST)明顯升高，表現(xiàn)出心肌缺血。本發(fā)明組合物組靜脈給藥后SST顯著下降，作用從給藥30min持續(xù)至180min,各時間點(diǎn)與生理鹽水組比較均有極顯著差異(PO.Ol)，說明本發(fā)明組合物組能顯著減輕犬急性心肌缺血程度。2.2、對犬急性心肌缺血范圍(心外膜電圖N-ST)的影響表2結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物組給藥后N-ST顯著下降,作用可持續(xù)180min，各時間點(diǎn)與生理鹽水組比較均有極顯著差異(PO.Ol)，說明本發(fā)明組合物組能顯著減輕犬急性心肌缺血范圍。2.3、對犬急性心肌梗塞范圍的定量組織學(xué)檢測的影響表3結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物組心肌梗塞范圍與生理鹽水組比較，有極顯著性差異(P<0.01),說明本發(fā)明組合物組對犬冠脈結(jié)扎引起的心肌梗塞有顯著的改善作用。表1對犬急性心肌缺血程度的影響(n=3，X±SD)劑量5>ST(mV)/變化率(％)mg/kgOmin30min60min90min120minl抑min生理M1ml/kg332:S±120.5366.0±133.2/411.9±178.5/412.0±185.0/422.8±172.3/398.4±140.1/10,6±6.022.2±12.421.8±15.026.5±12.123.0±20.6人參莖葉24278.9±124.5180.0±134.0/177.4±140.7/176.6±155.0/177.5±135.9/204.3±146.8/總皂苷-42.4±21.3**-43.8±21.1**-45.0±24.0**-42.7±18.5**-33.0±24.0**黃芪總苷24349.8±162.1256.0±125.1/249.8±124.4/261.5±130.6/249.5±117.7/228.9±104.6/-25.3±16.4**-28.2±11.5**-26.1±6.6**隱28.4土5.3"-3'.6±16.6**本發(fā)明組24271.5±65.7174.2±78.4/188.4±102.4/190.4±113.4/196.1±90.4/203.6*118.0/合物-38.0±18.2"-33.7±26.9**隱34.3±30.1**-3().7±21.9**-29.7±28.9**與生理鹽水組比較，*P<0.05,"P<0.01表2對犬急性心肌缺血范圍的影響(n=3,X±SD)<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>三、具體實施例以下實施例旨在進(jìn)一步舉例說明，而不是限制本發(fā)明，在不違背本發(fā)明的思路和原則的前提下，對發(fā)明個別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動或改變將落入本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)。實施例一人參莖葉100kg經(jīng)10%乙醇加熱回流提取,提取液過濾后合并，{^壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量50%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，采用正丁醇萃取3次，回收正丁醇層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用10L去離子水溶解，按比吸附量5:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂柱，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以5倍柱體積的去離子純凈水洗脫，棄去洗脫液，再以5倍柱體積的20%乙醇溶液洗脫，收集20%乙醇溶液洗脫液，60X:減壓濃縮至干，即得人參莖葉皂苷提取物。將100kg黃疾粉碎成粗粉(20~40目)，用50%乙醇溶液加熱提取三次，第一次用10倍量藥材的溶劑提取3小時，第二次用8倍量的溶劑提取2小時，第三次用6倍量的溶劑提取1小時，提取溫度為60t:，合并三次提取液，提取液IO(TC減壓濃縮至無醇味，加適量水稀釋，按比吸附量5:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以10倍柱體積的去離子純凈水洗脫，再以5倍柱體積的50%乙醇洗脫，收集50%乙醇洗脫液，減壓濃縮至千，即得黃芪皂苷。將按照實施例一的方法提取得到的人參莖葉皂苷提取物1份與黃芪皂苷5份合并，加適量糊精，制備成片劑。實施例二人參莖葉100kg經(jīng)15Q/。乙醇加熱回流提取，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量60%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，采用正丁醇萃取3次，回收正丁醇層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用10L去離子水溶解，按比吸附量iO:l(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂柱，靜置卯min，待樣品被完全吸附后，先以5倍柱體積的去離子水洗脫，棄去洗脫液，再以6倍柱體積的30%乙醇溶液洗脫，收集30%乙醇洗脫液，60'CJgf壓濃縮至千，即得人參莖葉皂苷提取物。將100kg黃芪粉碎成粗粉(20~40目)，用60%乙醇加熱提取三次，第一次用10倍量藥材的溶劑提取3小時，第二次用8倍量的溶劑提取2小時，第三次用6倍量的溶劑提取1小時，提取溫度為70X:，合并三次提取液，提取液100'C減壓濃縮至無醇味，加適量水稀釋，按比吸附量10:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂，靜置卯min，待樣品被完全吸附后，先以10倍柱體積的去離子純凈水洗脫，再以6倍柱體積的60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，即得黃芪皂苷。將按照實施例二的方法提取得到的人參莖葉皂苷提取物5份與黃芪皂苷1份合并，加適量糖粉，制備成顆粒劑。實施例三人參莖葉100kg經(jīng)20n/。乙醇加熱回流提取，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量70%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，采用正丁醇萃取3次，回收正丁醇層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用10mL去離子水溶解，按比吸附量20:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂柱，靜置卯min,待樣品被完全吸附后，先以5倍柱體積的去離子純凈水洗脫，棄去洗脫液，再以7倍柱體積的35%乙醇溶液洗脫，收集35%乙醇洗脫液，60C減壓濃縮至干，即得人參莖葉皂苷提取物。將100kg黃芪粉li^成粗粉(20~40目)，用70%乙醇加熱提取三次，第--次用10倍量藥材的溶劑提取3小時，第二次用8倍量的溶劑提取2小時，第三次用6倍量的溶劑提取1小時，提取溫度為80'C，合并三次提取液，提取液100'C減壓濃縮至無醇味，加適量水稀釋，按比吸附量20:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以10倍柱體積的去離子純凈水洗脫，再以7倍柱體積的70。/。乙醇iiJt脫，收集70%乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，即得黃芪皂苷。將按照實施例三的方法提取得到的人參莖葉皂苷提取物1份與黃芪皂苷1份合并，加適量糖粉，制備成膠囊劑。實施例四人參莖葉100kg經(jīng)30n/。乙醇加熱回流提取，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量80%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，采用正丁醇萃取3次，回收正丁醇層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用10L去離于水溶解，按比吸附量30:(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂柱，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以5倍柱體積的去離子純凈水洗脫，棄去洗脫液，再以8倍柱體積的40%乙醇溶液洗脫，收集40%乙醇洗脫液，60'C減壓濃縮至干，即得人參莖葉皂苷提取物。將100kg黃芪粉碎成纟且粉(20一0目)，用80%乙醇加熱提取三次，第一次用10倍量藥材的溶劑提取3小時，第二次用8倍量的溶劑提取2小時，第三次用6倍量的溶劑提取1小時，提取溫度為85'C，合并三次提取液，提取液100'C減壓濃縮至無醇味，加適量水稀釋，按比吸附量30:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂，靜置卯min，待樣品被完全吸附后，先以10倍柱體積的去離子純凈水洗脫，再以8倍柱體積的80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，即得黃芪皂苷。將按照實施例四的方法提取得到的人參莖葉皂苷提取物ioo份與黃芪皂苷1份合并，加適量輔料，制備成注射液。實施例五人參莖葉100kg經(jīng)40。/()乙醇加熱回流提取，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量90%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，采用正丁醇萃取3次，回收正丁醇層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用10L去離子水溶解，按比吸附量40:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂柱，靜置90min,待樣品被完全吸附后，先以5倍柱體積的去離子純凈水洗脫，棄去洗脫液，再以9倍柱體積的45%乙醇溶液洗脫，收集45%乙醇洗脫液，60'C減壓濃縮至干，即得人參莖葉皂苷提取物。將100kg黃芪粉碎成粗粉(20一0目)，用卯％乙醇加熱提取三次，第一次用10倍量藥材的溶劑提取3小時，第二次用8倍量的溶劑提取2小時，第三次用6倍量的溶劑提取1小時，提取溫度為90'C，合并三次提取液，提取液100'C減壓濃縮至無醇味，加適量水稀釋，按比吸附量40:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以10倍柱體積的去離子純凈水洗脫，再以9倍柱體積的卯％乙醇洗脫，收集90%乙醇洗脫液，減壓濃縮至千，即得黃芪皂苷。將按照實施例五的方法提取得到的人參莖葉卓苷提取物1份與黃芪皇苷100份合并，加適量甘露醇，制備成粉針劑。實施例六人參莖葉100kg經(jīng)50n/n乙醇加熱回流提取，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量95%，放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液紘壓濃縮至無醇味，補(bǔ)充適量去離子水，采用正丁醇萃取3次，回收正丁醇層，濃縮千燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷用10L去離子水溶解，按比吸附量50:1(樹脂量與樣品量)通過AB-8大孔樹脂柱，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以5倍柱體積的去離子純凈水洗脫，棄去洗脫液，再以10倍柱體積的50%乙醇溶液洗脫，收集50%乙醇洗脫液，60'C減壓濃縮至干，即得人參莖葉皂苷提取物。將1G0kg黃芪粉碎成粗粉(20~40目)，用95%乙醇加熱提取三次，第一次用10倍量藥材的溶劑提取3小時，第二次用8倍量的溶劑提取2小時，第三次用6倍量的溶劑提取1小時，提取溫度為1001C,合并三次提取液，提取液IOO1CiA壓濃縮至無醉味，加適tt水稀糖，按比吸附ft50:l(樹脂Jt與樣品量)通過A&8大孔樹脂，靜置90min，待樣品被完全吸附后，先以10倍柱體積的去離子純凈水洗脫，再以10倍柱體積的95%乙醉洗脫，收集95%乙醉洗脫液，減壓濃縮至干，即得黃芪堪苷，將按照實施例六的方法提取得到的人參莖葉皂苷提取物100份與黃芪皂苷IOO份合并，制備成軟膠囊。權(quán)利要求1、一種用于治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于由人參莖葉分離得到的人參莖葉皂苷提取物和從黃芪中提取的黃芪皂苷為原料組配而成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于人參莖葉皂苷提取物中人參堪苷Re和Rgl的含量在20%以上，黃芪皂苷的含量在20%以上。3、根據(jù)權(quán)利要求1至2所述的治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于原料組分的重量配比為人參莖葉皂苷提取物1~100份黃芪皂苷1~100份。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于活性成分的重量配比為-人參莖葉皂苷提取物黃芪皂苷為l:5~5:1。5、一種如權(quán)利要求1所述的治療心血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于，分離人參莖葉和黃芪的方法為色譜分離法或溶劑萃取法。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療心血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于，人參莖葉經(jīng)10~50%的有機(jī)溶劑加熱回流提取3次，提取液過濾后合并，減壓濃縮，濃縮液加有機(jī)溶劑使含有機(jī)溶劑量達(dá)50~95%,放置冷卻后過濾，棄去沉淀物，濾液減壓濃縮，補(bǔ)充適量去離子水，采用有機(jī)溶劑萃取3次，回收有機(jī)溶劑層，濃縮干燥，得人參莖葉總皂苷。人參莖葉總皂苷經(jīng)大孔樹脂分離，得到含Re和Rg,20n/。以上的人參莖葉皂苷提取物。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療心血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于，黃芪用50~95%的有機(jī)溶劑提取3次，提取溫度為60M00'C，提取液減壓濃縮，補(bǔ)充適量去離子水，按比吸附量5:150:1通過大孔樹脂，先以去離子純凈水洗脫，再以5~10倍柱體積的50°/^95%的乙醇洗脫，收集50~95%的乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，即得20°/。以上的黃芪皂苷。8、根據(jù)權(quán)利要求6至7所述的治療腫瘤疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、丙酮或其任意幾種溶劑的混合物。9、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，人參莖葉總皂苷用水溶解，按比吸附量5:1~50:1通過大孔樹脂，先以去離子純凈水洗脫，再以510倍柱體積的20~50%乙醇溶液洗脫，收集20~50%的乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，即得含Re和Rg,20n/。以上的人參莖葉皂苷提取物。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是配以適量藥用輔料，制成注射液、輸液、粉針、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊及其緩釋劑型。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物的活性組成為人參莖葉皂苷提取物和黃芪皂苷，主要用于治療冠心病，同時對由心肌缺血引起的心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭等心血管疾病亦有一定的治療作用。文檔編號A61K36/258GK101199568SQ200610165258公開日2008年6月18日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者侯海燕,曲守偉,王海勇申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司