專利名稱：無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與輔料的分散組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物及其制備方法，包括噴霧干燥法和減壓蒸餾法，和含該分散組合物的藥物制劑及其用途。
背景技術(shù)：
阿地福韋酯(adevofir dipivoxil)，化學(xué)名為二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤。化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 阿地福韋酯是已由FDA批準(zhǔn)的核苷類抗乙型肝炎病毒(HBV)有效的藥物，該藥在體內(nèi)有很強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的活性，阿地福韋酯對(duì)抑制YMDD變異的HBV病毒也有效。對(duì)慢性乙肝HBeAg-陽性患者，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明轉(zhuǎn)氨酶正常化率為48％，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為12％。對(duì)慢性乙肝HBeAg-陰性患者，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?；蕿?2％。
美國專利(US4,724,233和US4,808,716)公開了阿地福韋(PMEA或adevofir)的制備方法和其在制備治療乙型肝炎病毒病的用途。美國專利(US5,663,159和US5,792,756)公開了阿地福韋酯(adevofir dipivoxil)的制備方法和其在制備治療乙型肝炎病毒病的用途，這些文件描述了反應(yīng)物通過用甲醇和二氯甲烷混合溶劑從硅膠柱層析上洗脫下來制得無結(jié)晶型的(或無定形)的阿地福韋酯油狀物。Starrett等在文件J.Med.Chem.，1994，191857-1864中也公開了制備無結(jié)晶型的阿地福韋酯的方法，這篇文件中所述的方法是把反應(yīng)混合物用甲醇和二氯甲烷混合溶劑從硅膠柱層析上洗脫下來并在減壓下，于約35℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而回收得到無結(jié)晶型的(或無定形)的阿地福韋酯油狀物。所以，無結(jié)晶型的(或無定形)的阿地福韋酯是已經(jīng)公開了的化合物，且是油狀的物質(zhì)，不適用于固體藥物制劑的制備。
美國專利6,451,340公開了阿地福韋酯的四種晶型(晶型1，晶型2，晶型3和晶型4)及其多種無機(jī)或有機(jī)鹽，并描述了無結(jié)晶型態(tài)或非結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯。中國專利申請(qǐng)(CN1396170)公開了阿地福韋酯的另一種晶型E。
中國專利申請(qǐng)(CN1374314)公開了一種用冷凍真空干燥低溫下從油狀的阿地福韋酯制取無定形固態(tài)阿地福韋酯的方法，由于阿地福韋酯不溶于水(溶解度小于0.5毫克/毫升)，不能配制較濃的工業(yè)上常用的或所需的冷凍真空干燥水溶液，且在低溫下制得的無定形固態(tài)阿地福韋酯很容易在室溫下(或藥劑制造和儲(chǔ)存時(shí))重新轉(zhuǎn)化為油狀物，從而影響按此方法所得產(chǎn)品及其藥物制劑的穩(wěn)定性和實(shí)用性。
中國專利申請(qǐng)(CN1470517)公開了一種把阿地福韋酯溶解于甲醇和二氯甲烷中，快速冷卻該溶液制取結(jié)晶型態(tài)的與無結(jié)晶固態(tài)的阿地福韋酯組合物的方法，該方法很難控制所得混合物中結(jié)晶型態(tài)與無結(jié)晶固態(tài)的阿地福韋酯的比例，且結(jié)晶型態(tài)的與無結(jié)晶固態(tài)的阿地福韋酯的混合物在藥物制劑中易誘發(fā)重結(jié)晶現(xiàn)象，影響該組合物的及其藥物制劑的穩(wěn)定性和實(shí)用性。
文件(CN1502334)簡略地描述了阿地福韋酯與強(qiáng)親水性載體如乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的藥物組合物及其藥物制劑。該文件僅簡單地描述了已知的任何藥物分散組合物或阿地福韋酯藥物分散組合物及其幾種制備方法的基本理論知識(shí)，沒有公開阿地福韋酯藥物分散組合物的理化性質(zhì)及其制備方法的具體實(shí)例或任何細(xì)節(jié)。也沒有描述所用的阿地福韋酯藥物原料屬于何種物理型態(tài)(無結(jié)晶型態(tài)或結(jié)晶型態(tài))。由于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯是油狀的，按文件(CN1502334)所說的熔融法或研磨法不可能制備出均勻的阿地福韋酯藥物分散組合物。而結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯本身是固體物質(zhì)，適用于各種固體制劑的制備，如已上市的阿地福韋酯原創(chuàng)藥(Hepsera)就是直接用結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯而制備的。該文件僅公開了兩種載體乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
近年來，藥物的多晶型態(tài)具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)以及生物活性引起了許多本領(lǐng)域工作者的注意。尤其值得指出的是，許多藥物如抗生素、安神藥、抗血脂藥和高血壓藥等都展現(xiàn)了各種多晶型現(xiàn)象。對(duì)指定的一種藥物，某些晶型或其中一種晶型比其它晶型有可能具有更高的生物利用度，由此產(chǎn)生更高的生物活性。多晶型現(xiàn)象包含不同的物理型態(tài)，結(jié)晶型態(tài)，液晶型態(tài)和無結(jié)晶型態(tài)。
不少文件中已教導(dǎo)了許多藥物的無結(jié)晶型態(tài)和晶體型態(tài)展現(xiàn)出不同的溶出度特征，在有些情況下，還展現(xiàn)了不同的生物利用度[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。對(duì)有些治療病癥，一種生物利用度也許優(yōu)于另一種生物利用度。無結(jié)晶型態(tài)的頭孢呋辛脂生物利用度高于其晶體型態(tài)的生物利用度就是一個(gè)經(jīng)典的例證。阿托伐他汀鈣鹽，一種他汀類藥物，也已發(fā)現(xiàn)它的晶體型態(tài)在水中不如其無結(jié)晶型態(tài)的溶解性好，由此也可能引起其在體內(nèi)生物利用度的差異問題。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)均勻的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的固態(tài)分散組合物可以用噴霧干燥法和減壓蒸餾法而制得。與文件(CN1374314和CN1470517)中的方法相比，用噴霧干燥法和減壓蒸餾法制備無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物，其制備工藝相對(duì)簡單實(shí)用，更重要的是制得了均勻的、固態(tài)的、高純度的、穩(wěn)定的、自由流動(dòng)性好的具實(shí)際制藥用途的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。


圖1無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素的分散組合物的X-射線粉末衍射圖譜圖2無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的分散組合物的X-射線粉末衍射圖譜圖3無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基-β-環(huán)糊精的分散組合物的X-射線粉末衍射圖譜圖4無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的甲基纖維素的分散組合物的差示掃描量熱圖(DSC)
圖5無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精的分散組合物的差示掃描量熱圖(DSC)圖6無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的乳糖的分散組合物的差示掃描量熱圖(DSC)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物及其二種制備方法。
本發(fā)明中所述的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物是指固體組合物中含有5％以下的結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯，優(yōu)選含有2％以下的結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯，最優(yōu)選含有0.5％以下或基本上不含有結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯。同時(shí)，分散組合物是指固體組合物中含有5％以下的結(jié)晶型態(tài)的輔料，優(yōu)選含有2％以下的結(jié)晶型態(tài)的輔料，最優(yōu)選含有0.5％以下或基本上不含有結(jié)晶型態(tài)的輔料。
本發(fā)明中所述的分散組合物的特征是，無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯均勻地分散在無結(jié)晶型態(tài)的輔料中，這種高度分散的組合物由于不含結(jié)晶型態(tài)的物質(zhì)，不會(huì)誘發(fā)無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯重新轉(zhuǎn)化為結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯。另外，由于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯高度分散在固態(tài)的輔料中，它不會(huì)再象單純的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯那樣重新轉(zhuǎn)化為油狀物。這種分散組合物還具有藥物制劑中所需的自由流動(dòng)性，高密度及穩(wěn)定性等特點(diǎn)。所以本發(fā)明中所述的分散組合物合適用于制備含阿地福韋酯作為活性組分的各種固體藥物制劑。
結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯在無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物中的含量通常用X-射線粉末衍射方法來測(cè)定。由于其結(jié)構(gòu)處于無定形狀態(tài)，無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物在其X-線粉末衍射圖譜中不展現(xiàn)任何峰形，僅表現(xiàn)為平坦的曲線(見附圖1-3)。用X-射線粉末衍射方法可以確證本發(fā)明的制備方法所制得的產(chǎn)物是無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的X-射線粉末衍射圖譜與本發(fā)明提供的附圖基本上相同(見附圖1-3)。
此外，結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯在無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物中的含量也可用差示掃描量熱法(DSC)來測(cè)定。由于其結(jié)構(gòu)處于無定形狀態(tài)，無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物在其差示掃描量熱法圖譜中不展現(xiàn)任何峰形，僅表現(xiàn)為平坦的曲線(見附圖4-6)。用差示掃描量熱法也可以確證本發(fā)明的制備方法所制得的產(chǎn)物是無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的差示掃描量熱法圖譜與本發(fā)明提供的附圖基本上相同(見附圖4-6)。
本發(fā)明中所述的分散組合物是阿地福韋酯與輔料按一定比例均勻分散混合而組成的一種組合物，在這種組合物中，阿地福韋酯和輔料的重量比為1∶100-300∶100，優(yōu)選2∶100-50∶100，最優(yōu)選10∶100-30∶100。
本發(fā)明中所選用的輔料必須是無結(jié)晶型態(tài)的物質(zhì)或用結(jié)晶型轉(zhuǎn)變成無結(jié)晶的物質(zhì)，合適的輔料還必須是易溶解于水，甲醇，乙醇，丙酮和二氯甲烷或以上任選的兩種溶劑的混合溶劑，合適的輔料還必須是藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。本發(fā)明中合適的輔料包括糖，乳糖，淀粉，黃蓍糖，甲基纖維素，羧甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，葡聚糖，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或麥芽糖糊精。本發(fā)明中合適的輔料還包括環(huán)糊精如α-環(huán)糊精及其衍生物，β-環(huán)糊精及其衍生物如羥丙基-β-環(huán)糊精，優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。本發(fā)明中所選用的來制備分散組合物的輔料是商業(yè)上可供用的或可按已知方法可制造的。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的第一種方法(減壓蒸餾法)，包括以下步驟a)把晶體型態(tài)的或油狀的或晶體型與無結(jié)晶型態(tài)的混合物的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料溶解于丙酮，二氯甲烷或者具有含1到4個(gè)碳原子的處于加熱狀態(tài)下的醇類溶劑中，b)攪拌所得溶液，c)在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸餾蒸發(fā)去除溶劑得到固體物質(zhì)，
d)真空加熱干燥固體物質(zhì)，篩分或研磨所得固體物質(zhì)后，進(jìn)一步真空加熱干燥而得到無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
通常把油狀的或晶體型態(tài)的或晶體型與無結(jié)晶型態(tài)的混合物阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料溶解于加熱中的丙酮，二氯甲烷或醇類溶劑中。例如，甲醇或乙醇中，阿地福韋酯的濃度是從1％(重量體積，w/v)比到20％(重量/體積，w/v，下同)之間，優(yōu)先選擇濃度在2％到15％之間。輔料(或載體)的濃度是從1％(重量體積，w/v)比到50％(重量/體積，w/v，下同)之間，優(yōu)先選擇濃度在1％到30％之間，而阿地福韋酯與輔料的重量比為1∶100-300∶100，優(yōu)選5∶100-50∶100，最優(yōu)選10∶100-30∶100。加熱溶液至沸騰狀態(tài)，在減壓狀態(tài)下用旋轉(zhuǎn)蒸餾法蒸發(fā)所有溶劑而得到干燥的固體。減壓狀態(tài)是指壓力小于400mm Hg，優(yōu)先選擇壓力小于100mm Hg，最優(yōu)先選擇壓力為30-80毫米汞柱。最后所得到的固體物質(zhì)進(jìn)一步干燥來去除所剩的溶劑，用真空盤干燥器，流動(dòng)床干燥器或者用旋轉(zhuǎn)真空干燥器來得到無結(jié)晶的物質(zhì)，干燥時(shí)溫度優(yōu)先選擇在20度到75度(攝氏)，用真空盤來干燥這些物質(zhì)時(shí)優(yōu)選溫度為20到70度，優(yōu)選時(shí)間從6個(gè)小時(shí)到20個(gè)小時(shí)；最優(yōu)選方案是溫度在35度到40度之間，干燥約12-15個(gè)小時(shí)。篩分或研磨干燥后的固體，再進(jìn)一步在溫度35度到40度之間，干燥約8個(gè)小時(shí)，即得到無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
我們發(fā)現(xiàn)，通過這種簡單實(shí)用和可以重復(fù)的方法，可以制得均勻的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
按照本發(fā)明的制備方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直鏈的丁醇用來作為含1到4個(gè)碳原子的醇類溶劑。優(yōu)選方案是使用甲醇、乙醇或者是這兩種溶劑的混合物。這個(gè)方法也可以用丙酮，二氯甲烷和醇類溶劑中任選的二種溶劑的混合溶劑來實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的制備方法，可以按照如下步驟來操作將起始原料溶解于加熱中的含有1到4個(gè)碳原子的醇類溶劑，丙酮或二氯甲烷或其任何二種混合溶劑中，最好是加熱到溶劑的沸點(diǎn)，然后在減壓狀態(tài)下用旋轉(zhuǎn)蒸餾法蒸發(fā)所有溶劑，研磨所得固體，最后在真空里加熱(35-45度)狀態(tài)下干燥所得固體物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯的第二種方法(噴霧干燥法)，包括以下步驟a)把油狀的或晶體型態(tài)的或晶體型與無結(jié)晶型態(tài)的混合物的阿地福韋酯初始物質(zhì)溶解于水，丙酮，二氯甲烷，醇類溶劑或二種混合溶劑中，b)攪拌所得溶液，c)用噴霧干燥法去除溶劑得到固體物質(zhì)，d)真空加熱干燥干燥，篩分或研磨所得固體物質(zhì)，得到無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
通常把油狀的或晶體型態(tài)的或晶體型與無結(jié)晶型態(tài)的混合物阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料(或載體)溶解于加熱(40-50℃)中的丙酮，二氯甲烷，醇類溶劑如甲醇或乙醇，水或這些溶劑中任選的二種溶劑的混合溶劑中，阿地福韋酯的濃度是從1％(重量體積，w/v)比到35％(重量/體積，w/v，下同)之間，優(yōu)先選擇濃度在2％到15％之間。輔料(或載體)的濃度是從1％(重量體積，w/v)比到40％(重量/體積，w/v，下同)之間，優(yōu)先選擇濃度在1％到20％之間，而阿地福韋酯與輔料的重量比為1∶100-300∶100，優(yōu)選5∶100-50∶100，最優(yōu)選10∶100-30∶100。溶液冷卻到30℃后進(jìn)行噴霧干燥。所用的噴霧干燥器可以是小型或生產(chǎn)中常用的中大型號(hào)。其操作原理是平行的噴嘴噴霧，如噴霧產(chǎn)物和干燥氣體在同一方向上流動(dòng)。噴霧干燥氣體可以是空氣或惰性氣體氮，氬氣和二氧化碳。優(yōu)選氮?dú)鉃楦稍餁怏w。噴霧干燥入口溫度為115-160度，出口溫度為65-90度。物流速率為2毫升/秒-30毫升/秒。噴霧干燥所得到的固體物質(zhì)進(jìn)一步干燥來去除所剩的溶劑，用真空盤干燥器，流動(dòng)床干燥器或者用旋轉(zhuǎn)真空干燥器來得到無結(jié)晶的物質(zhì)，干燥時(shí)溫度優(yōu)先選擇在20度到75度(攝氏)，用真空盤來干燥這些物質(zhì)時(shí)優(yōu)選溫度為20到70度，優(yōu)選時(shí)間從6個(gè)小時(shí)到20個(gè)小時(shí)；最優(yōu)選方案是溫度在35度到40度之間，干燥約12-15個(gè)小時(shí)。干燥后的固體即得得到無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
我們發(fā)現(xiàn)，通過這種簡單實(shí)用和可以重復(fù)的方法，可以制得均勻的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
按照本發(fā)明的制備方法，先把阿地福韋酯和輔料分別溶解于溶劑中制成各自的溶液，然后把阿地福韋酯溶液加入到輔料溶液中，或把輔料溶液加入到阿地福韋酯溶液中，制成阿地福韋酯和輔料混合物溶液。
本發(fā)明制備方法中，對(duì)初始原料可以使用以任何方法制得的阿地福韋酯?？梢允谴值幕蛘呒兓陌⒌馗ｍf酯，優(yōu)選阿地福韋酯的純度大于95％，最優(yōu)選阿地福韋酯的純度大于98％。初始原料可以是任何物理型態(tài)的阿地福韋酯，包括無結(jié)晶型態(tài)(油狀型態(tài))的阿地福韋酯，結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯，結(jié)晶型態(tài)的與無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯混合物，其中結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯包括純的晶型1，晶型2，晶型3，晶型4或晶型E或它們以任何比例組成的混合物，優(yōu)選無結(jié)晶型態(tài)(油狀型態(tài))的阿地福韋酯為初始原料。上述各種型態(tài)阿地福韋酯初始原料可按文件US5,663,159，US5,792,756，J.Med.Chem.，1994，191857-1864或US6,451,340及其引用的文件中描述的方法來制備。
按照本發(fā)明的制備方法，無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物可以用X-射線粉末衍射(X-RPD)方法來分析，就象在附圖1中所描述的那樣，X-射線粉末衍射圖沒有顯示任何峰形。這表明了無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的一種特征，也同時(shí)表明了所得產(chǎn)物是屬于無結(jié)晶型態(tài)的性質(zhì)。
本發(fā)明中所制得的分散組合物，再加上其它的輔料可以進(jìn)一步加工成各種藥物制劑，所以本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種含有效量的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯的藥物制劑，其形式是單位藥物制劑。這種單位藥物制劑有多種，可以是口服或注射形式的藥物制劑。也就是說，本發(fā)明中的分散組合物可以通過靜脈內(nèi)的或肌肉內(nèi)的等多種注射形式給藥。本發(fā)明中的含無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物也可以通過吸入形式或皮膚外用的形式給藥。此外，對(duì)本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明中所述的藥物制劑應(yīng)該包括無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯及其藥學(xué)上可接受的其它鹽。
對(duì)于制備含無結(jié)晶形型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的藥物制劑，所選用的藥學(xué)上可接受的載體是固體或液體。
固體型態(tài)的藥物制劑包括粉末劑、片劑、藥丸、膠囊、栓劑和分散的顆粒。固態(tài)的載體可以是一種或者多種物質(zhì)。這些物質(zhì)可以是稀釋劑、調(diào)味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、用于制造片劑的崩解劑、或是一種封入式的膠囊材料。
對(duì)于粉劑，其載體(或輔料)是一種很精細(xì)地分散好的顆粒固體，并與精細(xì)地分散了的活性組分相混合。對(duì)于片劑，活性組分與具有粘和性質(zhì)的載體相混合，按照一定的比例混合以后壓成相應(yīng)形狀和適當(dāng)大小的片劑。
在粉劑和片劑的藥物制劑中，活性組分的含量優(yōu)選一到十個(gè)或約百分之七十的重量比。其合適的載體包括碳酸鎂，硬酯酸鎂，滑石，糖或乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍糖，甲基纖維素，羧甲基纖維素納，低溶點(diǎn)的蠟，可可牛油之類，等等。這里用的“制備”一詞包括一種用活性組分與封入膠囊材料相混的一種載體的藥物制劑的制造。用此載體所制出的膠囊，不管其活性組分中有或沒有含這種載體，都與這種載體是緊密相連的。片劑、粉劑、膠囊、藥丸、和糖錠劑也可以用作以口服形式給藥的固體制劑。
對(duì)于片劑，可以通過用一種或多種輔料由壓縮和模制的方法來制造。壓縮片劑的制作方式是用合適的壓片機(jī)來壓縮以粉未或顆粒形式存在的活性組分和粘合劑。例如，凝膠、羥丙基甲基纖維素鈉)，潤滑劑、惰性輔料、防腐劑和崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉、交叉聯(lián)結(jié)的吡略烷酮、羧甲基纖維素納)或分散劑。模制片劑的制作方式是用合適的制模機(jī)來模制以粉未或顆粒形式存在的活性組分和惰性輔料所組成的混合物。片劑還可以制成涂層的和已修整好的，也可配制為緩釋或控釋劑型。
對(duì)于制備栓劑，用一種低溶解度的蠟，如脂肪酸甘油脂和可可牛油的混合物，先將其溶化，然后把活性組分用攪拌方法均勻地分散其中。溶化后的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的制模中，冷卻和固態(tài)化即制得。
本發(fā)明中所述的口服液可由制成均勻的溶液及混懸液，例如水或水和丙二醇溶液。對(duì)注射液也可做成水和聚丙二醇溶液。這種口服液可由常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的載體如懸浮試劑如山梨(糖)醇漿，纖維素衍生物或氫化后的可食用脂肪，乳化劑(如卵磷脂)，非水載體以及防腐劑(甲基或丙基乙苯酸酯)來備制?？诜褐苿┮部珊猩?、甜味劑和緩沖鹽。
用水混懸液制成的口服液可用以下方法制備將均勻地分散的活性組分溶于水中，再加入粘度較高的材料如天然或合成的膠，樹脂，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素鈉等常用的懸浮劑。
本發(fā)明中所述的口服液還包括制成均勻的干粉劑后在使用前再用水溶解。本發(fā)明中所述的藥物制劑優(yōu)選單位藥物制劑，這種形式的制劑還可以進(jìn)一步分折成有適當(dāng)量的活性組分的單位制劑。單位藥物制劑可以是包裝的形式置于管瓶或安瓶中，它含一定量的藥物制劑如片劑，膠囊或粉劑等。另外，單位藥物制劑可以是片劑，膠囊或粉劑或任何置于包裝中的劑型。
單位藥物制劑中活性組分(阿地福韋酯)的含量在0.5毫克至100毫克范圍內(nèi)是可變或可調(diào)節(jié)的，優(yōu)選1毫克至20毫克，并根據(jù)活性組分的強(qiáng)度和具體用途而定。另外，含無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物的藥物制劑中還可含有其它的相匹配的藥用物質(zhì)。
如前所述，阿地福韋酯是一種新一代核苷類抗乙肝病毒(HBV)十分有效的藥物。該藥在體內(nèi)外有極強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的活性。體外抑制HBV復(fù)制的活性試驗(yàn)表明，阿地福韋酯對(duì)抑制由拉米夫定耐藥而生產(chǎn)的YMDD變異的乙型肝炎病毒(HBV)也有效。因此，本發(fā)明的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯及其藥物制劑用于抗乙型肝炎病毒(HBV)和乙型肝炎病。
雖然描述了本發(fā)明具體方案，但對(duì)本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員顯而易見的某些修改或等同的情形也應(yīng)包括在本發(fā)范圍之內(nèi)。
以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明的具體方案，實(shí)施例不限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
制備無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物實(shí)施例1方法A將2.0g油狀的(無結(jié)晶型態(tài)的，下同)阿地福韋酯和15.0g無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素全部溶解于150毫升，加熱至50度的乙醇與二氯甲烷混合溶劑(1∶1，體積比)中，并不斷攪拌溶液。由此而制得的熱溶液進(jìn)一步加熱到沸騰狀態(tài)，在減壓狀態(tài)下(30-80毫米汞柱)用旋轉(zhuǎn)蒸餾法蒸發(fā)所有溶劑而得到固體。制得的固體置于真空中保持40度干燥15小時(shí)。研磨干燥后的固體，再進(jìn)一步在溫度35度到40度之間，干燥約8個(gè)小時(shí)去除溶劑，制得的即為無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與輔料的分散組合物(13.1g)。X-射線粉末衍射圖(見附圖1)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素分散組合物。
方法B將2.0g油狀的阿地福韋酯和14.g無結(jié)晶型態(tài)的甲基纖維素全部溶解于150毫升，加熱至40度的乙醇和二氯甲烷(1∶1，體積比)溶劑中，并不斷攪拌溶液。按方法A所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的甲基纖維素(14.1g)。差示掃描量熱圖(見附圖4)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的甲基纖維素分散組合物。
方法C將2.0g油狀的阿地福韋酯和15.0g無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精全部溶解于150毫升，加熱至50度的甲醇溶劑中，并不斷攪拌溶液。按方法A所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和麥芽糖糊精分散組合物(13.3g)。差示掃描量熱圖(見附圖5)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精分散組合物。
方法D將2.0g晶體型的阿地福韋酯和13.0g無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精全部溶解于160毫升，加熱至40度的丙酮溶劑中。按方法A所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和麥芽糖糊精分散組合物(13.5g)。差示掃描量熱圖(見附圖5)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精分散組合物。
方法E將2.0g油狀的阿地福韋酯和15.g無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)全部溶解于200毫升，加熱至45度的乙醇與二氯甲烷混合溶劑(1∶1，體積比)中，并不斷攪拌溶液。按方法A所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和羥丙基纖維素分散組合物(13.5g)。X-射線粉末衍射圖(見附圖2)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基纖維素分散組合物。
實(shí)施例2方法F將3.0g油狀型的阿地福韋酯和20.0g羥乙基纖維素全部溶解于200毫升，加熱至40-50度的乙醇與二氯甲烷混合溶劑(1∶1，體積比)中溶劑中。所得澄清溶液冷卻到室溫(25-30度)后，用小型噴霧干燥器(Buchi Model-190型)和氮?dú)鈦韲婌F干燥所有溶液，并控制入口溫度為119-140度，出口溫度為74-85度，由此而制得的白色粉狀固體即為無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與羥乙基纖維素分散組合物(18.3g)。所得固體置于真空中保持40度干燥15小時(shí)。X-射線粉末衍射圖(見附圖1)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素分散組合物。
方法G將3.0g晶體型與無結(jié)晶型的阿地福韋酯和18.0g無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素全部溶解于220毫升，加熱至40-50度的甲醇溶劑中。按方法F所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素分散組合物(16.5g)。X-射線粉末衍射圖(見附圖1)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥乙基纖維素分散組合物。
方法H將3.0g油狀型的阿地福韋酯和18.0g無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基-β-環(huán)糊精全部溶解于200毫升，加熱至40-50度的乙醇和水(3∶1，體積比)溶劑中，按方法F所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基-β-環(huán)糊精分散組合物(16.5g)。X-射線粉末衍射圖(見附圖3)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基-β-環(huán)糊精分散組合物。
方法I將3.0g油狀型的阿地福韋酯和18.0g無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精全部溶解于200毫升，加熱至40-50度的乙醇溶劑中。按方法F所述的步驟制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和麥芽糖糊精分散組合物(16.9g)。差示掃描量熱圖(見附圖5)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的麥芽糖糊精分散組合物。
方法J將3.0g油狀型的阿地福韋酯和15.0g無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)全部溶解于150毫升，加熱至40-50度的乙醇和二氯甲烷(1∶1，體積比)溶劑中。所得澄清溶液冷卻到室溫(25-30度)后，用小型噴霧干燥器(Buchi Model-190型)和氮?dú)鈦韲婌F干燥所有溶液，并控制入口溫度為145-165度，出口溫度為75-89度，由此而得到白色粉狀固體即為無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和羥丙基纖維素分散組合物(14.2g)。所得固體置于真空中保持40度干燥15小時(shí)。X-射線粉末衍射圖(見附圖2)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的羥丙基纖維素分散組合物。
方法K將3.0g油狀型的阿地福韋酯和18.0g無結(jié)晶型態(tài)的乳糖全部溶解于200毫升，加熱至40-50度的乙醇和水(3∶1，體積比)溶劑中。所得澄清溶液冷卻到室溫(25-30度)后，用小型噴霧干燥器(Buchi Model-190型)和氮?dú)鈦韲婌F干燥所有溶液，并控制入口溫度為145-155度，出口溫度為75-89度，由此而得到白色粉狀固體即為無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和乳糖分散組合物(16.2g)。所得固體置于真空中保持40度干燥15小時(shí)。差示掃描量熱圖(見附圖6)證明了所得產(chǎn)物屬于無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的乳糖分散組合物。
權(quán)利要求
1.一種二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤(阿地福韋酯)和輔料的分散組合物，其特征是含有無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料，其中阿地福韋酯和輔料重量比為1∶100-300∶100。
2.一種制備無結(jié)晶型態(tài)的二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤(阿地福韋酯)與無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物的減壓蒸餾方法，包括以下步驟a)把阿地福韋酯和輔料溶解于處于加熱狀態(tài)下的丙酮，二氯甲烷或具有含1到4個(gè)碳原子的的醇類溶劑中，b)用減壓蒸餾法蒸干溶劑得到固體物質(zhì)，c)真空加熱干燥后研磨固體物質(zhì)，d)再真空加熱干燥研磨后的固體物質(zhì)，而制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的制備方法，所用的含1到4個(gè)碳原子的醇類溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直鏈的丁醇溶劑或其混合溶劑。
4. 一種制備無結(jié)晶型態(tài)的二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤(阿地福韋酯)與無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物的噴霧干燥方法。包括以下步驟a)把阿地福韋酯與輔料溶解于處于加熱狀態(tài)下的溶劑中，b)冷卻溶液后用噴霧干燥去除溶劑得到固體物質(zhì)，c)真空加熱干燥固體物質(zhì)而制得無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物的制備方法，所用的溶劑為乙醇和水混合溶劑，甲醇，乙醇，二氯甲烷，丙酮或這四種溶劑中任選的二種混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物的制備方法，所用的阿地福韋酯初始原料為油狀的(無結(jié)晶型態(tài)的)阿地福韋酯。
7.權(quán)利要求1或2或4所述的無結(jié)晶型態(tài)的輔料為糖，乳糖，淀粉，黃蓍糖，甲基纖維素，羧甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，葡聚糖，羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，α-環(huán)糊精及其衍生物，β-環(huán)糊精及其衍生物，羥丙基-β-環(huán)糊精或麥芽糖糊精。
8根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物的制備方法，所用的真空加熱干燥溫度為35-50攝氏度。
9.一種含權(quán)利要求1所述的無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯和無結(jié)晶型態(tài)的輔料分散組合物的藥物制劑，其特征是含有有效量的活性組分阿地福韋酯和藥學(xué)上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散組合物或按權(quán)利要求2或4的制備方法所得的分散組合物在制備治病毒性乙型肝炎病的藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及無結(jié)晶型態(tài)的阿地福韋酯與無結(jié)晶型態(tài)的輔料的分散組合物及其制備方法，包括噴霧干燥法和減壓蒸餾法，及含該無結(jié)晶型態(tài)的分散組合物的藥物制劑和用途。所得分散組合物是無結(jié)晶型態(tài)的，均勻的、固態(tài)的、高純度的、穩(wěn)定的、自由流動(dòng)性好的及合適藥物制劑制備的物質(zhì)。本發(fā)明中合適的輔料包括糖及其衍生物，乳糖，淀粉，黃蓍糖，各種纖維素衍生物，葡聚糖，麥芽糖糊精或環(huán)糊精及其衍生物。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1679596SQ200510032709
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月18日
發(fā)明者黃樂, 何慧敏 申請(qǐng)人:美德(江西)生物科技有限公司