專利名稱：大規(guī)格清開靈滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療中風及其產(chǎn)生的后遺癥、高熱、肺炎、上呼吸道感染、腦膜炎、腦出血、腮腺炎、感冒、肝炎等多種病癥的一種藥物組合物，特別涉及以含有膽酸、脫氧膽酸、黃芩苷、水牛角粉、梔子、珍珠母粉、金銀花、板蘭根等8味中藥活性成分的提取物為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
清開靈是安宮牛黃丸的改型制劑，其主要成分為牛黃、金銀花、梔子、黃芩、水牛角、珍珠母、板藍根等，其中牛黃的主要有效成分為膽酸和脫氧膽酸，具有開竅、清熱、安神；水牛角、珍珠母具有保腎水、安心體、清熱解毒的作用；黃芩、梔子等屬苦寒藥，能清熱瀉火、涼血解毒；金銀花、黃芩有較強的廣譜抗菌作用；板藍根、梔子有較強的抗病毒作用，諸藥合用對于外感邪熱、熱入營血、持續(xù)高熱不退有很好的解熱作用。現(xiàn)代藥理研究表明急性呼吸道感染以病毒感染為多，但病毒感染后，呼吸道黏膜失去了抵抗力，細菌可乘虛而入，所以急性呼吸道感染常為病毒和細菌的混合感染。由于清開靈對病毒和細菌感染均有較強的作用，因而具有良好的退熱效果，尤其是對病毒感染出現(xiàn)的高熱，療效更為顯著[1]。
清開靈具有較強的對抗病毒，抑制細菌生長的作用，對抗細菌所產(chǎn)生的內(nèi)毒素，從而減輕呼吸道炎癥的滲出、水腫。另外清開靈可興奮患者的呼吸，并能增加呼吸中樞對二氧化碳的敏感性。從而達到解痙、平喘，改善肺通氣的功能。清開靈聯(lián)合抗生素治療小兒肺炎與病毒唑合用抗生素對比，前者療效好，治愈率高達96％，且在退熱、止咳、平喘、羅音消除時間及縮短病程優(yōu)于對照組，使用方便安全，值得大力推廣使用[2]。
在全國防治非典型肺炎指揮部科技攻關組公布的八種防治非典型肺炎的中成藥中，清開靈注射液被列為首選。同時在全國各大報刊推薦的部分抗非典藥物中，清開靈制劑也被一致推薦為具有確切療效治療藥物[3、4]。
1.呂麗華.清開靈注射液治療急性呼吸道感染臨床觀察.山西職工醫(yī)學院學報2002；11-12(4)P.25-262.王化珍.清開靈注射液治療小兒肺炎.醫(yī)藥論壇雜志2003，5-24(9)P.14-163.2003.5.23.中國中醫(yī)藥報第一版4.中日友好醫(yī)院.晁恩祥.《非典型肺炎中醫(yī)診治初步意見》.中國中醫(yī)藥報2003.5.21.
利用現(xiàn)有技術得到的清開靈滴丸，與傳統(tǒng)的口服劑型相比，具有溶散時限短、溶出度高、吸收好、生物利用度高和無肝腸首過效應等優(yōu)點，受到廣大患者和醫(yī)務工作者的歡迎而暢銷。然而，現(xiàn)有的滴丸制備技術，其滴制原理都是依靠含有藥物活性成分和基質的熔融液(或乳濁液、混懸液)自身重力所形成的藥滴滴入冷凝液中遇驟冷收縮而成，所形成藥滴的大小，很大程度上依賴藥物本身的特性，如熔融液的溫度、密度及粘度等；同時現(xiàn)有的滴丸制備技術中冷凝劑的選擇也很難滿足大規(guī)格滴丸的成型要求，因此無法制備出100mg以上的大規(guī)格滴丸，至于超過200乃至300mg以上的滴丸，在現(xiàn)有的工藝和設備條件下就更加無法實現(xiàn)。傳統(tǒng)中藥劑型現(xiàn)代化的一大障礙，就在于其方劑復雜，用藥量大。清開靈滴丸每次需服用10～20粒，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，大多手抖眼花，要他們一粒粒的數(shù)出幾十粒小藥丸再順利的放進口吞咽下去絕非易事。
張善玉，李鳳龍.滴丸在中藥制劑中的應用.延邊醫(yī)學院學報1996，19(1)P.59-62李臻等.清開靈滴丸治療感冒臨床療效研究.內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志2002，34(1)-18-20發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供丸重規(guī)格大于100mg的清開靈滴丸及其制備方法；本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，同時還具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小的優(yōu)點。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸。
1.原料含有膽酸、脫氧膽酸、黃芩苷、水牛角粉、梔子、珍珠母粉、金銀花、板蘭根等8味中藥活性成分的提取物稠膏或干粉；2.基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、β-環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶0.5～1∶5；更為實用的比例是藥物提取物∶基質＝1∶2～1∶3；4.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用北京長征天民高科技有限公司聯(lián)合設計、生產(chǎn)的大規(guī)格專用滴丸機，預先設定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成形，即得。
(1)按照重量份計，取膽酸13份，脫氧膽酸15份，黃芩苷20份，水牛角粉100份，梔子100份，珍珠母粉200份，金銀花240份，板蘭根800份，將上述八種中藥制備成含有所述中藥有效成分的提取物，備用；(2)基質是聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、β-環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠中的一種或兩種以上的混合物；(3)按照重量份計，所述提取物與所述基質的比例是1∶0.5～1∶5；(4)按照上述配方稱取所述提取物和基質，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有所述提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；(5)調(diào)整大規(guī)格專用滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；(6)待滴丸機滴頭和冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所述溫度狀態(tài)時，將含有所述藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于大規(guī)格滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成形，即得。
注1冷凝劑選用大于100號的二甲基硅油。
注2制備方法5所稱的“大規(guī)格專用滴丸機”，是北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的DDW-2型大規(guī)格專用滴丸機。
注3制備方法5所稱的“大規(guī)格專用滴丸機”，也可采用CN 1586454A中所公開的一種專用的滴頭裝置，與現(xiàn)有技術中的滴丸機之冷凝部分相結合，即可完成本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸的制備過程。
(1)按照重量份計，取膽酸13份，脫氧膽酸15份，黃芩苷20份，水牛角粉100份，梔子100份，珍珠母粉200份，金銀花240份，板蘭根800份；(2)板蘭根飲片和梔子加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15，放冷，加乙醇適量，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.20～1.25，備用；(3)金銀花加熱水浸泡30分鐘，過濾，藥渣加水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至流浸膏狀，放冷，加乙醇適量，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.20～1.25，備用；(4)水牛角粉加到2mol/L氫氧化鋇溶液中，加熱水解，水解液濾過，備用；
(5)珍珠母磨粉，加到2mol/L硫酸溶液中，加熱水解，趁熱濾過，放冷后除去析出結晶，濾液在溫熱條件下加到水牛角水解液中，加氫氧化鋇調(diào)pH值至4，放置，除去沉淀，濾液濃縮至適量，放冷，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.5，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15，放冷，加乙醇適量，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，將藥液濃縮至相對密度為1.20～1.25，備用；(6)膽酸、豬去氧膽酸加乙醇適量，調(diào)pH使溶解，靜置，濾過，濾液回收乙醇，加水適量，靜置，加入黃芩苷，調(diào)pH值使溶解，濃縮至適量；(7)加入上述藥材提取液與水解液，調(diào)pH值至5.0～8.5，濾過，濾液在40℃～85℃的條件下濃縮至相對密度為1.15～1.55的稠膏，或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得。


以上數(shù)據(jù)供參考，在不同的原材料及環(huán)境條件下，可能會稍有不同。
清開靈是安宮牛黃丸的改型制劑，其主要成分為牛黃、金銀花、梔子、黃芩、水牛角、珍珠母、板藍根等，其中牛黃的主要有效成分為膽酸和脫氧膽酸，具有開竅、清熱、安神；水牛角、珍珠母具有保腎水、安心體、清熱解毒的作用；黃芩、梔子等屬苦寒藥，能清熱瀉火、涼血解毒；金銀花、黃芩有較強的廣譜抗菌作用；板藍根、梔子有較強的抗病毒作用，因而具有良好的退熱效果，尤其是對病毒感染出現(xiàn)的高熱，療效更為顯著[1]。
利用現(xiàn)有技術得到的清開靈滴丸，與傳統(tǒng)的口服劑型相比，具有溶散時限短、溶出度高、吸收好、生物利用度高和無肝腸首過效應等優(yōu)點，受到廣大患者和醫(yī)務工作者的歡迎而暢銷。然而，現(xiàn)有的滴丸制備技術，其滴制原理都是依靠含有藥物活性成分和基質的熔融液(或乳濁液、混懸液)自身重力所形成的藥滴滴入冷凝液中遇驟冷收縮而成，所形成藥滴的大小，很大程度上依賴藥物本身的特性，如熔融液的溫度、密度及粘度等；同時現(xiàn)有的滴丸制備技術中冷凝劑的選擇也很難滿足大規(guī)格滴丸的成型要求，因此無法制備出100mg以上的大規(guī)格滴丸，至于超過200乃至300mg以上的滴丸，在現(xiàn)有的工藝和設備條件下就更加無法實現(xiàn)。
本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，與利用現(xiàn)有技術制備而得的清開靈滴丸相比具有以下有益效果
1.本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，以定量滴制法為基礎，再經(jīng)過大量實驗選擇合適的冷凝劑，制備出丸重超過100mg的大規(guī)格滴丸，從而解決了服用粒數(shù)過多的不足，給患者服用帶來了更大的方便。
2.本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有膽酸等8味中藥活性成分的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
3.本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
4.本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩(wěn)定性。
5.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
6.制備滴丸的生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述大規(guī)格清開靈滴丸的制備方法作進一步說明1.藥物提取物的制備按照[附錄1]制得清開靈藥物提取物干粉備用；2.基質聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯+聚乙二醇、泊洛沙姆+聚乙二醇、羧甲基淀粉鈉+聚乙二醇、β-環(huán)糊精+聚乙二醇；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶0.5～1∶5；4.將滴丸機滴頭的容積分別設定在100mg、200mg、300mg、400mg；5.根據(jù)所設定的規(guī)格，參照[附錄2]選擇并設定冷凝劑的標號及溫度，按照[制備方法]4～6給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的大規(guī)格清開靈滴丸。
試驗1設定大規(guī)格清開靈滴丸的規(guī)格等于100mg，采用100號的二甲基硅油作為冷凝劑，滴丸機滴頭溫度為75℃，冷凝劑上部溫度為20℃，底部溫度為5℃，藥物提取物與上述基質的配比分別為1∶0.5、1∶2、1∶4，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，即可得到三組分別以17種不同單一或復合載體作為基質的實驗結果，見表1。
試驗2設定大規(guī)格清開靈滴丸的規(guī)格為200mg，采用200號的二甲基硅油作為冷凝劑，滴丸機滴頭溫度為75℃，冷凝劑上部溫度為25℃，底部溫度為5℃，藥物提取物與上述基質的配比分別為1∶0.5、1∶1.5、1∶4，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，即可得到三組分別以17種不同單一或復合載體作為基質的實驗結果，見表2。
試驗3設定大規(guī)格清開靈滴丸的規(guī)格為300mg，采用300號的二甲基硅油作為冷凝劑，滴丸機滴頭溫度為75℃，冷凝劑上部溫度為28℃，底部溫度為0℃，藥物提取物與上述基質的配比分別為1∶0.5、1∶1.5、1∶4，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，即可得到三組分別以17種不同單一或復合載體作為基質的實驗結果，見表3。
試驗4設定大規(guī)格清開靈滴丸的規(guī)格為400mg，采用500號的二甲基硅油作為冷凝劑，滴丸機滴頭溫度為75℃，冷凝劑上部溫度為35℃，底部溫度為-5℃，藥物提取物與上述基質的配比分別為1∶0.5、1∶1.5、1∶4，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，即可得到三組分別以17種不同單一或復合載體作為基質的實驗結果，見表4。
表1 100mg的清開靈滴丸制備實驗結果冷凝劑100號二甲基硅油，滴頭溫度為80℃，冷凝劑上部溫度為22℃，底部溫度為5℃，藥物提取物∶基質＝1∶0.5、1∶2、1∶4
表2 200mg的清開靈滴丸制備實驗結果冷凝劑200號二甲基硅油，滴頭溫度為80℃，冷凝劑上部溫度為25℃，底部溫度為5℃，藥物提取物∶基質＝1∶0.5、1∶2、1∶4
表3 300mg的清開靈滴丸制備實驗結果冷凝劑300號二甲基硅油，滴頭溫度為80℃，冷凝劑上部溫度為28℃，底部溫度為0℃，藥物提取物∶基質＝1∶0.5、1∶2、1∶4
表4 400mg的清開靈滴丸制備實驗結果冷凝劑500號二甲基硅油，滴頭溫度為80℃，冷凝劑上部溫度為30℃，底部溫度為-5℃，藥物提取物∶基質＝1∶0.5、1∶2、1∶4
權利要求
1.一種大規(guī)格清開靈滴丸，以膽酸、脫氧膽酸、黃芩苷、水牛角粉、梔子、珍珠母粉、金銀花、板蘭根為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成，其特征在于(1)將上述八種中藥制備成含有所述中藥有效成分的提取物，備用；(2)所述基質是聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、β-環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠中的一種或兩種以上的混合物；(3)按照重量份計，所述提取物與所述基質的比例是1∶0.5～1∶5；(4)按照上述配方稱取所述提取物和基質，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有所述提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；(5)調(diào)整大規(guī)格專用滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；(6)待滴丸機滴頭和冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所述溫度狀態(tài)時，將含有所述藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于大規(guī)格滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成形，即得。
2.如權利要求1所述的大規(guī)格清開靈滴丸，其特征在于所述滴丸的丸重規(guī)格每粒大于或等于100mg。
3.如權利要求1所述的大規(guī)格清開靈滴丸，其特征在于含有所述8味中藥有效成分的提取物由下述方法制備而得(1)按照重量份計，取膽酸13份，脫氧膽酸15份，黃芩苷20份，水牛角粉100份，梔子100份，珍珠母粉200份，金銀花240份，板蘭根800份；(2)板蘭根飲片和梔子加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15，放冷，加乙醇適量，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.20～1.25，備用；(3)金銀花加熱水浸泡30分鐘，過濾，藥渣加水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至流浸膏狀，放冷，加乙醇適量，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.20～1.25，備用；(4)水牛角粉加到2mol/L氫氧化鋇溶液中，加熱水解，水解液濾過，備用；(5)珍珠母磨粉，加到2mol/L硫酸溶液中，加熱水解，趁熱濾過，放冷后除去析出結晶，濾液在溫熱條件下加到水牛角水解液中，加氫氧化鋇調(diào)pH值至4，放置，除去沉淀，濾液濃縮至適量，放冷，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.5，冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15，放冷，加乙醇適量，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，將藥液濃縮至相對密度為1.20～1.25，備用；(6)膽酸、豬去氧膽酸加乙醇適量，調(diào)pH使溶解，靜置，濾過，濾液回收乙醇，加水適量，靜置，加入黃芩苷，調(diào)pH值使溶解，濃縮至適量；(7)加入上述藥材提取液與水解液，調(diào)pH值至5.0～8.5，濾過，濾液在40℃～85℃的條件下濃縮至相對密度為1.15～1.55的稠膏，或繼續(xù)使干燥，粉碎成干粉，即得。
4.如權利要求1所述的清開靈滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。
5.如權利要求1所述的清開靈滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。與硬脂酸聚烴氧40酯的混合物。
6.如權利要求1所述的清開靈滴丸，其特征在于所述含有8種中藥有效成分的提取物與基質的混合比例為1∶2～1∶3。
7.如權利要求1所述的清開靈滴丸，其特征在于所述冷凝劑是大于100號的二甲基硅油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丸重在100mg以上的大規(guī)格清開靈滴丸。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種方便患者服用的大規(guī)格清開靈滴丸及其制備方法；本發(fā)明所涉及的大規(guī)格清開靈滴丸，同時還具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小的優(yōu)點。
文檔編號A61P1/00GK1899430SQ20061009064
公開日2007年1月24日 申請日期2006年6月30日 優(yōu)先權日2006年6月30日
發(fā)明者曲韻智 申請人:曲韻智