專利名稱：一種含紅景天的藥物組合物及其制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥技術領域，涉及一種含紅景天的藥物組合物及其制備方法與用途，更具體地說，涉及一種由川芎嗪和紅景天為原料制備而成的藥物組合物及其制備方法以及在制備治療缺血性心腦血管疾病藥物方面的應用。
背景技術：
紅景天為藏族習用藥材“索羅瑪寶”，又稱“燦瑪爾”，為景天科紅景天屬植物高山紅景天、大花紅景天、大株紅景天、唐古特紅景天、薄葉紅景天、喜馬紅景天、圣地紅景天、狹葉紅景天、長鞭紅景天、四裂紅景天、云南紅景天、大紫紅景天、互生紅景天、深葉紅景天、小叢紅景天、長圓紅景天、薔薇紅景天、優(yōu)美紅景天、淺綠紅景天、異齒紅景天、謝氏紅景天等的根及根莖，大都含香豆素類、黃酮類、苷類、生物堿類、無機元素、氨基酸、纖維素類、淀粉類、維生素類化合物。紅景天具有益氣活血、通脈平喘之功效，用于氣虛血淤、胸痹心痛、中風偏癱、倦怠氣喘，具有抗缺氧、抗疲勞、抗微波輻射、抗毒、抗癌、雙向調(diào)節(jié)、抗老化、抗不良刺激、活血化淤作用。
紅景天對心血管系統(tǒng)方面有廣泛的藥理作用，有扶正補氣，活血化淤、通脈止痛、改善微循環(huán)作用；可以明顯的改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用；明顯擴張冠脈血管，降低冠脈阻力，使冠脈血流量及冠狀靜脈竇血氧含量顯著增加，心肌耗氧指數(shù)明顯降低；同時降低動脈血壓，減慢心率，減低總外周阻力，從而有效的降低心臟后負荷，在不明顯增加心肌收縮力和左心室壓力的情況下，心輸出量和每博出量均明顯增加，心臟有效作功得到加強。從而改善心肌的供血供氧，調(diào)整心臟血管的順應性，對心血管系統(tǒng)起到調(diào)整和改善作用；能夠減輕心肌損傷程度，使心肌梗塞面積明顯縮小，梗塞區(qū)重量明顯減輕；明顯降低血小板聚集率；縮短血栓長度，減輕血栓濕重及干重，降低中切速及低切速的全血粘度，降低血漿粘度；具有抑制血栓形成，降低血液粘度的作用；延長凝血時間，具有抗凝作用，對纖溶活性無明顯影響。紅景天苷為紅景天中研究最多的有效成分，是治療心腦血管疾病的主要有效成分之一，可抑制細胞內(nèi)鈣離子濃度升高、干預神經(jīng)細胞凋亡、保護神經(jīng)細胞而治療缺血性腦損傷；對大鼠皮層神經(jīng)細胞的自由基損傷有保護作用，可用于缺血性腦血管疾??；能明顯增加缺氧動物心肌糖原的含量，降低心臟前后負荷作用，有利于改善和恢復心臟功能可提高心肌缺氧耐受力，對心肌細胞損傷具有保護作用等。此外，酪醇、酪薩維和黃酮類化合物也具有很好的藥理作用。
川芎嗪是從中藥川芎中提取得到的生物堿單體，常用其鹽酸鹽和磷酸鹽。鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪為白色或類白色結(jié)晶性粉末，具有擴張血管、增加冠脈血流、腦血流和改善微循環(huán)、增加心肌收縮力、防治缺血、缺氧和再灌注造成的細胞損傷等藥理作用。川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通過血腦脊液屏障。臨床用于缺血性腦血管疾病(如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞)。
在資料檢索中未有關于川芎嗪和紅景天單獨配伍的任何報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的試驗，制備出以川芎嗪和紅景天為原料的藥物組合物，其按一定重量配比，具有協(xié)同增效的作用。
本發(fā)明的一個目的是公開一種以川芎嗪和紅景天為原料制備而成的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是公開上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的又一目的是公開上述藥物組合物在治療缺血性心腦血管疾病方面的用途。
本發(fā)明藥物組合物中，紅景天重量為川芎嗪重量的10-50倍時，具有協(xié)同增效作用。
上述藥物組合物中，紅景天重量為川芎嗪重量的20-40倍時，協(xié)同作用更好。
上述藥物組合物中，紅景天重量為川芎嗪重量的30倍時，協(xié)同作用最好。
上述藥物組合物中，川芎嗪為其衍生物，包括鹽酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
上述藥物組合物中，紅景天以其提取物的形式加入。紅景天提取物是從高山紅景天、大花紅景天、大株紅景天、唐古特紅景天、薄葉紅景天、喜馬紅景天、圣地紅景天、狹葉紅景天、長鞭紅景天、四裂紅景天、云南紅景天、大紫紅景天、互生紅景天、深葉紅景天、小叢紅景天、長圓紅景天、薔薇紅景天、優(yōu)美紅景天、淺綠紅景天、異齒紅景天、謝氏紅景天中的一種或數(shù)種的混合物中經(jīng)過提取得到的。為了保證療效，紅景天藥材的質(zhì)量按照《中國藥典》2005年版一部中106頁中的紅景天項下的高效液相色譜法進行，其中紅景天苷的含量大于0.50％。
紅景天提取物可以是用現(xiàn)有技術，比如水提、醇提、水醇共提、超聲提取、微波提取、超臨界流體萃取等提取方法中的任何一種方法得到，比如將紅景天藥材粉碎，用8倍量的水或50％乙醇溶液提取2次，合并提取液，過濾，濾液濃縮、干燥，粉碎，即得紅景天提取物。
為了在保證療效的同時，降低本發(fā)明藥物組合物中的雜質(zhì)的含量，優(yōu)選的，可以對上述的紅景天提取物進行必要的精制，例如采用大孔吸附樹脂除雜、聚酰胺柱除雜、水提醇沉法除雜、醇提水提法除雜、超濾等手段中的一種或幾種結(jié)合進行除雜。比如將紅景天藥材按照文獻[盧永昌，等。大花紅景天中紅景天甙的提取及含量測定。青海師范大學學報，2005，134]中的最佳工藝將紅景天藥材粉碎，用40％的乙醇，料液比1∶10，溫度78℃，提取兩次，分別為兩小時和一小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮、用80％的乙醇沉淀一次，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得紅景天提取物。又比如將紅景天藥材粉碎，用水作溶劑在超聲提取器中提取2次，每次30分鐘，振蕩頻率為40KHz，合并提取液，過D101型大孔吸附樹脂，水洗至無色后，再用5倍柱體積的75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮、干燥、粉碎，即得紅景天提取物。
上述的紅景天提取物中主要含有有效成分紅景天苷，還可以含有酪醇、酪薩維和黃酮類等其它有效成分；含有其它有效成分時，可以提高本發(fā)明藥物組合物的療效。
上述的鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪可采用符合藥用標準的原料。
本發(fā)明的藥物組合物按照常規(guī)方法制備成藥物制劑。
本發(fā)明藥物制劑的劑型可以是口服制劑和注射制劑。其中口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑。注射劑包括小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
本發(fā)明的各種劑型中可以根據(jù)需要，加入藥學上可接受的附加劑，例如抗氧劑、增溶劑，等滲調(diào)節(jié)劑、賦形劑等。
中藥的許多有效成分容易被氧化，可以加入抗氧劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
如果注射劑中含有脂溶性有效成分，為了增加其溶解度，可以加入吐溫-80等增溶劑。
用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，常用于靜脈注射劑和大輸液，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。粉針中可以加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉等。潤濕劑可以是水和/或乙醇。粘合劑可以是聚維酮、淀粉漿、纖維素等。崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂鈣、硬脂酸鎂等。
在顆粒劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑等。
溶液型液體劑中可以加入防腐劑、矯味劑。
糖漿劑中還應加入濃蔗糖水溶液。
混懸劑中可以根據(jù)需要加入助懸劑、潤濕劑、絮凝劑等。助懸劑可以是阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、聚維酮、纖維素類、卡波普、丙烯酸鈉。
口服乳劑中可以加入乳化劑、防腐劑、矯味劑等。
本發(fā)明研究人員進行了大量實驗，對川芎嗪和紅景天重量配比進行了優(yōu)選(按照藥理實施例1中的方法進行)。實驗結(jié)果見表1。
表1 活性成分配比優(yōu)選實驗

注±表示藥理作用差；+表示藥理作用一般；++表示藥理作用較好；+++表示藥理作用最好。
由上述實驗結(jié)果可以看出當紅景天重量為川芎嗪重量的10-50倍時，具有協(xié)同增效作用；當紅景天重量為川芎嗪重量的20-40倍時，協(xié)同作用更好；當紅景天重量為川芎嗪重量的30倍時，協(xié)同作用最好。
本發(fā)明所述的藥物組合物為川芎嗪和紅景天按特定比例組配而成的復方制劑，其吸收及排泄迅速，可以通過血-腦脊液屏障。通過二者相互補充協(xié)同作用于機體，充分發(fā)揮活血化瘀，有抗血小板凝集，擴張血管，改善微循環(huán)作用，適用于缺血性心腦血管疾病的治療，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦血管痙攣、腦功能不全、老年性癡呆、帕金森氏綜合癥、腦中風、高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞。也可用于肝纖維化、糖尿病引起的微循環(huán)病變，脈管炎等。
藥理實施例本發(fā)明研究人員以申請?zhí)枮镃N200510025932.2專利文獻中的凍干粉針劑作為陽性對照藥，以實施例3中的藥物為本發(fā)明藥物，在相同的給藥劑量30mg/kg下，對本發(fā)明進行了以下的藥效學實驗。
1、對小鼠缺氧耐力的影響實驗取健康昆明種小鼠30只，體重20～24g。隨機分成正常對照組，陽性對照組、本發(fā)明藥物組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。各組分別靜脈注射給予相應藥物，對照組給相應體積的生理鹽水，1次/d，連續(xù)7d。于末次給藥后1小時，將小鼠分別置于體積為150ml磨口瓶中，內(nèi)放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時間。結(jié)果見表2。
表2 對小鼠常壓缺氧的影響(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；與陽性對照藥比較#P＜0.05。
2、對小鼠心肌缺氧的保護作用實驗取健康昆明種小鼠30只，體重18～22g，隨機分成3組，隨機分成正常對照組，陽性藥物組、本發(fā)明藥物組。每組雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。各組分別靜脈注射給予相應藥物，對照組給相應體積的生理鹽水。給藥方法1次/天，連續(xù)7天。于末次給藥后1小時用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時間。結(jié)果見表3。
表3 對小鼠心肌缺氧的影響(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；與陽性對照藥比較#P＜0.05。
3、對大鼠體內(nèi)血栓形成的影響將大鼠隨機分成3組，每組10只，分別為正常對照組，陽性藥物組、本發(fā)明藥物組。各組分別靜脈給予相應藥物，對照組給相應體積的生理鹽水，對照組給生理鹽水。每日1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時，將大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉后固定，分離左頸總動脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7min后，記錄血栓形成時間。結(jié)果見表4。
表4 對大鼠體內(nèi)血栓形成的影響(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；與陽性對照藥比較#P＜0.05。
由上述藥理實驗可以看出，本發(fā)明藥物制劑比現(xiàn)有制劑具有更好的治療心腦血管疾病的作用。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1稱取紅景天4000g、磷酸川芎嗪100g；將紅景天藥材粉碎，用8倍量的水煎煮提取2次，合并提取液，過濾，濾液濃縮、干燥，粉碎，即得紅景天提取物；在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入紅景天提取物和磷酸川芎嗪，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)pH為4.8±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得每瓶200ml的大容量注射液。
實施例2稱取紅景天2000g、鹽酸川芎嗪100g；將紅景天藥材按照文獻[盧永昌，等。大花紅景天中紅景天甙的提取及含量測定。青海師范大學學報，2005，134]中的最佳工藝將紅景天藥材粉碎，用40％的乙醇，料液比1∶10，溫度78℃，提取兩次，分別為兩小時和一小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮、用80％的乙醇沉淀一次，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得紅景天提取物。在配制罐中加適量48℃注射用水，再加入紅景天提取物和鹽酸川芎嗪，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.5，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得每支1ml的小容量注射劑。
實施例3稱取紅景天3000g、鹽酸川芎嗪100g；將紅景天藥材粉碎，用水作溶劑在超聲提取器中提取2次，每次30分鐘，振蕩頻率為40KHz，合并提取液，過D101型大孔吸附樹脂，水洗至無色后，再用5倍柱體積的75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮、干燥、粉碎，即得紅景天提取物。將在配制罐中加適量48±2℃注射用水，再加入紅景天提取物和鹽酸川芎嗪，充分攪拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40賦形劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑。
實施例4稱取紅景天4000g、鹽酸川芎嗪80g；將紅景天藥材粉碎，用水作溶劑在超聲提取器中提取2次，每次30分鐘，振蕩頻率為40KHz，合并提取液，過D101型大孔吸附樹脂，水洗至無色后，再用5倍柱體積的75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮、干燥、粉碎，即得紅景天提取物。將在配制罐中加適量48±2℃注射用水，再加入紅景天提取物和鹽酸川芎嗪，充分攪拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40賦形劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑。
實施例5稱取紅景天1200g、鹽酸川芎嗪120g；將紅景天藥材粉碎，用水作溶劑在超聲提取器中提取2次，每次30分鐘，振蕩頻率為40KHz，合并提取液，過D101型大孔吸附樹脂，水洗至無色后，再用5倍柱體積的75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮、干燥、粉碎，即得紅景天提取物。將在配制罐中加適量48±2℃注射用水，再加入紅景天提取物和鹽酸川芎嗪，充分攪拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40賦形劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑。
實施例6稱取紅景天2500g、磷酸川芎嗪100g；將紅景天藥材粉碎，用8倍量的50％乙醇溶液提取2次，合并提取液，過濾，濾液濃縮、干燥，粉碎，即得紅景天提取物。將紅景天提取物和磷酸川芎嗪與80克淀粉混勻后用淀粉漿制粒，過20目篩整粒，干燥，加1克硬脂酸鎂壓制成片，即得片劑。
實施例7稱取紅景天3500g、磷酸川芎嗪100g；將紅景天藥材粉碎，用40％的乙醇，料液比1∶10，溫度78℃，提取兩次，分別為兩小時和一小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮、用80％的乙醇沉淀一次，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得紅景天提取物。將紅景天提取物和磷酸川芎嗪與80克淀粉、80克滑石粉混勻后，過100目篩，裝膠囊，得膠囊劑。
權利要求
1.一種含紅景天的藥物組合物，其特征在于，它是以川芎嗪和紅景天為原料制備而成的，其中紅景天重量為川芎嗪重量的10-50倍。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，紅景天重量為川芎嗪重量的20-40倍。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，紅景天重量為川芎嗪重量的30倍。
4.根據(jù)權利要求1-3之一所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的川芎嗪為鹽酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
5.根據(jù)權利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于，可以制備成口服制劑和注射制劑；其中口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑，注射制劑包括小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物制劑中還含有藥學上可以接受的藥用輔料。
7.權利要求1-6之一所述的藥物組合物在制備治療缺血性心腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦血管痙攣、腦功能不全、老年性癡呆、帕金森氏綜合癥、腦中風、高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞各疾病藥物方面的應用。
8.權利要求1-7之一所述的藥物組合物在制備治療肝纖維化、糖尿病引起的微循環(huán)病變，脈管炎各疾病藥物方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術領域，具體涉及以川芎嗪和紅景天為原料制備而成的藥物組合物及其制備方法與用途。本發(fā)明藥物組合物為川芎嗪和紅景天組成的復方制劑，通過二者相互補充協(xié)同作用于機體，充分發(fā)揮活血化瘀、抗血小板凝集、擴張血管、改善微循環(huán)作用，可應用于制備缺血性心腦血管疾病的藥物。
文檔編號A61P9/10GK1883535SQ20061008740
公開日2006年12月27日 申請日期2006年6月9日 優(yōu)先權日2006年6月9日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司