專(zhuān)利名稱(chēng)：肽化合物治療中樞神經(jīng)性疼痛的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)肽化合物治療中樞神經(jīng)性疼痛的新用途。
已知某些肽具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性，用于治療癲癇和其它CNS障礙。在美國(guó)專(zhuān)利第5,378,729號(hào)中描述的這些肽具有式(Ia)結(jié)構(gòu) 式(Ia)其中，R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，各自未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代；和R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基，且Y可未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或
ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氫或低級(jí)烷基，或芳基低級(jí)烷基，芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；和n是1-4；和a是1-3。
美國(guó)專(zhuān)利第5,773,475號(hào)還公開(kāi)了用于治療CNS障礙的其它化合物。這些化合物是具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的N-芐基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中，Ar是未被取代或被鹵素取代的芳基；R3是低級(jí)烷氧基；和R1是甲基。
專(zhuān)利US 5.378.729和US 5.773.475因此被引入作為參考。然而，這兩篇專(zhuān)利中沒(méi)有一篇描述了這些化合物作為特效鎮(zhèn)痛藥用于治療中樞神經(jīng)性疼痛，尤其是脊髓損傷疼痛的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制備用于治療與周?chē)窠?jīng)性疼痛有關(guān)的異常性疼痛的藥物組合物中的用途，其中，Ar是可被至少一個(gè)鹵素取代的苯基，R3是包含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，和R1是甲基。
WO 02/074784涉及顯示出抗感受傷害性質(zhì)的式(Ia)和/或式(IIa)化合物用于治療各種類(lèi)型和癥狀的急性痛和慢性痛，尤其是非神經(jīng)性炎性痛，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛和/或繼發(fā)炎性骨關(guān)節(jié)炎痛的用途。
疼痛是主觀(guān)體驗(yàn)，疼痛感是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的特定部位中進(jìn)行的。通常，有害(周?chē)?刺激提前傳輸給中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，但疼痛并不總是伴隨著傷害感受。存在很多種類(lèi)不同類(lèi)型的臨床疼痛，它們來(lái)自不同的潛在病理生理學(xué)機(jī)制，需要不同的治療方法。
疼痛感可以三種主要類(lèi)型的臨床疼痛為特征-急性痛-慢性痛-神經(jīng)性疼痛急性臨床疼痛可由例如炎癥或軟組織損傷引起。這種類(lèi)型的疼痛是自適應(yīng)的，具有生物學(xué)相關(guān)的警告和促進(jìn)愈合和修復(fù)已經(jīng)受損的身體部分至恢復(fù)原狀的功能。通過(guò)使受損/發(fā)炎區(qū)和周?chē)M織對(duì)所有刺激超敏感以避免與任何外界刺激接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)保護(hù)功能。產(chǎn)生這類(lèi)臨床疼痛的神經(jīng)元機(jī)制被相當(dāng)完善地了解，根據(jù)感覺(jué)的類(lèi)型和范圍，通過(guò)例如非甾體抗炎藥(NSAID)直至阿片類(lèi)，可以提供有效的急性臨床疼痛的藥理學(xué)控制。
慢性臨床疼痛表現(xiàn)為由進(jìn)行性周?chē)±韺W(xué)例如癌癥或慢性炎癥(例如關(guān)節(jié)炎)導(dǎo)致的持續(xù)感覺(jué)異常，或者它可以不依賴(lài)于起動(dòng)觸發(fā)因素。后者是不利于適應(yīng)的，它沒(méi)有提供生存優(yōu)勢(shì)，而且經(jīng)常沒(méi)有可提供的有效治療。
在癥狀和神經(jīng)學(xué)缺陷方面有顯著差異的人神經(jīng)病變存在數(shù)種原因。疼痛的神經(jīng)病變被定義為以身體區(qū)域疼痛和超敏感的持續(xù)為特征的神經(jīng)障礙，其中，感覺(jué)神經(jīng)分布已經(jīng)受損，但是感覺(jué)神經(jīng)的損傷并不總是引起神經(jīng)性疼痛，通常觀(guān)察到感覺(jué)缺失而不是超敏感或疼痛。
特別的軀體感覺(jué)異常指的是異常性疼痛(通常無(wú)害的軀體感覺(jué)刺激象觸發(fā)器引起具有爆發(fā)性、放射性特征的異常激烈的疼痛感受，通常比刺激持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)久)、痛覺(jué)過(guò)敏(傷害性刺激引起更激烈和持久的痛覺(jué))、感覺(jué)異常(自發(fā)的厭惡，但非疼痛感，描述為麻刺感或“釘和針”感)、感覺(jué)遲鈍(被誘發(fā)以及自發(fā)的感覺(jué)異常)。
神經(jīng)性疼痛可以分為周?chē)椭袠猩窠?jīng)性疼痛。周?chē)窠?jīng)性疼痛是由周?chē)杏X(jué)神經(jīng)損傷或感染引起的，而中樞神經(jīng)性疼痛是由CNS和/或脊髓損傷引起的。就算沒(méi)有明顯的最初神經(jīng)損傷，周?chē)椭袠猩窠?jīng)性疼痛也都可以發(fā)生。
國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP，西雅圖，WA，USA)給出了類(lèi)似的定義周?chē)窠?jīng)性疼痛是由周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)損害或機(jī)能障礙觸發(fā)或引起的疼痛。中樞神經(jīng)性疼痛是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性損害或機(jī)能障礙觸發(fā)或引起的疼痛。
周?chē)該p害可為周?chē)窠?jīng)的損害，例如糖尿病性神經(jīng)病變，藥物引起的神經(jīng)病變，例如通過(guò)化學(xué)療法，神經(jīng)根和脊神經(jīng)節(jié)(posteriorgangli)損害，例如帶狀皰疹后神經(jīng)痛或神經(jīng)根撕脫，由于周?chē)窠?jīng)、神經(jīng)叢和神經(jīng)根等的壓迫造成的神經(jīng)性癌痛。中樞損害可以是由于例如在丘腦或腦干中梗塞、壓迫性腫瘤或膿腫造成的損害，或由于帕金森氏病造成的損害，或可為由于損傷或手術(shù)造成的脊髓損害(Jain KK，Emerging Drugs，2000，5241-257；McQuay，2002，EuropeanJournal of Pain 6(Suppl.A)11-18)。
以上周?chē)椭袠猩窠?jīng)性疼痛的例子證明了周?chē)椭袠猩窠?jīng)性疼痛的區(qū)別不僅僅在于損害或機(jī)能異常的解剖學(xué)定位，還證明了周?chē)椭袠猩窠?jīng)性疼痛可以根據(jù)它的機(jī)制來(lái)區(qū)分(McQuay，在前)。因此，在不同的疼痛狀況下或者對(duì)于單個(gè)藥物種類(lèi)與不同疼痛狀況而言藥物作用機(jī)制與效果之間沒(méi)有明顯聯(lián)系(Sindrup SH，Jensen TS，Pain 1999，83389-400)。
由于效力不足或副作用的限制，普通鎮(zhèn)痛藥如阿片類(lèi)和非甾體抗炎藥(NSAID)僅僅是不充分地改善了慢性異常疼痛綜合征如周?chē)椭袠猩窠?jīng)性疼痛。在對(duì)替代療法產(chǎn)生令人滿(mǎn)意和持續(xù)的疼痛緩解所進(jìn)行的研究中，已經(jīng)嘗試了皮質(zhì)甾類(lèi)、傳導(dǎo)阻滯、甘油、抗抑郁藥、局麻藥、神經(jīng)節(jié)苷酯和電刺激療法，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大部分抗驚厥劑對(duì)各種類(lèi)型的周?chē)窠?jīng)性疼痛狀況有用。小部分神經(jīng)性疼痛患者響應(yīng)阿片類(lèi)。
中樞神經(jīng)性疼痛是神經(jīng)性疼痛的一種類(lèi)型，它是特別難于治療的類(lèi)型(Yezierski和Burchiel，2002)。由于脊髓丘腦皮層通路的損害，在脊髓和腦的不同神經(jīng)元中可以出現(xiàn)異位神經(jīng)元發(fā)放。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損區(qū)域的興奮過(guò)度在中樞神經(jīng)性疼痛的發(fā)展中起著主要作用?；加兄袠行蕴弁吹幕颊邘缀蹩傆胁灰蕾?lài)于刺激的疼痛。在脊髓損傷的情況下，也可存在例如刺激依賴(lài)性疼痛，這通常因?yàn)閾p害下的皮膚區(qū)域或內(nèi)臟是異常性疼痛的。因此，部分脊髓損害可比完全損害產(chǎn)生更大程度的疼痛。
存在中樞神經(jīng)性疼痛或與中樞神經(jīng)性疼痛有關(guān)疾病的其它被接受的形式。實(shí)例包括炎性CNS疾病，例如多發(fā)性硬化，脊髓炎或梅毒，局部缺血，位于丘腦、脊髓丘腦通路或丘腦皮質(zhì)投射的出血或星穴靜脈畸形(例如中風(fēng)后神經(jīng)性疼痛)，和脊髓空洞癥(Koltzenburg，Pain2002-An Updated ReviewRefresher Course Syllabus；IASP出版社，西雅圖，2002)。
基本不了解中樞神經(jīng)性疼痛的機(jī)制。目前治療使用各種藥理學(xué)的、外科的、物理的和心理學(xué)的方法。然而，很多治療的證據(jù)仍然是有限的。
如果把感覺(jué)神經(jīng)元的一般過(guò)度活動(dòng)和非誘導(dǎo)的低閾激活看作神經(jīng)病變和具有顯著機(jī)械異常性疼痛的神經(jīng)性疼痛感如大多數(shù)病廢臨床癥狀的主要綜合癥之一，該病理生理學(xué)現(xiàn)象的選擇性抑制代替對(duì)正常感覺(jué)傷害感受的高閾有害刺激的一般抑制(通過(guò)例如局麻藥)提供了明確的優(yōu)點(diǎn)。
中樞神經(jīng)性疼痛的治療需要具有不同藥理學(xué)性能的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)用于治療由于中樞和周?chē)窠?jīng)性疼痛中原發(fā)損害或機(jī)能障礙的不同機(jī)制和不同位置造成的周?chē)窠?jīng)性疼痛。另一方面，用于治療周?chē)窠?jīng)性疼痛的化合物對(duì)中樞神經(jīng)性疼痛沒(méi)有任何效果，例如5-羥色胺再攝取抑制劑(Sindrup和Jensen，在前)。另一方面，治療中樞神經(jīng)性疼痛的化合物需要穿過(guò)血腦屏障，該特性限制了有可能用于治療中樞神經(jīng)性疼痛的化合物的數(shù)量。結(jié)論是仍然需要預(yù)防、減輕或/和治療中樞神經(jīng)性疼痛的新方法和新化合物。
例如Tjφl(shuí)sen和Hole綜述了用于區(qū)分中樞和(周?chē)?神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型(1997，Handbook of Experimental Pharmacology，第130卷，The Pharmacology of Pain，A.Dickensen and J.M.Besson(編輯)Springer Verlag Berlin Heidelberg)。這些模型基于特定的實(shí)驗(yàn)損害，這些損害位于動(dòng)物的中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生了如下舉例說(shuō)明的不同疼痛綜合征。
中樞神經(jīng)性疼痛的一個(gè)模型是Xu等人描述的大鼠脊髓損傷模型(1992，Pain 48279-290)。在該模型中，缺血性脊髓損傷由5到20分鐘的激光照射引起，導(dǎo)致持續(xù)數(shù)天的異常性疼痛樣現(xiàn)象，這可能涉及GABAB系統(tǒng)功能障礙。在某些動(dòng)物中，損傷后慢性異常性疼痛樣癥狀持續(xù)1周到1.5個(gè)月，這用作慢性中樞疼痛模型。在慢性脊椎損傷大鼠中觀(guān)察到的異常性疼痛與脊髓損傷或中風(fēng)后患者的疼痛癥狀相似。
周?chē)窠?jīng)性疼痛的一個(gè)模型是大鼠的去除神經(jīng)支配的后爪的神經(jīng)瘤模型(Wall等人，1979，Pain 7103-113)，其通過(guò)坐骨和隱神經(jīng)的切開(kāi)，導(dǎo)致神經(jīng)橫斷側(cè)的后爪的自身致殘，該行為被稱(chēng)為“自殘”，解釋為響應(yīng)自發(fā)性疼痛或感覺(jué)遲鈍。
另一個(gè)周?chē)窠?jīng)性疼痛模型是Bennett模型(Bennett and Xie1988，Pain 3387-107，Bennett 1993，Muscle Nerve 161040-1048)，其中，通過(guò)在總坐骨神經(jīng)周?chē)胖盟膫€(gè)松弛收束的結(jié)扎線(xiàn)產(chǎn)生單神經(jīng)病變。通過(guò)該結(jié)扎線(xiàn)，痛覺(jué)增敏響應(yīng)有害熱刺激、芥子油和機(jī)械刺激而發(fā)展。在該模型中，損傷相關(guān)的放電被討論為痛覺(jué)增敏的發(fā)展因素。Hovinga(IdrugsThe investigational drugsjournal 2003，6479-485)和EP 1243 263 A1描述了用Bennett模型評(píng)價(jià)化合物SPM 927。
周?chē)窠?jīng)性疼痛的Chung模型包括在大鼠脊神經(jīng)L5或L5和L6中(Kim and Chung，1992，Pain 50355-363)或在靈長(zhǎng)類(lèi)(L7)中的脊神經(jīng)繃緊結(jié)扎線(xiàn)。該模型導(dǎo)致與Bennett模型相似的神經(jīng)病變癥狀。WO 02/15922描述了用Chung模型評(píng)價(jià)肽化合物。
總之，中樞與周?chē)窠?jīng)性疼痛的癥狀和治療存在根本區(qū)別。因此，從周?chē)窠?jīng)性疼痛模型獲得的數(shù)據(jù)中不能得出對(duì)于中樞神經(jīng)性疼痛治療的有益效果的直接結(jié)論。
還沒(méi)有報(bào)道過(guò)式(Ib)或/和式(IIb)化合物治療中樞神經(jīng)性疼痛的應(yīng)用。因此，本發(fā)明關(guān)注于所述式(Ib)或/和式(IIb)化合物在制備治療所有類(lèi)型中樞神經(jīng)性疼痛，尤其是但不限于治療脊髓損傷疼痛的藥物組合物中的應(yīng)用。
令人驚奇的是，單次劑量給藥后，化合物(Ib)或/和(IIb)，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)的應(yīng)用可對(duì)脊髓損傷大鼠(中樞神經(jīng)性疼痛的公認(rèn)動(dòng)物模型)產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的抗異常性疼痛作用。更令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期(例如至少一周)給藥后試驗(yàn)動(dòng)物慢性異常性疼痛行為減輕了，而沒(méi)有耐受性發(fā)展的跡象。在長(zhǎng)期SPM 927給藥過(guò)程中，給藥停止后異常性疼痛的消除特別令人關(guān)注，因?yàn)檫@在該模型試驗(yàn)的其它鎮(zhèn)痛藥中都沒(méi)有觀(guān)察到，包括嗎啡(Yu等人，1997a，b)、加巴噴丁(Hao等人，2000)和腺苷類(lèi)似物r-苯異丙基腺苷(von Heijne等人，1998)。這很有可能是由于重復(fù)給藥的累積效應(yīng)，導(dǎo)致基礎(chǔ)敏感性的正?；鴽](méi)有耐受性跡象。因此，本發(fā)明化合物，尤其是SPM 927特別地適合于治療脊髓損傷疼痛和一般地適用于治療中樞介導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛。此外，該化合物特別適合于降低患者對(duì)脊髓損傷疼痛的敏感性和一般地適用于緩解中樞介導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明適用于人類(lèi)或獸醫(yī)。
因此，用于治療中樞神經(jīng)性疼痛、優(yōu)選適用于治療脊髓損傷疼痛的本發(fā)明化合物具有通式(Ib) 式(Ib)
其中，R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，各自未被取代或被給電子基團(tuán)或/和吸電子基團(tuán)取代；和R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基且Y可未被取代或被給電子基團(tuán)或/和吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯基，其可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)取代；
R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)取代；R7是R6或COOR8或COR8，該R7可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級(jí)烷基，或芳基低級(jí)烷基，且芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)取代；和n是1-4；和a是1-3。
此外，本發(fā)明化合物具有通式(IIb) 式(IIb)其中，Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)鹵素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低級(jí)烷氧基；且R1是低級(jí)烷基，尤其是甲基。
本發(fā)明也涉及用于治療中樞神經(jīng)性疼痛，優(yōu)選脊髓損傷疼痛的包含式(Ib)和/或式(IIb)化合物的藥物組合物的制備。
此外，本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)性疼痛，優(yōu)選脊髓損傷疼痛的包含式(Ib)和/或式(IIb)化合物的藥物組合物。
式(Ia)化合物在美國(guó)專(zhuān)利第5,378,729號(hào)中描述，其內(nèi)容被引入作為參考。
當(dāng)單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)合使用時(shí)，“低級(jí)烷基”基團(tuán)是包含1至6個(gè)碳原子，尤其是1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，可為直鏈或分支的。這些基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等。
“低級(jí)烷氧基”基團(tuán)是包含1至6個(gè)碳原子，尤其是1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，可為直鏈或分支的。這些基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
“芳基低級(jí)烷基”基團(tuán)包括例如芐基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基和1，2-二苯乙基等。
當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是芳香基團(tuán)，它包含6直至18個(gè)環(huán)碳原子且直至總共25個(gè)碳原子，包括多核芳香烴。這些芳基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，和稠環(huán)。本文所用的多核芳香烴指的是包含10-18個(gè)環(huán)碳原子并且直至總共25個(gè)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳環(huán)系。芳基包括苯基和多核芳香烴，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基也包括例如ferrocyenyl的基團(tuán)。
“低級(jí)鏈烯基”是包含2至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的鏈烯基。這些基團(tuán)可為直鏈或分支的，可為Z或E型。這樣的基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基例如1，3或2，4-戊二烯基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是包含2至6個(gè)碳原子的炔基，可為直鏈和分支的。它包括這些基團(tuán)如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等。
當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”是包含3至18個(gè)環(huán)碳原子直至總共25個(gè)碳原子的環(huán)烷基。所述環(huán)烷基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)且環(huán)是稠合的。所述環(huán)烷基可為完全飽和或部分飽和的。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、氫化茚滿(mǎn)基、茚滿(mǎn)基、葑基、蒎烯基、金剛烷基等。環(huán)烷基包括順式或反式型。環(huán)烷基可未被取代或被下述吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單或多取代。此外，取代基可在橋接二環(huán)系的內(nèi)或外位置。
術(shù)語(yǔ)“吸電子和給電子”分別指的是取代基吸電子和給電子的能力，如果氫原子占據(jù)分子中的相同位置，是相對(duì)于氫原子而言的。這些術(shù)語(yǔ)被本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解并在A(yíng)dvanced Organic Chemistry，by J.March，John Wiley and Sons，New York，NY，第16-18頁(yè)(1985)中討論，其中的討論被引入本文以作參考。吸電子基團(tuán)包括鹵素，包括溴、氟、氯和碘等；硝基，羧基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，甲酰基，羧基酰氨基(carboxyamido)，芳基，季銨，鹵代烷基例如三氟甲基，芳基低級(jí)烷?；屯檠豸驶?。給電子基團(tuán)包括這些基團(tuán)如羥基，低級(jí)烷氧基，包括甲氧基和乙氧基等；低級(jí)烷基，例如甲基和乙基等；氨基，低級(jí)烷基氨基，二(低級(jí)烷基)氨基，芳氧基例如苯氧基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基巰基，二硫化物(低級(jí)烷基二硫)等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解，在不同化學(xué)條件下，一些上述取代基可看作是給電子或吸電子。而且，本發(fā)明關(guān)注選自上述基團(tuán)的取代基的任何組合。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘等。
術(shù)語(yǔ)“?；卑ò?至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷?；?，可為直鏈或分支的。這些基團(tuán)包括例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；惗□；?、叔丁酰基、戊?；图乎；?。
當(dāng)用于本文中時(shí)，雜環(huán)取代基包含至少一個(gè)硫、氮或氧環(huán)原子，但在環(huán)中還可包括一個(gè)或數(shù)個(gè)所述原子。本發(fā)明關(guān)注的雜環(huán)取代基包括雜芳族化合物和飽和及部分飽和的雜環(huán)化合物。這些雜環(huán)可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，和稠環(huán)。它們可包含至多18個(gè)環(huán)原子，和至多總共17個(gè)環(huán)碳原子，和總共至多25個(gè)碳原子。所述雜環(huán)也意圖包括所謂的苯并雜環(huán)。典型的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮丙啶并(aziridino)、氧雜環(huán)丁烷基、吖丁啶基、含氮雜環(huán)的N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。雜環(huán)基團(tuán)可未被取代或被吸電子或/和給電子基團(tuán)單或多取代。
優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。優(yōu)選的雜環(huán)是5或6元雜環(huán)化合物。特別優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。最優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基和吡啶基。
優(yōu)選的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
R的優(yōu)選值是芳基低級(jí)烷基，尤其是芐基，尤其是那些其中苯環(huán)未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)例如鹵素(例如F)取代的。
優(yōu)選的R1是H或低級(jí)烷基。最優(yōu)選的R1基團(tuán)是甲基。
優(yōu)選的給電子取代基或/和吸電子取代基是鹵素、硝基、烷?；⒓柞；?、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、氰基、磺酰基、亞砜、雜環(huán)基、胍、季銨、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、锍鹽、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基低級(jí)烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基和烷基二硫。術(shù)語(yǔ)“硫化物”包括巰基、巰基烷基和烷硫基，而術(shù)語(yǔ)二硫化物包括烷基二硫。特別優(yōu)選的給電子或/和吸電子基團(tuán)是鹵素或低級(jí)烷氧基，最優(yōu)選的是氟或甲氧基。這些優(yōu)選的取代基可在本文定義的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7、R8或/和R50中任一之上發(fā)生取代。
代表R2和R3的ZY基團(tuán)包括羥基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低級(jí)二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基銨鹽，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羥氨基，例如N-羥氨基(-NH-OH)、低級(jí)烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低級(jí)烷基]、N-低級(jí)烷基羥氨基[(NR18)OH，其中R18是低級(jí)烷基]、N-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基羥氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19獨(dú)立地是低級(jí)烷基]，和O-羥氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低級(jí)烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和雜環(huán)氨基，例如吡唑氨基。
代表R2和R3的優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是下式的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)部分 或其相應(yīng)的部分飽和或完全飽和形式，其中，n是0或1；和R50是H或吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)；A、E、L、J和G獨(dú)立地是CH，或選自N、O、S的雜原子；但當(dāng)n是0時(shí)，G是CH，或選自NH、O和S的雜原子，條件是最多兩個(gè)A、E、L、J和G是雜原子。
當(dāng)n是0時(shí)，以上雜芳基部分是5元環(huán)，而如果n是1，雜環(huán)部分是6元單環(huán)雜環(huán)部分。優(yōu)選的雜環(huán)部分是那些屬于單環(huán)的上述雜環(huán)。
如果上文描述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么N-氧化物形式也包括在本當(dāng)R2或R3是上式的雜環(huán)時(shí)，它可通過(guò)環(huán)碳原子與主鏈鍵合。當(dāng)n是0時(shí)，R2或R3還可通過(guò)氮環(huán)原子與主鏈鍵合。
其它優(yōu)選的R2和R3部分是氫，芳基，例如苯基，芳烷基，例如芐基，和烷基。
可以理解的是，優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)可未被取代或被給電子或/和吸電子基團(tuán)取代。優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基，其未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)，例如低級(jí)烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)、N-羥氨基、N-低級(jí)烷基羥氨基、N-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基和烷基羥氨基取代。
優(yōu)選R2和R3之一是氫。
優(yōu)選n是1。
更優(yōu)選n＝1，R2和R3之一是氫。特別優(yōu)選的是，在該實(shí)施方案中，R2是氫，R3是低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是未被取代或被羥基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，R是芳基低級(jí)烷基，該芳基可未被取代或被吸電子基團(tuán)取代，R1是低級(jí)烷基。在該實(shí)施方案中，最優(yōu)選地，芳基是苯基，其未被取代或被鹵素取代。
優(yōu)選R2是氫，R3是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或吸電子基團(tuán)取代的烷基、或ZY。在該優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選R3是氫、未被取代或被給電子基團(tuán)取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。優(yōu)選給電子基團(tuán)是低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 還優(yōu)選R是芳基低級(jí)烷基。對(duì)于R而言，最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的R基團(tuán)是芐基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代。如果R中的芳基環(huán)被取代了，最優(yōu)選它被吸電子基團(tuán)取代，尤其是在芳基環(huán)上。對(duì)于R而言，最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)是鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選的R1是低級(jí)烷基，尤其是甲基。
最優(yōu)選地，R是芳基低級(jí)烷基，R1是低級(jí)烷基。
其它優(yōu)選化合物是式(Ib)化合物，其中n是1；R2是氫；R3是氫，低級(jí)烷基，尤其是甲基，其被給電子或吸電子基團(tuán)取代，或ZY；R是芳基，芳基低級(jí)烷基，例如芐基，其中芳基未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代，R1是低級(jí)烷基。在該實(shí)施方案中，更優(yōu)選R3是氫，可被給電子基團(tuán)如低級(jí)烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級(jí)烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，這些基團(tuán)如上文定義。
所用的最優(yōu)選的化合物是式(IIb)化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，尤其是鹵素取代，R1是低級(jí)烷基，尤其包含1-3個(gè)碳原子；和R3如上文定義，但尤其是氫，低級(jí)烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，或ZY。更優(yōu)選的，在該實(shí)施方案中，R3是氫、未被取代或被給電子基團(tuán)取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最優(yōu)選的，R3是CH2-Q，其中Q是低級(jí)烷氧基，尤其包含1-3個(gè)碳原子；NR4OR5或ONR4R7，其中R4是氫或包含1-3個(gè)碳原子的烷基，R5是氫或包含1-3個(gè)碳原子的烷基，R7是氫或包含1-3個(gè)碳原子的烷基。
最優(yōu)選的R1是CH3。最優(yōu)選的R3是CH2-Q，其中Q是甲氧基。
最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的鹵素是氟。
最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟芐基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-對(duì)-氟芐基-酰胺；
N-乙?；?D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
可以理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的馬庫(kù)什基團(tuán)的各種組合和排列都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括化合物和組合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的馬庫(kù)什基團(tuán)之一的一個(gè)或多個(gè)元素及其各種組合。因此，例如，本發(fā)明關(guān)注的是R1可為上文所列的一個(gè)或多個(gè)取代基，聯(lián)合任何和所有R2、R3和R取代基，就n的各個(gè)值而論。
用于本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，可存在外消旋體和旋光活性形式。圍繞各個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子的構(gòu)型可以是D或L型?，F(xiàn)有技術(shù)已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳原子的構(gòu)型也可以描述成R或S。本發(fā)明也關(guān)注圍繞各個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子的所有各種構(gòu)型，包括各種對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋混合物，和對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物。
在主鏈中，在基團(tuán)R2和R3連接的碳原子處存在不對(duì)稱(chēng)。當(dāng)n是1時(shí)，本發(fā)明化合物是下式 式(III)其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定義的。
當(dāng)用于本文中時(shí)，盡管分子內(nèi)可存在其它手性中心，術(shù)語(yǔ)構(gòu)型將指代圍繞R2和R3連接的碳原子的構(gòu)型。因此，當(dāng)指代特定構(gòu)型例如D或L時(shí)，可以理解指的是R2和R3連接的碳原子的D或L立體異構(gòu)體。然而，也包括可能存在于化合物中的其它手性中心的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物涉及所有旋光異構(gòu)體，即本發(fā)明化合物是L-立體異構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在R2和R3連接的碳原子處)。這些立體異構(gòu)體可為L(zhǎng)和D立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。
更優(yōu)選的是R構(gòu)型的式(III)化合物，優(yōu)選基本純的對(duì)映異構(gòu)體，其中取代基R是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芐基，其中R3是CH2-Q，其中Q是包含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，和其中R1是甲基。優(yōu)選R是未被取代的芐基，或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)(氟基團(tuán))取代的芐基。
根據(jù)取代基，本發(fā)明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。
所用化合物的制備描述在美國(guó)專(zhuān)利第5,378,729號(hào)和第5,773,475號(hào)中，這兩者的內(nèi)容被引入作為參考。
用于本發(fā)明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式被使用，因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以以鹽的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物與大量不同無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，包括藥學(xué)可接受的酸形成鹽。與治療可接受的酸形成的鹽當(dāng)然可用于制劑的制備，其中提高了的水溶解度是最有利的。
這些藥學(xué)可接受的鹽也具有治療效力。這些鹽包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的鹽。
本發(fā)明還涉及預(yù)防、減輕或/和治療包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物上述疾病或病況的方法，包括施用至少一種式(Ib)或/和(IIb)化合物。
優(yōu)選本發(fā)明所用的化合物以治療有效量使用。
醫(yī)師會(huì)確定該治療劑最合適的劑量，它根據(jù)給藥類(lèi)型和所選的特定化合物而變化，此外，它還根據(jù)所治療的患者、患者年齡、所治療的疾病類(lèi)型而變化。醫(yī)師通常希望以基本低于化合物最佳劑量的小劑量開(kāi)始治療，以小增量提高劑量，直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。當(dāng)口服給藥組合物時(shí)，將需要較大量的活性劑來(lái)產(chǎn)生與較小量胃腸外給藥相同的效果。以與可同等治療劑相同的方式，該化合物是有用的，劑量水平與這些其它治療劑通常采用的是相同的數(shù)量級(jí)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所用化合物以約1mg到約100mg每千克體重每天的量給藥。該給藥方案可由醫(yī)師調(diào)整，以提供最佳治療應(yīng)答。
有這種需求的患者可用至少50mg/天、優(yōu)選至少200mg/天、更優(yōu)選至少300mg/天、最優(yōu)選至少400mg/天的本發(fā)明化合物劑量進(jìn)行治療。一般的，有這種需求的患者可用最大6g/天、更優(yōu)選最大1g/天、最優(yōu)選最大600mg/天的劑量進(jìn)行治療。然而在某些情況下，可能需要較高或較低的劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提高日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量，在進(jìn)一步的治療過(guò)程中保持該預(yù)定的日劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可每日施用數(shù)個(gè)分份劑量，或劑量可按比例減少，如治療情形的緊急情況所指示。例如，可每日施用三次劑量，優(yōu)選每日兩次。更優(yōu)選每日施用單次劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可施用本發(fā)明化合物的量，其導(dǎo)致0.1-15μg/ml(谷)和5-18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數(shù)被治療患者計(jì)算的平均數(shù)。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以適宜的方式給藥，例如通過(guò)口服、靜脈內(nèi)(水溶性的)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下途徑給藥。優(yōu)選口服或/和靜脈內(nèi)給藥。
可制備本發(fā)明藥物組合物用于上述治療方案，尤其以上述劑量用于治療，以影響上述血漿濃度，以上述本發(fā)明實(shí)施方案中詳細(xì)說(shuō)明的給藥周期或/和給藥途徑。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述本發(fā)明治療有需求的哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的方法包括施用本發(fā)明化合物聯(lián)合施用其它活性劑以預(yù)防、減輕或/和治療中樞神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明化合物和其它活性劑可一起給藥，即以單次劑量形式，或可分別給藥，即以分離劑量形式。因此，本發(fā)明藥物組合物可包含上述本發(fā)明化合物，且還可包含其它活性劑用以預(yù)防、減輕或/和治療中樞神經(jīng)性疼痛。藥物組合物可包含單次劑量形式，或可包含分離劑量形式，其包括包含上述本發(fā)明化合物的第一組合物和包含其它活性劑的第二組合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食用載體一起口服給藥，或它可包入硬或軟殼明膠膠囊，或它可壓制成片，或它可直接摻入食物的奶油拌水果中。對(duì)于口服治療給藥來(lái)說(shuō)，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可與賦形劑合用，以可攝取片、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑和華夫餅干等形式使用。該組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可改變，可適宜地介于單位重量的約5至約80％之間。在該治療有用的組合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是將獲得適當(dāng)劑量的量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑包含約10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑和膠囊等也可包含以下成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，它除了以上類(lèi)型材料外可包含液體載體。
可存在各種其它材料，如包衣，或調(diào)節(jié)劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可用蟲(chóng)膠、糖或這兩者進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子香料。當(dāng)然，制備任何單位劑型所用的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，所用的量是基本無(wú)毒的。另外，活性化合物可摻入緩釋制劑和劑型。例如，被關(guān)注的緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹(shù)脂結(jié)合，該樹(shù)脂可以任選用擴(kuò)散膜(diffusion barrier)涂層進(jìn)行涂覆以調(diào)節(jié)樹(shù)脂的釋放特性。
活性化合物還可胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。也可以在甘油、液體、聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長(zhǎng)。
適合于可注射使用的藥物形式包括用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射用溶液或分散體的無(wú)菌水溶液(水溶性的)或分散體和無(wú)菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無(wú)菌的，必須是流動(dòng)性的，流動(dòng)性要達(dá)到易于注射的程度。在制造和儲(chǔ)存條件下，制劑必須是穩(wěn)定的，必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉?。可以例如通過(guò)使用包衣如卵磷脂，對(duì)于分散體來(lái)說(shuō)通過(guò)維持所需的粒徑，和通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸類(lèi)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來(lái)達(dá)到抑制微生物作用。在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過(guò)在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延遲吸收。
通過(guò)將所需量活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分的適當(dāng)溶劑中，如需要，接著通過(guò)過(guò)濾除菌，制備無(wú)菌注射用溶液。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將各種無(wú)菌活性成分摻入包含堿性分散介質(zhì)和選自以上列舉的所需其它成分的無(wú)菌載體中，制備分散體。對(duì)于用于制備無(wú)菌注射用溶液的無(wú)菌粉末來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的制備方法是真空干燥凍干技術(shù)加上任何來(lái)自先前它的無(wú)菌過(guò)濾溶液中的其它所需成分。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“藥學(xué)可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和藥學(xué)活性物質(zhì)的吸收延遲劑，如現(xiàn)有技術(shù)所熟知的。除了任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑以外，在治療組合物中它的使用是受關(guān)注的。增補(bǔ)的活性成分也可以摻入組合物。
配制單位劑型或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別有利的。文本所用的單位劑型指的是以單一劑量適合于受治療的哺乳動(dòng)物患者的物理分離單位；各個(gè)單位包含計(jì)算好了產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性原料，聯(lián)合所需的藥學(xué)載體。本發(fā)明新單位劑型的特性根據(jù)和直接取決于(a)活性原料的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療效果，和(b)配制例如活性原料的技術(shù)領(lǐng)域自身的局限性，這種活性原料用于治療患有疾病病況的活體患者疾病，所述患者的身體健康如本文所詳細(xì)公開(kāi)的那樣受到損害。
將主要活性成分以有效量與適當(dāng)藥學(xué)可接受載體在上文描述的單位劑型中混和，以方便和有效給藥。單位劑型可以例如包含約10mg至約6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于約1至約750mg/ml載體中。對(duì)于包含增補(bǔ)活性成分的組合物來(lái)說(shuō)，參考常用量和所述成分的給藥方式來(lái)決定劑量。
當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語(yǔ)“患者”或“受試者”指的是溫血?jiǎng)游?，?yōu)選哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、奶牛、豬、小鼠、大鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)，包括人。優(yōu)選的患者是人。
術(shù)語(yǔ)“治療”指的是緩解與疾病或病況有關(guān)的疼痛或減輕患者的疾病或病況。
本發(fā)明化合物以鎮(zhèn)痛有效量給遭受前述疼痛類(lèi)型的患者施用。這些量等于上文所述的治療有效量。
下列操作實(shí)施例顯示了在定義明確的中樞神經(jīng)性疼痛、尤其是脊髓損傷疼痛動(dòng)物模型中的性質(zhì)。
所用的物質(zhì)是SPM 927，它是Harkoseride的同義詞。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。
圖1顯示了載體(空心圓圈)、10(空心方格)、15(實(shí)心圓圈)和20mg/kg(實(shí)心方格)的SPM 927對(duì)用弗萊氏毛(A)、撣拂(brushing)(B)和冷(C)刺激的脊椎損傷大鼠嘶叫閾的效果。用威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)(A-C)，相對(duì)于0時(shí)的基線(xiàn)，*＝p＜0.05。
圖2顯示了20mg/kg SPM 927每日注射兩次，對(duì)用弗萊氏毛(A)、撣拂(B)和冷(C)刺激的脊椎損傷大鼠嘶叫閾的效果。大鼠在早晨給藥之前和之后進(jìn)行試驗(yàn)。顯示了給藥前閾值(空心圓圈)和給藥1h后閾值(實(shí)心圓圈)。虛線(xiàn)表示SPM 927給藥中止。每日相對(duì)于給藥前的值，*＝p＜0.05和**＝＜0.01。相對(duì)于第1天基線(xiàn)值，＝p＜0.05和＝p＜0.01。用威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)(A-C)進(jìn)行比較。
本發(fā)明還通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例1SPM 927減輕中樞神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型的神經(jīng)性疼痛樣行為。
材料和方法實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)使用體重200-250g的雄性和雌性斯-道鼠(Mllegrd，Denmark)。
光化學(xué)誘導(dǎo)的缺血性脊髓損傷根據(jù)先前描述的方法在雌性大鼠中制造缺血性脊髓損傷(Xu等人，1992)。簡(jiǎn)而言之，用水合氯醛(300mg/kg，腹膜內(nèi))麻醉大鼠，在覆在脊椎節(jié)段T12-L1上的皮膚上作中線(xiàn)切開(kāi)。將動(dòng)物放置在氬激光器光束下，用光束直接對(duì)脊椎節(jié)段T12或T13(脊髓節(jié)段L3-5)照射10分鐘。在照射即將開(kāi)始前和開(kāi)始后5分鐘，通過(guò)尾靜脈以32.5mg/kg的劑量靜脈內(nèi)注射溶于0.9％鹽水中的赤蘚紅B(紅色第3號(hào)，Aldrich-Chemie，Steinheim，德國(guó))。使用在514nm處工作的可調(diào)諧氬離子激光器(Innova model 70，Coherent Laser ProductDivision，Palo Alto，CA)。平均光束輸出強(qiáng)度是160mW。射線(xiàn)覆蓋全部椎骨寬度，射線(xiàn)長(zhǎng)度是1-2mm。照射以后以多層縫合傷口，允許大鼠恢復(fù)。手工清空膀胱1周。
脊髓損傷后機(jī)械和寒冷敏感性評(píng)估用弗萊氏毛測(cè)試分等級(jí)的機(jī)械接觸/壓力刺激的嘶叫閾。在試驗(yàn)期間將大鼠溫和的限制成站立位，用弗萊氏毛在皮膚上推壓，直至細(xì)絲變彎。刺激頻率大約是1次/秒，每個(gè)強(qiáng)度的刺激進(jìn)行5-10次。把導(dǎo)致連貫發(fā)聲(＞75％應(yīng)答率)的刺激強(qiáng)度看成是疼痛閾。
用鉛筆的鈍頭輕輕地敲擊吻-尾方向的軀干皮膚，測(cè)試大鼠對(duì)撣拂刺激的響應(yīng)。刺激頻率大約是1次/秒，響應(yīng)用得分分級(jí)如下0＝?jīng)]有可觀(guān)察到的響應(yīng)；1＝短暫發(fā)聲和中度努力以避開(kāi)探測(cè)物；2＝連貫發(fā)聲和厭惡反應(yīng)；和3＝持續(xù)和延續(xù)的發(fā)聲和攻擊行為。正常大鼠對(duì)撣拂刺激沒(méi)有反應(yīng)(0分)。
用噴在剃了毛的異常疼痛皮膚區(qū)域上的氯乙烷噴涂測(cè)試對(duì)冷的響應(yīng)。響應(yīng)用得分分級(jí)如下0＝?jīng)]有可觀(guān)察到的響應(yīng)；1＝局限響應(yīng)(皮膚抽搐和收縮)，無(wú)發(fā)聲；2＝短暫發(fā)聲，中度掙扎；和3＝持續(xù)發(fā)聲和攻擊。
藥物和統(tǒng)計(jì)將SPM 927溶于生理鹽水中，向腹膜內(nèi)注射。弗萊氏毛、撣拂和冷的數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)±中位數(shù)絕對(duì)偏差(M.A.D.)，用威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)或配對(duì)t-檢驗(yàn)進(jìn)行分析。
結(jié)果SPM 927的單次劑量對(duì)脊椎損傷大鼠異常性疼痛樣行為的影響10mg/kg的SPM 927沒(méi)有效果，然而15mg/kg部分減輕了大多數(shù)但不是全部大鼠的機(jī)械和冷異常性疼痛(圖1)。15mg/kg給藥后，對(duì)弗萊氏毛刺激的閾值的增加是明顯的，但沒(méi)有回復(fù)到正常水平(圖1a)。在該劑量下也觀(guān)察到了對(duì)撣拂和冷的顯著效果(圖1B，C)。20mg/kg的SPM 927完全逆轉(zhuǎn)了所有大鼠的機(jī)械和冷異常性疼痛約2h(圖1)。
SPM 927反復(fù)給藥對(duì)脊椎損傷大鼠的影響動(dòng)物每日注射20mg/kg SPM 927兩次。在早晨期間評(píng)價(jià)給藥前的響應(yīng)和注射后1h的響應(yīng)。在第1-3天，SPM 927對(duì)弗萊氏毛刺激的嘶叫閾產(chǎn)生了增加，類(lèi)似于單次注射實(shí)驗(yàn)(圖2A)。有趣的是，在第4天，對(duì)弗萊氏毛刺激的給藥前響應(yīng)正?；?圖2A)。從第2天到第6天，對(duì)撣拂(圖2B)和冷(圖2C)的基線(xiàn)響應(yīng)也分別正常化了?；A(chǔ)敏感性的正?；掷m(xù)了至少8而沒(méi)有耐受性的跡象。7天后中止SPM 927的給藥，對(duì)弗萊氏毛和冷刺激的異常性疼痛在第9天再次出現(xiàn)了，但對(duì)撣拂刺激的影響維持到直至第11天(圖2)。
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權(quán)利要求
1.式(Ib)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途 式(Ib)其中，R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，各自未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；其中，R2和R3中的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮丙啶并、氧雜環(huán)丁烷基、吖丁啶基，或當(dāng)雜環(huán)中存在N時(shí)，其N(xiāo)-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基且Y可未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，其中，雜環(huán)具有與R2或R3中相同的含義，且條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8，該R7可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級(jí)烷基，或芳基低級(jí)烷基，且芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；和n是1-4；和a是1-3，用于制備治療哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)性疼痛，優(yōu)選脊髓損傷疼痛的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，R2和R3之一是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，n是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，R2和R3之一是氫，且n是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，R是芳基低級(jí)烷基，且R1是低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物的用途，其中，R2是氫，且R3是低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基；ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物的用途，其中，R2是氫，且R3是可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物的用途，其中，R3是未被取代或被羥基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，R是芳基低級(jí)烷基，該芳基可未被取代或被吸電子基團(tuán)取代，且R1是低級(jí)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物的用途，其中，芳基是苯基，且未被取代或被鹵素取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟芐酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-對(duì)-氟芐酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
12.具有式(IIb)的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途 式(IIb)其中Ar是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代；R3是CH2-Q，其中，Q是包含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；且R1是包含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物的用途，其中，Ar是未被取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12和13的化合物的用途，其中，鹵素是氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14的化合物的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是包含1-3個(gè)碳原子的烷氧基且Ar是未被取代的苯基。
16.具有下式的R構(gòu)型的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途 其中R是芐基，其未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代；R3是CH2-Q，其中Q是包含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；且R1是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的用途，其是基本純的對(duì)映異構(gòu)體。
18.根據(jù)權(quán)利要求16和17的化合物的用途，其中，R是未被取代的芐基。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18的化合物的用途，其中，鹵素是氟。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19的化合物的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是包含1-3個(gè)碳原子的烷氧基且R是未被取代的芐基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中，式(Ib)化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物的用途，其是基本純的對(duì)映異構(gòu)體。
23.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物特別用于減輕患者對(duì)脊髓損傷疼痛感受性和一般用于減輕患者對(duì)中樞介導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛感受性的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及肽化合物治療中樞神經(jīng)性疼痛的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1882325SQ200480034464
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月2日
發(fā)明者T·斯托爾 申請(qǐng)人:舒沃茨藥物股份公司