專利名稱：復(fù)方益母片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)的復(fù)方益母片及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)是婦女常見病，多發(fā)病，治療上多采用益母草膏、益母口服液或西藥止痛劑等，此類藥物虛實(shí)不能兼顧，氣血標(biāo)本不能同治，因而藥物療效欠佳，而現(xiàn)有針對片劑的制備方法通常采用水提法，用傳統(tǒng)制備片劑的水提法制備復(fù)方益母片時(shí)，提取液粘稠，出膏率較高，含有無效物質(zhì)多，不利于發(fā)揮益母草的藥效。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述存在的問題，本發(fā)明提供一種治療效果明顯的復(fù)方益母片；本發(fā)明的另一目的是提供復(fù)方益母片的制備方法。本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種復(fù)方益母片，它是由下述重量配比的原料藥制成益母草1250～1400g、當(dāng)歸620～720g、川芎300～380g、木香100～150g。
2、復(fù)方益母片的制備方法(a)取益母草每次加8倍量水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，得濃縮液1，備用；(b)另取當(dāng)歸、川芎、木香三味，用8倍量70％乙醇回流提取3小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，與上述濃縮液1合并，濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉，淀粉的量占總藥材量的2％～10％，真空干燥，粉碎，95％乙醇制粒，干燥，加入干燥顆粒總量1％的硬脂酸鎂壓制成片，包薄膜衣，即得。
本發(fā)明的有益效果益母草對子宮具有興奮作用，活血調(diào)經(jīng)，促進(jìn)子宮的血液循環(huán)；當(dāng)歸善能養(yǎng)氣，活血調(diào)經(jīng)止痛；川芎活血行瘀，散風(fēng)止痛，鎮(zhèn)靜解痙，木香理氣，止痛解痙；本組方以益母草，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，治療月經(jīng)不調(diào)，而川芎、木香，理氣化瘀，行氣止痛，調(diào)合肝脾之功能，對于痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、產(chǎn)后腹痛等婦女常見病具有顯著的療效，特別是采用本發(fā)明益母草片的制備方法，由于其提取方式采用水提醇沉法，出膏率較低，這樣提取液中含有的無效物質(zhì)少，因此本發(fā)明復(fù)方益母片的治療效果明顯。
具體實(shí)施例方式下面通過試驗(yàn)例闡述本發(fā)明復(fù)方益母片的治療效果及其制備方法對發(fā)揮最佳藥效的影響
試驗(yàn)例1臨床觀察本發(fā)明復(fù)方益母片與復(fù)方益母口服液的治療效果對比1、一般資料收治門診患者共201例，其中年齡18～23歲137例，24～30歲42例，31～40歲22例。
2、診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)原發(fā)性痛經(jīng)指婦科檢查、生殖器官無明顯器質(zhì)性病變者，多發(fā)生于月經(jīng)初潮后2至3年青春期少女或未生育的年輕婦女。
(2)繼發(fā)性痛經(jīng)生殖器官有明顯的器質(zhì)性病變者，經(jīng)婦科檢查、B超檢查、腹腔鏡檢查等有盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位病變等而致痛經(jīng)。
中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)婦女凡在經(jīng)期或經(jīng)前經(jīng)后(一周以內(nèi))出現(xiàn)周期性下腹疼痛為主證，伴有其他不適，以致影響工作及生活可診斷為痛經(jīng)。
3、治療方法(1)治療組服“復(fù)方益母片”每天二次，每次4片，與模擬口服液，每天二次，每次二支，每次月經(jīng)來潮前兩天開始服藥，七天為一療程，連服三個(gè)月經(jīng)周期。
(2)對照組服“復(fù)方益母口服液”每天二次，每次二支，與模擬片，每天二次，每次4片，每次月經(jīng)來潮前兩天開始服藥，七天為一療程，連服三個(gè)月經(jīng)周期。
4、療效評定標(biāo)準(zhǔn)一、痛經(jīng)療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)痊愈服藥后積分恢復(fù)至0分，腹痛及其他癥狀消失，停藥3個(gè)月經(jīng)周期未復(fù)發(fā)者。
(2)顯效治療后積分降低至治療前積分的1/2以下，腹痛明顯減輕，其余癥狀好轉(zhuǎn)，不服止痛藥能堅(jiān)持工作。
(3)有效治療后積分降低至治療前積分的1/2～3/4，腹痛減輕，其余癥狀好轉(zhuǎn)，服止痛藥能堅(jiān)持工作。
(4)無效腹痛及其它癥狀無明顯改善者。
二、中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈n≥90％顯效90％＞n≥60％有效60％＞n≥30％無效n＜30％5、治療結(jié)果見表1、2、3表1使用復(fù)方益母片與復(fù)方益母口服液療效對比

表2使用復(fù)方益母片與復(fù)方益母口服液中醫(yī)證候療效比較

表3復(fù)方益母片與復(fù)方益母口服液用藥后腹痛持續(xù)時(shí)間比較表

經(jīng)表1、2數(shù)據(jù)對比愈顯率，復(fù)方益母片(治療組)為58％，復(fù)方益母口服液(對照組)為53.47％，總有效率，治療組為97％，對照組為93.07％。我們所診治的病人以中度、重度為主占89％，說明該藥對中度、重度痛經(jīng)有較滿意的治療效果。在改善中醫(yī)癥狀方面對胸脅脹痛、乳房脹痛、胸悶不舒有較顯著的療效，并有較好的調(diào)經(jīng)作用。
表3數(shù)據(jù)說明，服藥3個(gè)月止痛效果最好，且對各年齡組患者原發(fā)性與繼發(fā)性痛經(jīng)都有較好的療效。復(fù)方益母片在縮短腹痛持續(xù)時(shí)間方面較復(fù)方益母口服液制劑效果好，P＜0.05。治療組治療后血液流變學(xué)全血粘度等項(xiàng)指標(biāo)較治療前有所改善。治療組治療后盆腔血流圖單位時(shí)間內(nèi)的射血速度，血管收縮力略優(yōu)于治療前，提示該藥具有促進(jìn)盆腔血循環(huán)的作用，估計(jì)與緩解氣滯血瘀型痛經(jīng)患者癥狀有關(guān)。臨床治療觀察中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副作用。服用方便，易于攜帶，深受廣大患者的歡迎，因此本品是一種理想的治療痛經(jīng)的藥物。
針對本發(fā)明復(fù)方益母片的制備方法做如下試驗(yàn)一、益母草提取工藝的確定益母草為本組方中生理活性最強(qiáng)的藥物，其有效成分為生物堿。其中益母草堿(Leonurine)具有興奮子宮，降壓利尿的作用；水蘇堿(Stachydrine)有興奮子宮，減慢蛙心收縮頻率等作用。由于益母草生物堿均為水溶性生物堿，故多采用水提法提取。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，即使按《藥典》規(guī)定工藝制備的益母草流浸膏，在儲存過程中也極易產(chǎn)生沉淀。在本工藝研究中，亦碰到類似問題，益母草水提濃縮液冰箱放置(-2～4℃)一周，每天過濾一次，應(yīng)有沉淀生成，經(jīng)分析，該沉淀為無效物質(zhì)，為此考察了不同提取工藝對有效成分水蘇堿含量的影響。
試驗(yàn)例2水提法及水提醇沉法工藝水蘇堿含量的比較1.樣品及對照品溶液的制備水提取工藝取益母草250g，加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，均加入8倍水量，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至每ml含2.5g原藥材的濃縮液，備用。
水提醇沉工藝取益母草250g，加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，均加入8倍水量，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至每ml含2.5g原藥材的濃縮液。備用。
供試品溶液的制備將水提法及水體醇沉法制備的藥液，分別取1ml，按[含量測定]項(xiàng)下方法制備樣品液，備用。
對照品溶液的制備按[含量測定]項(xiàng)下方法制備。
2.不同工藝樣品的含量測定將水提法及水提醇沉法制備的樣品液，按[含量測定]項(xiàng)下方法制備成供試品液，依法進(jìn)行含量測定，結(jié)果見表4。
表4水提法及水提醇沉法水蘇堿含量比較

表4結(jié)果表明，水提法及水提醇沉法二種工藝水蘇堿含量無明顯差異。經(jīng)藥材測定，水蘇堿提取率均在50％以上。但水提法樣品液粘稠，測定誤差較大；且出膏率較高，含無效物質(zhì)多，故確定采用水提醇沉法。
試驗(yàn)例3不同水提取時(shí)間對水蘇堿含量的影響進(jìn)一步考察了不同提取時(shí)間對水蘇堿含量的影響取益母草100g，共取3份，分別置2000ml圓底燒瓶中，分別加水提取5h(3h、2h)，4h(2h、2h)，3h(2h、1h)，均加入8倍水量，合并煎液，濾過，合并濾液，分別濃縮至每ml含2.5g原藥材的濃縮液，按[含量測定]項(xiàng)下方法，測定不同提取時(shí)間水蘇堿的含量結(jié)果見表5。
表5不同提取時(shí)間對水蘇堿含量的影響

表5結(jié)果表明，水提5h(3h、2h)，水蘇堿含量較高。
試驗(yàn)例4不同醇沉濃度的制備1.樣品液的制備取益母草750g，按水提醇沉工藝進(jìn)行提取，將濃縮液分為3份，分別以50％、60％、70％醇沉濃度進(jìn)行醇沉，冷藏24小時(shí)，余下仍按水提醇沉工藝制法制成每ml含2.5g原藥材的藥液，備用。
將不同醇沉濃度的藥液，按[含量測定]項(xiàng)下方法制備供試品溶液。
2.不同工藝樣品的含量測定取上述不同醇沉濃度的供試品溶液，按[含量測定]項(xiàng)下方法，依法進(jìn)行測定，結(jié)果見表6。
表6不同醇沉濃度對水蘇堿含量的影響

測定結(jié)果表明，60％醇沉濃度水蘇堿含量較高，因此確定采用60％醇沉濃度。
二、當(dāng)歸、川芎、木香提取工藝的確定當(dāng)歸、川芎、木香三味藥，考慮其有效成分和作用部位多位揮發(fā)油，內(nèi)酯，生物堿等醇溶性成分，且由于當(dāng)歸還含有大量糖類，約占40％，因此提取液含粘稠物質(zhì)過濾困難，烘干，制粒，壓片均受影響，成品吸潮性較大，為此考察了不同醇濃度及不同醇提次數(shù)、提取工藝對阿魏酸含量、出膏率、干膏粉吸潮性的影響。
試驗(yàn)例5不同醇提濃度及不同提取次數(shù)對阿魏酸含量的影響(1)取當(dāng)歸68g，川芎34g，木香12.5g，共取4份，將上述各藥材置2000ml圓底燒瓶中，其中3份分別加入8倍量50％，60％，70％乙醇，回流提取3h，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至約1ml含1g當(dāng)歸原藥材的濃縮液；另一份加入8倍量70％乙醇回流提取二次，第1次2小時(shí)，第2次1小時(shí)，第2次加入8倍量乙醇，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至約1ml含1g當(dāng)歸原藥材的濃縮液。
供試品溶液的制備取上述4個(gè)工藝各相當(dāng)于1g當(dāng)歸藥材的濃縮液，精密稱定，分別加水10ml使溶解，用鹽酸調(diào)pH＝1-2，用水飽和的乙醚提取4次，每次10ml，合并乙醚液，揮干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，并定容至刻度，作為不同工藝的供試品溶液。
對照品溶液的制備取阿魏酸對照品，精密稱定，加甲醇制成每1ml含0.98ml的對照品溶液。
(2)層析條件硅膠G薄層板取硅膠G，加入適量0.2％CMC-Na，自動鋪板器鋪成0.3mm的薄層板，晾干，于105℃活化1h，置干燥器中備用。
展開劑苯-醋酸乙酯-冰醋酸(4∶2∶0.2)，10℃以下展開。
(3)薄層層析精密吸取不同工藝供試品溶液各4ul，對照品溶液1ul、2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，按上述條件展開，展距10cm，取出，晾干，置紫外燈365nm處檢視，阿魏酸顯藍(lán)白色熒光斑點(diǎn)，與其他成分斑點(diǎn)得至很好的分離。
(4)薄層掃描定量儀器掃描條件波長λs＝322nm，λR＝370nm；線性參數(shù)Sx＝3。
穩(wěn)定性試驗(yàn)精密吸取對照品溶液及供試品溶液點(diǎn)于薄層板上，層離，揮干溶劑，立即掃描，再每隔20分鐘掃描一次，結(jié)果表明阿魏酸斑點(diǎn)在1小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。
精密度試驗(yàn)同一對照品斑點(diǎn)連續(xù)掃描5次，測得RSD＝0.02％，薄層板上5個(gè)相同量的各對照品斑點(diǎn)測得面積，計(jì)算RSD＝2.06％，具有較好的精密度。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密吸取阿魏酸對照品溶液(1mg/ml)1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ul，分別點(diǎn)于板上，按上述條件層離掃描，以點(diǎn)樣量為橫坐標(biāo)，測得斑點(diǎn)峰面積為縱坐標(biāo)，作圖，回歸方程r＝3637.9X-390.28，γ＝1.000。結(jié)果表明阿魏酸對照品點(diǎn)樣量在1-5ug范圍內(nèi)與其峰面積值呈線性關(guān)系。
(5)樣品測定按上述方法測得不同工藝條件各供試品溶液中阿魏酸含量，結(jié)果見表7。
表7不同醇濃度提取阿魏酸含量測定

表7結(jié)果表明，不同醇提取工藝，50％醇提工藝阿魏酸含量較低，60％及70％醇提工藝含量無明顯差異；不同提取次數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，提取1次(3h)與提取2次(2h、1h)無明顯差異，考慮大生產(chǎn)省時(shí)節(jié)能，故確定當(dāng)歸、川芎、木香采用70％醇提取3h，加8倍量乙醇。
試驗(yàn)例6不同醇提工藝對出膏率及干膏粉吸潮性的影響按處方量取當(dāng)歸136g、川芎68g、木香25g，共取3份，分別以50％、60％、70％乙醇(均加入8倍量)回流提取3h，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏，烘干，備用。
取上述3種醇濃度提取的干膏粉稱重，計(jì)算烘干所需時(shí)間，并將1g干膏粉室溫(濕度50％)放置1天，測定水分，觀察干膏粉吸潮，結(jié)果見表8。
表8不同工藝出膏率、烘干時(shí)間及吸潮性

表8的結(jié)果表明，不同醇濃度提取對出膏率稍有影響，但50％及60％醇濃度提取的稠膏由于含糖類較多，烘干時(shí)間長，干膏粉吸潮性強(qiáng)，給下一步工藝帶來困難，因此，采用70％乙醇提取最適宜。
三、片劑制劑工藝研究試驗(yàn)例7經(jīng)多次工藝探索，采用95％乙醇進(jìn)行制粒，并采用胃溶型薄膜包衣片，經(jīng)試驗(yàn)，采用乙醇∶水(7∶3)(W/W)為溶劑(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9)，并控制進(jìn)風(fēng)溫度70℃，片床溫度36～38℃，噴槍壓力1.5kg/cm2，鍋轉(zhuǎn)速12～14轉(zhuǎn)/分鐘，包成薄膜衣，包衣液固液含量為8％，衣膜溶解時(shí)間1.5分鐘，確定了片劑制劑工纖維藝及薄膜包衣工藝。經(jīng)摸索，本品所用淀粉為總藥材量的2～10％，硬脂酸鎂為干燥顆?？偭康?％，薄膜包衣所用羥丙基甲基纖維素為總藥粉量的2～3％。
表9包衣溶劑的選擇

綜上所述1.根據(jù)不同提取工藝對益母草中水蘇堿含量的影響，確定益母草采用水提醇沉工藝及60％醇沉濃度進(jìn)行醇沉。水提取醇沉工藝為水提取二次，第1次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，每次加8倍量水，合并提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇。
2當(dāng)歸、川芎、木香三味，根據(jù)不同醇濃度提取及不同提取次數(shù)對阿魏酸含量的考察；又由于50％、60％醇濃度提取稠膏烘干時(shí)間長，且干膏粉易吸潮，故確定采用70％醇濃度提取3小時(shí)，加醇量為8倍。
3.將片劑制劑工藝定為采用95％乙醇進(jìn)行制粒。本品所用淀粉量范圍在總藥材量的2％～10％，硬脂酸鎂為總藥粉的1％，薄膜包衣劑為總藥粉量的2～3％。
4.包衣采用乙醇∶水(7∶3)(W/W)為溶劑，進(jìn)風(fēng)溫度70℃，片床溫度36～38℃，噴槍壓力1.5kg/cm2，鍋轉(zhuǎn)速12～14轉(zhuǎn)/分鐘，包成薄膜衣，包衣液固液含量為8％，衣膜溶解時(shí)間1.5分鐘。
實(shí)施例1(a)取益母草1355g，置提取罐中，加入10.84g水，加熱沸騰3小時(shí)，過濾，濾液保留，藥渣加入10.84kg水，加熱沸騰2小時(shí)，過濾，將兩次濾液合并，濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，得濃縮液，備用；(b)取當(dāng)歸680g、川芎340g、木香125g置提取罐中，加入70％的乙醇9.16kg，加熱回流3小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇后，與上述濃縮液合并濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉200g，真空干燥，粉碎，用95％乙醇制粒，干燥，加入干燥顆?？偭康?％的硬脂酸鎂混勻，按0.5g/片壓片，包薄膜衣，即得。
實(shí)施例2(a)取益母草1250g，置提取罐中，加入10kg水，加熱沸騰3小時(shí)， 過濾，濾液保留，藥渣加入10kg水，加熱沸騰2小時(shí)，過濾，將兩次濾液合并，濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，得濃縮液，備用；(b)取當(dāng)歸620g、川芎300g、木香100g置提取罐中，加入70％的乙醇8.16kg，加熱回流3小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇后，與上述濃縮液合并濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉181g，真空干燥，粉碎，用95％乙醇制粒，干燥，加入干燥顆?？偭康?％的硬脂酸鎂混勻，按0.5g/片壓片，包薄膜衣，即得。
實(shí)施例3(a)取益母草1400g，置提取罐中，加入11.2kg水，加熱沸騰3小時(shí)，過濾，濾液保留，藥渣加入11.2kg水，加熱沸騰2小時(shí)，過濾，將兩次濾液合并，濃縮至相對密度為1.12～1.14(60℃)，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，得濃縮液，備用；(b)取當(dāng)歸720g、川芎380g、木香150g置提取罐中，加入70％的乙醇10kg，加熱回流3小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇后，與上述濃縮液合并濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，加淀粉212g，真空干燥，粉碎，用95％乙醇制粒，干燥，加入干燥顆?？偭康?％的硬脂酸鎂混勻，按0.5g/片壓片，包薄膜衣，即得。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方益母片，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制成益母草1250～1400g、當(dāng)歸620～720g、川芎300～380g、木香100～150g。
2.一種復(fù)方益母片的制備方法，其特征在于，步驟如下(a)取益母草加水煎煮，濾過，濾液濃縮，加入乙醇，攪勻，冷藏或靜置，濾過，濾液回收乙醇，得濃縮液1，備用；(b)另取當(dāng)歸、川芎、木香三味，加乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，與上述濃縮液1合并，濃縮成稠膏，加入淀粉，干燥，粉碎，加入乙醇混合，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻壓制成片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
復(fù)方益母片及其制備方法，涉及一種治療痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)的復(fù)方益母片及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。解決了現(xiàn)階段通常采用益母草膏或西藥止痛劑，療效欠佳的問題；它是由下述重量配比的原料藥制成益母草1250－1400g、當(dāng)歸620－720g、川芎300－380g、木香100－150g。本發(fā)明中益母草采用水提醇沉工藝，水提取醇沉工藝為水提取二次，第1次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，每次加8倍量水，合并提取液，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，當(dāng)歸、川芎、木香三味，采用70％醇濃度提取3小時(shí)，加醇量為8倍。對于痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、產(chǎn)后腹痛等婦女常見病具有顯著的療效。
文檔編號A61K9/28GK1985882SQ200610134770
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者潘英宏, 潘霖, 孫景剛, 李堯軍, 趙長會 申請人:營口奧達(dá)制藥有限公司