專利名稱：糖皮質(zhì)激素的熱力滅菌法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素混懸液的熱力滅菌方法，無菌的藥物組合物，以及使用它治療過敏性和/或炎性疾病的方法。
背景技術(shù)：
無菌藥物產(chǎn)品在醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)上具有很多益處。醫(yī)學(xué)上顯然需要無菌藥物制劑，這是由于非無菌制劑的使用將使患者承受不必要的繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，這類感染是由污染的至少對這種藥物制劑具有抗性的微生物引起的。此外，即使污染物無害，但其生長物仍會(huì)導(dǎo)致活性藥物本身的損失，并可能伴隨產(chǎn)生有毒的副產(chǎn)品。經(jīng)濟(jì)上，受污染藥品的保存期將縮短，這需要增加生產(chǎn)成本以更頻繁地取代受污染的產(chǎn)品。
需要一種制備供患者使用的無菌產(chǎn)品的方法。然而，與許多滅菌方法相關(guān)的問題是這些方法經(jīng)常導(dǎo)致藥品性質(zhì)的不利變化。藥物性質(zhì)的這些變化可包括活性的損失、所獲產(chǎn)品的降解增加，或者已滅菌化合物可能的化學(xué)或物理性質(zhì)變化。當(dāng)糖皮質(zhì)激素滅菌時(shí)這些問題尤為顯著。
物質(zhì)的滅菌取決于輸入足夠的能量，這些能量能致死任何潛在的微生物污染。包括加熱、輻射和化學(xué)試劑的許多方法已被建議用于糖皮質(zhì)激素滅菌。然而迄今為止，這些方法常常會(huì)導(dǎo)致過度的降解產(chǎn)物或者被滅菌的糖皮質(zhì)激素的活性喪失。此外，對用于計(jì)量吸入器的糖皮質(zhì)激素混懸液制劑而言，通常使用的滅菌方法經(jīng)常導(dǎo)致藥物粒徑難以接受的改變。
多數(shù)情況下，化學(xué)滅菌法是通過接觸毒性化合物，例如環(huán)氧乙烷。然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)其用于糖皮質(zhì)激素滅菌時(shí)，藥物制劑中將存在殘余量的環(huán)氧乙烷。環(huán)氧乙烷是有毒的，其殘留水平通常超過了多數(shù)管理機(jī)構(gòu)制定的藥學(xué)上可接受的限度。
輻射滅菌法是已知的，并且它被推薦用于糖皮質(zhì)激素(參見Illum和Moeller，Arch.Pharm.Chemi.Sci.，Ed.2，1974，第167-174頁)。然而當(dāng)輻射滅菌法用于微粒化的糖皮質(zhì)激素滅菌時(shí)，已報(bào)道會(huì)出現(xiàn)顯著的降解。
據(jù)稱，Breath Limited的WO02/41925公開了一種快速的組合物滅菌方法，其類似于巴斯德滅菌法。該方法包括以下必需步驟將需要滅菌的組合物抽吸穿過不銹鋼管，迅速提高組合物的溫度至130-145℃約2-20秒鐘，隨后在數(shù)秒的時(shí)間內(nèi)將其迅速冷卻至室溫。
O′Neil的美國專利第3,962,430公開了一種制備藥物的無菌等滲溶液的方法。該方法包括將藥物加入飽和的100℃的氯化鈉水溶液中。然后將藥物/飽和氯化鈉溶液加熱至100-130℃。該方法據(jù)報(bào)導(dǎo)是基于如下原理氯化鈉離子阻礙游離水，從而避免了水解降解。然而該方法不適合用于吸入劑的糖皮質(zhì)激素微粒的混懸液，這是由于該方法引起粒徑的不利變化。此外，該方法會(huì)導(dǎo)致藥物顆粒之間形成橋連，從而產(chǎn)生大的凝聚物，給藥時(shí)這些凝聚物不會(huì)解散。
Bernini等的美國專利第6,464,958公開了多數(shù)藥物混懸液制劑的熱力滅菌法會(huì)引起藥物性質(zhì)的不利變化，這些變化包括例如藥物顆粒的聚集。一些不利變化是能夠被校正的。例如熱力滅菌期間形成的聚集物能夠進(jìn)行再處理，從而將凝聚物分解成適合于鼻內(nèi)給藥的粒徑較小的顆粒。然而，一些不利變化是不能校正的，二丙酸倍氯米松的情況正是如此。例如Bernini報(bào)道了倍氯米松混懸液通過一種濕蒸汽方法滅菌，該方法類似于上文中美國專利第3,962,430中報(bào)道的方法，滅菌后該混懸液的活性成分含量出現(xiàn)了顯著的降低(約8-9％)，同時(shí)伴隨有降解產(chǎn)物的增加(約10-11％)。
Karlsson等在美國專利第6,392,036中公開了一種粉末狀糖皮質(zhì)激素的干燥熱力滅菌法，這種粉末狀糖皮質(zhì)激素隨后將用于藥物制劑。
需要一種能夠用于混懸液形式的糖皮質(zhì)激素藥物組合物的滅菌方法。該滅菌方法應(yīng)當(dāng)使藥物粒徑不發(fā)生藥學(xué)上不可接受的變化，同時(shí)使降解產(chǎn)物生成和藥物活性損失最小化。理想地，對無菌藥物產(chǎn)品而言，產(chǎn)品生產(chǎn)的最后階段應(yīng)當(dāng)是滅菌操作，從而使生產(chǎn)期間的潛在污染最小化。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種糖皮質(zhì)激素的滅菌方法，包括加熱糖皮質(zhì)激素含水混懸液的步驟，其中糖皮質(zhì)激素的水溶性足夠低并且是足量的，以使至少50％的糖皮質(zhì)激素在加熱期間是混懸液形式的。
本發(fā)明的一個(gè)方面是公開了一種用于滅菌不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素的方法，包含如下步驟使不穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素的混懸液暴露于濕熱下一段滅菌有效時(shí)間。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是公開了一種根據(jù)上述方法制備的組合物，其包含不穩(wěn)定的無菌糖皮質(zhì)激素混懸液。
附圖的簡要說明

圖1該圖顯示了滅菌后濃縮的布地奈德樣品中布地奈德含量。橫坐標(biāo)表示進(jìn)行試驗(yàn)的濃縮物，而縱坐標(biāo)表示存在的布地奈德的含量(以百分比表示)。
圖2該圖顯示了滅菌后濃縮樣品中布地奈德的總雜質(zhì)(已知的和未知的)。橫坐標(biāo)表示進(jìn)行試驗(yàn)的濃縮物，而縱坐標(biāo)表示加熱后存在的雜質(zhì)的百分比。
圖3該圖顯示了滅菌后稀釋樣品中布地奈德的降解物。橫坐標(biāo)表示進(jìn)行試驗(yàn)的布地奈德濃度(mg/ml)，而縱坐標(biāo)表示加熱后存在的雜質(zhì)濃度。
圖4該圖顯示了滅菌后稀釋樣品中布地奈德最大粒徑分布。橫坐標(biāo)表示進(jìn)行試驗(yàn)的布地奈德濃度(mg/ml)，而縱坐標(biāo)表示混懸液制劑加熱后粒徑的上限閾值。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種糖皮質(zhì)激素的滅菌方法，包括加熱糖皮質(zhì)激素含水混懸液的步驟，其中糖皮質(zhì)激素的水溶性足夠低并且是足量的，以使至少50％的糖皮質(zhì)激素在加熱期間是混懸液的形式。本發(fā)明的方法和組合物是一種有效的治療手段，以預(yù)防、逆轉(zhuǎn)和/或降低哺乳動(dòng)物患者中過敏性和/或炎性疾病的癥狀。本發(fā)明還提供了一種方法和使用該方法的組合物，可對它進(jìn)行操作調(diào)整以適應(yīng)所需治療的疾病，并且產(chǎn)生更低的副作用。
糖皮質(zhì)激素優(yōu)選是“不穩(wěn)定的”，即施加于化合物或組合物的外力會(huì)造成化學(xué)或物理狀態(tài)的不穩(wěn)定。非限制性的實(shí)例是當(dāng)其分別與特定的酸接觸或處于特殊的溫度條件下時(shí)，對酸不穩(wěn)定或?qū)囟炔环€(wěn)定將表示化合物發(fā)生了不可接受的降解(例如藥學(xué)上的或物理化學(xué)上的)。
此處所用的“糖皮質(zhì)類固醇”或“糖皮質(zhì)激素”指的是任何一種由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的類固醇激素(包括衍生物、合成類似物以及前藥)，例如可的松。這些化合物包括碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝物。此外，糖皮質(zhì)激素還可具有抗炎性質(zhì)。
本發(fā)明使用的糖皮質(zhì)激素優(yōu)選抗炎的糖皮質(zhì)激素。本發(fā)明可使用的糖皮質(zhì)激素的非限制性實(shí)例包括倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、可的伐唑、地夫可特、二氟美松、氟尼縮松、氟輕松、氟替卡松、莫米他松、羅氟奈德、替潑尼旦和曲安西龍。優(yōu)選使用的是布地奈德、倍氯米松(例如二丙酸鹽)、環(huán)索奈德、氟替卡松、莫米他松和曲安西龍。最優(yōu)選使用的是布地奈德和倍氯米松。
除非另有定義，本文所使用的科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所用術(shù)語進(jìn)行常規(guī)理解的含義。本文引用了為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種方法和原料。闡明藥理學(xué)基本原理的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)包括Goodmanand Gilman’sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，10thED，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的原料和/或方法均可用于實(shí)施本發(fā)明。
本文所引用的專利和科技文獻(xiàn)建立了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范疇，其全部內(nèi)容在此引入作為參考的程度如同將上述的每一參考文獻(xiàn)均具體和單獨(dú)地引作參考。當(dāng)本文所引用的任何參考文獻(xiàn)與本說明書中的具體教導(dǎo)相沖突時(shí)，以后者為準(zhǔn)。同樣地，當(dāng)某術(shù)語或短語的領(lǐng)域通用含義與本說明書中所具體教導(dǎo)該術(shù)語或短語的含義發(fā)生沖突時(shí)，以后者為準(zhǔn)。
在說明書和所附權(quán)利要求書中，除非申請文本中另有明確指示，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”或者“該”具體地也包括其所指術(shù)語的復(fù)數(shù)形式。此外，除非另有明確指示，術(shù)語“或”具有“和/或”的“包含”含義，而不是“不是/就是”的“排除”含義。
本說明書中使用的無論是在過渡性短語還是在權(quán)利要求內(nèi)容中的術(shù)語“包含”和“含有”應(yīng)被理解為具有開放式的含義。也就是說，該術(shù)語應(yīng)該被解釋為與短語“至少含有”或“至少包括”相同的含義。當(dāng)其用于方法的上下文中，術(shù)語“包括”指的是該方法至少包括所述的步驟，但是還可包括其他的步驟。當(dāng)其用于化合物或組合物的上下文中，術(shù)語“包含”指的是該化合物或組合物至少包含所述的特征或組分，但是還可包含其他的特征或組分。
在下文中詳細(xì)地參考了本發(fā)明的具體實(shí)施方案。盡管將結(jié)合這些具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解并不是將本發(fā)明限制于這些具體的實(shí)施方案。相反，本發(fā)明涵蓋那些包括在如權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的替代、修飾以及等價(jià)方式。為了能夠充分理解本發(fā)明，下文的描述中闡述了很多具體的細(xì)節(jié)。然而缺少某些或者所有的這些具體細(xì)節(jié)，本發(fā)明同樣可以實(shí)施。在其他實(shí)例中，為了使本發(fā)明不至于隱晦不清，對于某些熟知的方法操作并沒有進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素的熱力滅菌方法。該方法包括如下步驟將不穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素的混懸液暴露于濕熱中一段滅菌有效時(shí)間。申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過仔細(xì)限制滅菌參數(shù)和糖皮質(zhì)激素的性質(zhì)，可以避免糖皮質(zhì)激素粒徑出現(xiàn)不希望的增加以及不必要的副產(chǎn)物的形成。糖皮質(zhì)激素在混懸溶劑中必須具有足夠低的水溶性，并以足夠高的濃度應(yīng)用，使得只有一小部分糖皮質(zhì)激素溶解于混懸溶劑中。通過這種方式，糖皮質(zhì)激素的降解只會(huì)產(chǎn)生最小限量的副產(chǎn)物，同時(shí)還可避免冷卻過程中的糖皮質(zhì)激素的重結(jié)晶，這種重結(jié)晶會(huì)引起粒徑出現(xiàn)不希望的增加。
在糖皮質(zhì)激素的溶解度和每單位溶劑中糖皮質(zhì)激素的用量之間需要找到一個(gè)平衡點(diǎn)，使得至少50％的糖皮質(zhì)激素混懸于溶劑中。例如對布地奈德而言，在此處所使用的滅菌溫度下，其水溶解度約7mg/ml。因此，每1mg水使用15mg布地奈德將提供53％的布地奈德混懸液。優(yōu)選至少60％的糖皮質(zhì)激素混懸于溶劑中，然而該值可以為至少70％或至少80％。
以這種方式，不必加入其他組分以調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的水溶性，例如足量的氯化鈉，該量足以形成US3,962,430中所述的飽和氯化鈉溶液(如上所述)。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法在實(shí)質(zhì)上不存在溶解度調(diào)節(jié)劑，即沒有對糖皮質(zhì)激素水溶性有顯著影響的組分的情況下進(jìn)行。
糖皮質(zhì)激素的最大用量不重要，只要其仍然能夠形成混懸液即可。否則，過量的糖皮質(zhì)激素將形成難以處理的糊狀物。在一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的布地奈德最大用量約為150mg/ml。
在這些條件下加熱混懸液可避免雜質(zhì)出現(xiàn)不希望的增加，在以下的實(shí)施例中可發(fā)現(xiàn)這點(diǎn)。例如，對布地奈德而言，降解產(chǎn)物1，2-二氫布地奈德的濃度優(yōu)選低于混懸液中布地奈德重量的0.2％?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法測量降解產(chǎn)物，這些方法例如以下實(shí)施例中所述的HPLC。
在一個(gè)實(shí)施方案中，不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素是布地奈德，加熱步驟是通過約121℃下高壓滅菌約20-30分鐘，或者約110℃下高壓滅菌約115-150分鐘。另一個(gè)實(shí)施方案中，設(shè)想不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素是二丙酸倍氯米松，加熱步驟是通過約121℃下高壓滅菌約20-30分鐘，或者約110℃下高壓滅菌約115-150分鐘。然而在其他實(shí)施方案中，不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素的濃度為約15mg/ml-約150mg/ml。
此處使用的“濕熱”指的是一種向組合物施加熱以使待處理的組合物有效滅菌的方法，它通過向水傳遞熱量，導(dǎo)致當(dāng)加熱至100℃以上時(shí)，水的部分汽化形成蒸汽來完成。應(yīng)用濕熱可將化合物或組合物加熱至約101-約145℃，優(yōu)選約110-約138℃，最優(yōu)選約121-約138℃。優(yōu)選地，加熱是通過高壓滅菌完成。
術(shù)語“無菌的”指的是產(chǎn)品或組合物符合美國藥典27/NF22，2004或其他地區(qū)藥典的無菌標(biāo)準(zhǔn)，并且提供了治療上可接受的糖皮質(zhì)激素和/或藥物制劑。
術(shù)語“滅菌有效時(shí)間”指的是在指定的特殊條件下，有效滅菌所需使用的最短時(shí)間。優(yōu)選地，該滅菌有效時(shí)間為約2分鐘至約180分鐘。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素混懸液還包含本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的表面活性劑，例如聚山梨酯(例如聚山梨酯80)。當(dāng)其存在時(shí)，表面活性劑的優(yōu)選濃度為約0.2mg/ml-約60mg/ml。
本發(fā)明這方面的其他實(shí)施方案還包括如下步驟使用藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑等將混懸液稀釋至藥學(xué)上合適的濃度。
本文所使用的術(shù)語“約”表示近似、在該范圍內(nèi)、大略或者左右。當(dāng)該術(shù)語“約”與數(shù)字范圍連用時(shí)，可以通過將邊界值向所限定數(shù)值之上或之下擴(kuò)展而調(diào)節(jié)其范圍。一般而言，本文所使用的術(shù)語“約”可以將某數(shù)值向限定值之上和之下調(diào)節(jié)20％的變量。
如本文所使用的，所述的變量的數(shù)值范圍意在表明，使用與該范圍內(nèi)的任何值相等的變量，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因而，對于本質(zhì)上離散的變量，該變量可以等于該數(shù)值范圍內(nèi)的任何整數(shù)值，包括該范圍的端值。類似地，對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，該變量可以等于該數(shù)值范圍內(nèi)的任何實(shí)數(shù)值，包括該范圍的端值。作為一個(gè)實(shí)例，被描述成具有0-2之間的值的變量，對于本質(zhì)上離散的變量，可以是0、1或2，對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，則可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它實(shí)數(shù)值。
本發(fā)明的方法和組合物將用于可從本發(fā)明的方法中受益的任何哺乳動(dòng)物。此類哺乳動(dòng)物中優(yōu)選的是人類，雖然本發(fā)明并非限制于此，并且它適合于獸用。因此，本發(fā)明中的“哺乳動(dòng)物”或“有需要的哺乳動(dòng)物”包括人類和非人類的哺乳動(dòng)物，特別是家畜，其包括但不限于貓、狗和馬。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種無菌的不穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素的混懸液組合物，它是根據(jù)上述的本發(fā)明第一個(gè)方面的方法制備的。在一些實(shí)施方案中，該組合物是一種用于治療或緩解哺乳動(dòng)物患者中過敏性和/或炎性疾病的藥物組合物。在這些實(shí)施方案中，該組合物包含一種在藥學(xué)上可接受的載體中的治療有效量的無菌的、不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素。一些實(shí)施方案中的糖皮質(zhì)激素是布地奈德，然而在另一些實(shí)施方案中使用的是倍氯米松。
術(shù)語“治療有效量”指的是有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果的治療劑量。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，通過微調(diào)和/或施用一種以上的本發(fā)明化合物，或通過將本發(fā)明化合物與其它化合物聯(lián)合用藥，可以降低或增加本發(fā)明化合物的治療有效量。本發(fā)明因此提供一種方法，可定制地對特異于既定哺乳動(dòng)物的特定緊急事件的給藥/治療。
其他實(shí)施方案涉及存在不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素與第二活性成分相結(jié)合的組合物。在一些實(shí)施方案中，第二活性成分可選自沙丁胺醇、異丙托溴銨和色甘酸鈉。
然而在此方面的其他實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可制備成適合于口服給藥、吸入給藥、直腸給藥、眼部給藥(包括玻璃體內(nèi)給藥或眼房內(nèi)給藥)、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括頰部和舌下)、陰道給藥或腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈給藥、皮內(nèi)給藥和氣管內(nèi)給藥)。組合物優(yōu)選制備成吸入制劑，在這種情況下，糖皮質(zhì)激素的粒徑優(yōu)選Dv100低于20μm，Dv90優(yōu)選低于10μm，Dv50優(yōu)選低于5μm，此處Dvn表示百分之n粒子的體積直徑。粒徑是本領(lǐng)域的已知術(shù)語，它指的是當(dāng)其具有顆粒體積時(shí)該球狀物應(yīng)當(dāng)具有的直徑。粒徑可通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行測量，這些方法例如以下實(shí)施例中所述的激光衍射法。使用本文描述的熱力滅菌方法可以得到這樣大小的粒徑。
本發(fā)明組合物的制劑可方便地表現(xiàn)為單位劑型形式，并且可以通過常規(guī)的藥學(xué)技術(shù)進(jìn)行制備。這類技術(shù)包括使本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的步驟，載體例如稀釋劑或賦形劑。一般而言，組合物是這樣制備的，使活性成分與液體載體或微細(xì)粉碎的固體載體或這兩者均勻、緊密地結(jié)合，然后，如果需要的話，使產(chǎn)物成型。
使用任何眾所周知的藥學(xué)上可接受的載體，根據(jù)本發(fā)明制備的無菌的、不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素制劑任選在藥學(xué)上可接受的載體料中進(jìn)行制備，這類載體包括稀釋劑和賦形劑(參見Remington′s PharmaceuticalSciences，18thEd.，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990andRemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams & Wilkins，1995)。用于產(chǎn)生本發(fā)明這一方面的組合物中的藥學(xué)上可接受的載體/輔料的類型將取決于組合物對哺乳動(dòng)物的給藥模式。一般而言，藥學(xué)上可接受的載體是生理學(xué)上惰性的和無毒性的。本發(fā)明組合物的制劑可包含一種類型以上的藥理活性成分，這些活性成分可用于治療所需治療的癥狀/疾病。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明組合物治療或緩解哺乳動(dòng)物患者中過敏性和/或炎性疾病的方法。此類方法包括施用治療有效量的不穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素，所述的激素在藥學(xué)上可接受的載體中。這個(gè)方面的大量實(shí)施方案中，單獨(dú)或者與第二活性藥物一起的治療有效量的糖皮質(zhì)激素的給藥可通過口服給藥、吸入給藥、直腸給藥、眼部給藥、陰道給藥或腸胃外給藥完成。在一些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素是布地奈德，而在另一些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素是倍氯米松。
本發(fā)明還提供了一種用于治療過敏性和/或炎性疾病的無菌的糖皮質(zhì)激素，優(yōu)選抗炎性的糖皮質(zhì)激素。所需治療的過敏性和/或炎性疾病不必局限于某一解剖部位，例如鼻子和肺部；并且本發(fā)明組合物的制劑被配制成適當(dāng)?shù)亟o藥至治療部位。過敏性和/或炎性疾病包括但不限于接觸性皮炎、哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病。本發(fā)明還提供了無菌的糖皮質(zhì)激素組合物在制備用于治療過敏性和/或炎性疾病的藥物(優(yōu)選無菌藥物)中的用途。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步解釋本發(fā)明的某些實(shí)施方案，而不是限制性的。僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識或者能夠決定本文所述的具體物質(zhì)和方法的大量等同方案。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1布地奈德的熱力滅菌法通過以下步驟制備濃縮的布地奈德樣品使用高切應(yīng)力攪拌器勻化分散固體原料，將其置于密封容器中，然后使其經(jīng)受表1中所示的加熱時(shí)間和溫度。樣品被加熱指定的時(shí)間和溫度。
然后使用具有UV/vis檢測器的HPLC分析法對加熱的濃縮樣品進(jìn)行分析，從而測定布地奈德的含量和雜質(zhì)濃度(包括已知的和未知的)，其結(jié)果列于表2-5中。
此外還通過激光衍射法對濃縮的布地奈德樣品進(jìn)行粒徑分析，其分布結(jié)果列于表6中。圖1和2分別圖示了布地奈德的含量和熱應(yīng)激的濃縮物的總雜質(zhì)。
通過使用條狀孢子生物指示劑確認(rèn)滅菌，其中該指示劑是和濃縮樣品一起進(jìn)行處理的。
結(jié)果表明較高濃度的受試物(濃縮物B、C和D)的處理(121℃下20分鐘)趨向于顯示最低量的加熱誘導(dǎo)的降解(與未處理的對照組相比分別具有0.004，0和0.003％的差異，表3-5)。濃縮物A的加熱誘導(dǎo)的降解是最高的(37.5mg/ml)，而這是可接受的。表6中顯示的粒徑分析也觀察到了類似的結(jié)果。
表1布地奈德濃縮物和布地奈德含水混懸液終產(chǎn)品的配方

表2布地奈德含量和加熱后布地奈德濃縮物的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

注意由于濃度低于相對于活性成分的0.05％時(shí)不能被精確定量，所以只有濃度大于相對于活性成分的0.05％時(shí)才用于計(jì)算總量。
ND-未能檢測出(即低于檢測限)
表3布地奈德含量和加熱后布地奈德濃縮物B的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

注意由于濃度低于相對于活性成分的0.05％時(shí)不能被精確定量，所以只有濃度大于相對于活性成分的0.05％時(shí)才用于計(jì)算總量。
ND-未能檢測出(即低于檢測限)
表4布地奈德含量和加熱后布地奈德濃縮物C的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

注意由于濃度低于相對于活性成分的0.05％時(shí)不能被精確定量，所以只有濃度大于相對于活性成分的0.05％時(shí)才用于計(jì)算總量。
ND-未能檢測出(即低于檢測限)
表5布地奈德含量和加熱后布地奈德濃縮物D的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

注意由于濃度低于相對于活性成分的0.05％時(shí)不能被精確定量，所以只有濃度大于相對于活性成分的0.05％時(shí)才用于計(jì)算總量。
ND-未能檢測出(即低于檢測限)
表6加熱后布地奈德濃縮物的粒徑分布結(jié)果

*Dv＝10％、50％或90％的體積直徑分布**Span＝(Dv90-Dv10)/Dv90+瞬間體積(volume moment)平均粒徑實(shí)施例2布地奈德熱力滅菌法-研究2在實(shí)施例1中觀察到了降解產(chǎn)物產(chǎn)量的表觀濃度依賴性的降低，它推動(dòng)了進(jìn)一步的研究，以確定可被滅菌同時(shí)保持可接受的降解和粒徑的最低布地奈德濃度限值。根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法制備樣品，區(qū)別在于將加熱時(shí)間和暴露溫度限制到121℃下30分鐘。
表7描述了之后制備稀釋物的布地奈德濃縮物。分析加熱和稀釋的樣品，以測定布地奈德含量和雜質(zhì)濃度(已知的和未知的)，其結(jié)果列于表8中，其粒徑分布列于表9中。圖3和4分別圖示了布地奈德含量和熱應(yīng)激的稀釋樣品的總雜質(zhì)。通過使用生物指示劑確定滅菌，其中指示劑與樣品濃縮物一起加熱。
該研究的數(shù)據(jù)趨向于證實(shí)前面的觀察結(jié)果，該結(jié)果表明需要進(jìn)行加熱滅菌的皮質(zhì)類固醇的濃度越低，其相應(yīng)的降解產(chǎn)物越高?；诋a(chǎn)生的全部降解產(chǎn)物和由此得到的粒徑兩者，顯然可以看出，產(chǎn)生可接受的加熱滅菌產(chǎn)品的最低濃度是約15mg/ml(參見圖3和4)。
表7布地奈德濃縮物和稀釋物的配方

表8布地奈德中布地奈德濃縮物的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

表8(續(xù))布地奈德中布地奈德濃縮物的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

表8(續(xù))布地奈德中布地奈德濃縮物的相關(guān)物質(zhì)結(jié)果

ND-未能檢測出(即低于檢測限)NT-沒有進(jìn)行檢測表9布地奈德中布地奈德濃縮物的粒徑分布結(jié)果

a-由于加熱后缺少足夠的懸浮粒子，因此不能夠通過激光散射得到樣品的粒徑分布。
b-檢測到少量的大于40μm的粒子。
NT-沒有進(jìn)行檢測實(shí)施例3二丙酸倍氯米松的熱力滅菌法使用實(shí)施例1中的方法制備如表10所示的倍氯米松濃縮物和稀釋物。按照上述的方法檢測雜質(zhì)濃度和粒徑。結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)表明倍氯米松的含量或在高壓滅菌器中加熱后的雜質(zhì)增加均沒有出現(xiàn)顯著性變化。此外，高壓滅菌法也沒有引起粒徑分布出現(xiàn)顯著性變化。
表10BDP濃縮物和BDP混懸液產(chǎn)品的配方，加熱方案121/30

等同方案盡管已經(jīng)結(jié)合具體的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的精神范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修飾。因此例如僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識或者能夠確定本文所述的具體物質(zhì)和方法的大量等同方案。這些等同方案被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并且為以下權(quán)利要求所覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種用于滅菌不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素的方法，包括應(yīng)用濕熱至不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素混懸液一段滅菌有效時(shí)間的步驟。
2.一種用于滅菌糖皮質(zhì)激素的方法，包括加熱糖皮質(zhì)激素含水混懸液的步驟，其中糖皮質(zhì)激素的水溶解度足夠低并且以使至少50％的糖皮質(zhì)激素在加熱期間是混懸液形式的足量使用。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中至少60％的糖皮質(zhì)激素在加熱期間是混懸液形式。
4.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中加熱的溫度為約101℃-約145℃。
5.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中加熱是通過高壓滅菌法進(jìn)行的。
6.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中加熱進(jìn)行了約2-約180分鐘。
7.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中混懸液還包含一種表面活性劑。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中表面活性劑以約0.75mg/ml-約60mg/ml的濃度存在。
9.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素是布地奈德或二丙酸倍氯米松。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素是布地奈德，并且加熱是在121℃下進(jìn)行約20-30分鐘或在110℃下進(jìn)行約120分鐘。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素是二丙酸倍氯米松，并且加熱是在121℃下進(jìn)行約20-30分鐘或在110℃下進(jìn)行約120分鐘。
12.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素的濃度為約15mg/ml-約150mg/ml。
13.一種用于滅菌布地奈德的方法，包括如下步驟在約101℃-約145℃下加熱布地奈德的含水混懸液約2-約180分鐘，其中布地奈德的濃度為約15mg/ml-約150mg/ml。
14.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，進(jìn)一步包括將混懸液稀釋至藥學(xué)上合適濃度的步驟。
15.通過以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法得到的組合物。
16.一種無菌含水混懸液，包含通過權(quán)利要求1-14任意一項(xiàng)中的方法得到的糖皮質(zhì)激素，其中糖皮質(zhì)激素的粒徑是Dv100低于20μm，Dv90低于10μm，Dv50低于5μm。
17.通過權(quán)利要求1-14任意一項(xiàng)中的方法得到的布地奈德無菌含水混懸液，其中混懸液包含低于基于布地奈德重量的0.2％的1，2-二氫布地奈德。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素的滅菌方法，該方法包括通過濕熱對不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素?zé)崽幚頊缇行r(shí)間，其中糖皮質(zhì)激素是混懸液的形式。本發(fā)明的方法和組合物可用作預(yù)防、逆轉(zhuǎn)和/或降低哺乳動(dòng)物患者中過敏性和/或炎性疾病癥狀的治療手段。本發(fā)明還提供了方法和組合物，它可以通過操作和精細(xì)調(diào)整以適應(yīng)所需治療的疾病，同時(shí)產(chǎn)生的副作用較低。
文檔編號A61L2/00GK1988886SQ200580015989
公開日2007年6月27日 申請日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月17日
發(fā)明者A·阿施勒, P·蘭姆, D·麥克唐納, J·米勒, M·J·奧利弗, M·泊拉德 申請人:諾頓·希爾思凱爾有限公司