專利名稱：用于防治蟲害的組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
盡管對(duì)人類而言，通常被稱為麗蠅類的寄生蠅(如銅綠蠅(Luciliacuprina)、絲光綠蠅(L.sericata)、紅頭金蠅(Chrysomyia rufifacies)、Calliphora stygia)僅僅只是令人討厭而已，但其卻可導(dǎo)致組織損傷(學(xué)術(shù)上稱為皮膚蠅蛆病)，該組織損傷可導(dǎo)致肉類生產(chǎn)及再生產(chǎn)損失，并使羊毛數(shù)量更少、質(zhì)量更粗劣。聽(tīng)任皮膚蠅蛆病不受防治可嚴(yán)重到足以導(dǎo)致受侵染動(dòng)物死亡。因?yàn)榭紤]到有重大的動(dòng)物福利及經(jīng)濟(jì)后果，故而農(nóng)民對(duì)預(yù)防其羊群中的麗蠅類侵染高度關(guān)注。防治此問(wèn)題的關(guān)鍵是通過(guò)干預(yù)麗蠅類的生命周期來(lái)預(yù)防其侵染，而大部分現(xiàn)有產(chǎn)品尚不能令人滿意地達(dá)到這一點(diǎn)。
綿羊虱、特別是體虱即Bovicola ovis(＝Damalinia ovis/綿羊毛虱)可以導(dǎo)致受侵染綿羊羊毛的相當(dāng)嚴(yán)重?fù)p失。寄生蠅的侵染可顯著影響可自綿羊收獲的羊毛數(shù)量和質(zhì)量。綿羊虱侵染可降低產(chǎn)品——凈毛的數(shù)量并導(dǎo)致未剪羊毛(fleece)凝結(jié)成塊和脫色。這在后續(xù)的羊毛加工過(guò)程中可減少其產(chǎn)量并增加損失。綿羊體虱也已顯示可導(dǎo)致稱為“起皺”的綿羊革缺陷。起皺表現(xiàn)為毛皮上的多個(gè)脫色塊，這僅在加工后才可看出來(lái)。
羊毛受虱損害導(dǎo)致收入減少所產(chǎn)生的農(nóng)民經(jīng)濟(jì)損失可高達(dá)沒(méi)有虱侵染時(shí)所可能獲得收入的64％。因此，需要有一種產(chǎn)品能夠持續(xù)有效地防治綿羊體虱。
市面上有很多種用于防治綿羊寄生昆蟲的產(chǎn)品。不過(guò)其大部分均顯示具有某些缺點(diǎn)，例如關(guān)于其活性譜、活性持續(xù)時(shí)間、其安全性或其在羊毛中保持一段可接受時(shí)期的能力。如果在產(chǎn)品處理前或剛處理后不久就發(fā)生降雨，則對(duì)許多產(chǎn)品也不利。對(duì)于任何特殊的昆蟲種屬而言，市售殺蟲劑的效能也不同。通常，由于例如寄生蟲產(chǎn)生對(duì)治療劑的耐藥性，故而這些殺蟲劑的效果并不總是令人滿意，例如對(duì)于氨基甲酸酯類、有機(jī)磷組合物以及合成除蟲菊酯通常就是這樣。因此綿羊畜牧業(yè)無(wú)疑需要一種有效的耐藥性處理方案。在此方案中，應(yīng)當(dāng)包含一種產(chǎn)品，其可聯(lián)合兩種有效治療劑的效力，以幫助延遲某些昆蟲對(duì)這些藥劑耐藥性的產(chǎn)生。因此，顯然非常需要一種方便、易于使用、安全、強(qiáng)效的長(zhǎng)效持久產(chǎn)品，其在數(shù)年內(nèi)不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性昆蟲、特別是麗蠅類。并且，目前還沒(méi)有真正有效的易于使用的產(chǎn)品能夠提供麗蠅類和虱的有效并長(zhǎng)效持久的同時(shí)防治。因此，本技術(shù)領(lǐng)域中確實(shí)需要一種更有效的抗寄生蟲制劑以用于治療和保護(hù)綿羊(也可能山羊)以免受綠蠅蛆病和虱侵染。
此外，本技術(shù)領(lǐng)域中也需要一種抗寄生蟲制劑，該制劑易于用于綿羊而無(wú)需考慮綿羊的大小以及其羊毛的性質(zhì)，同時(shí)也不需要用于動(dòng)物整個(gè)身體方可有效。
背景技術(shù)：
綿羊的大規(guī)模皮膚蠅蛆病或麗蠅類幼蟲(蛆)侵染(常稱為綠蠅蛆病或綠蠅蛆癥(flystrike))特別常見(jiàn)于氣候溫暖、濕潤(rùn)的地理區(qū)域。這就是為什么眾多可導(dǎo)致綠蠅蛆癥的麗蠅類種屬遍布于新西蘭和澳大利亞以及北美和南美國(guó)家、某些歐洲國(guó)家以及非洲。也有證據(jù)顯示麗蠅類(例如銅綠蠅)可持續(xù)由其棲息地蔓延至新的地區(qū)。例如在新西蘭，相對(duì)較近期傳入的此侵襲性麗蠅類隨后已經(jīng)導(dǎo)致在國(guó)家中快速向南方遷徙，除可能較遠(yuǎn)的南方外，已經(jīng)影響了大部分地區(qū)。
蠅蛆病可能極其有害，這取決于蒼蠅的種類以及其侵染周圍的環(huán)境。幼蟲或蛆階段的例如銅綠蠅或絲光綠蠅構(gòu)成真正的動(dòng)物寄生蟲。銅綠蠅的生命周期已經(jīng)得到了說(shuō)明，其證實(shí)了如果聽(tīng)任寄生蟲不受防治的話，其所致疾病以及蒼蠅數(shù)目增加的速度將非?？膳?。
銅綠蠅的生命周期自雌蟲于綿羊上產(chǎn)出約200顆卵開(kāi)始。一齡蛆約1mm長(zhǎng)，將于12小時(shí)內(nèi)孵出，并于潮濕的未剪羊毛、成塊羊毛、腐爛未剪羊毛損害處、傷口中以及傷口周圍或者于糞便污物中覓食。這些一齡蛆沒(méi)有銼磨口器(rasping mouthpart)，因此尚不能損害皮膚。因此，優(yōu)選于此點(diǎn)防治其生命周期。在適宜條件下，一齡幼蟲將于孵化后18小時(shí)蛻皮成二齡幼蟲。此蛻皮過(guò)程容許蛆長(zhǎng)大。在第二次蛻皮后，即約孵化后36小時(shí)，三齡蛆將非常活潑同時(shí)貪婪地覓食。這些蛆用其口器銼磨綿羊皮膚，并產(chǎn)生酶溶化受侵襲動(dòng)物的皮膚和組織。此過(guò)程也引起了進(jìn)一步的侵襲。在此攝食階段，蛆的生長(zhǎng)非常迅速，在孵化后3-4天內(nèi)便可完全長(zhǎng)成。在實(shí)足尺寸時(shí)，蛆約12mm長(zhǎng)，呈乳白色，并且非?；钴S。它們通常于夜晚從綿羊上脫落，掘洞進(jìn)入土壤頂部幾厘米。如果土壤溫度低于15℃，則其發(fā)育停于此階段，否則其便進(jìn)行化蛹。在化蛹過(guò)程中，蛆皮膚中的化學(xué)變化使其轉(zhuǎn)化為硬的桶形繭或蛹。在繭中，蛆變形為蒼蠅。在理想狀況下，幼蠅在其所緣自的卵被產(chǎn)下后12-14天可從其蛹中脫出。雌幼蠅將非常積極的尋找食物，因?yàn)槠湫枰獢?shù)種蛋白質(zhì)養(yǎng)料以使其卵能夠成熟。在攝食階段后，其將積極找尋合適的產(chǎn)卵場(chǎng)所。它將只交配一次，通常是在其自繭中孵出后約3天。在較溫暖月份，雌性綠蠅屬的平均生命期為約2-4周，在較冷的月份其生命期明顯更長(zhǎng)。在其生命過(guò)程中，其可產(chǎn)下多至三批的卵。
綿羊體虱是一種叮咬昆蟲，其以皮屑、羊毛脂、汗液分泌物、角質(zhì)層表淺細(xì)胞以及皮膚細(xì)菌為食。虱可以刺激綿羊產(chǎn)生許多反應(yīng)。其可導(dǎo)致癢的表現(xiàn)(蹭擦、咬嚙和抓劃)。這是羊毛數(shù)量和質(zhì)量降低的一個(gè)主要原因。這種蹭擦、咬嚙和抓劃行為不太可能對(duì)虱有任何作用，因?yàn)槠淇梢允艿矫磕甏蟛糠謺r(shí)間綿羊身上所具有的濃密羊毛覆蓋的保護(hù)而不受影響。除非使用有效的殺蟲劑治療受虱侵染的綿羊群，否則虱數(shù)量可以發(fā)生季節(jié)性模式變化，在較冷的秋季、冬季和春季月份中增加，但在夏季中又再次減少。綿羊毛虱的生命周期也進(jìn)行了說(shuō)明。
雌性虱將卵粘附于羊毛纖維，大部分距皮膚6-12mm。卵孵化為第一幼齡(幼蟲)期，然后再發(fā)生一系列蛻皮。在生命周期中有三個(gè)幼蟲期和一個(gè)成蟲期。綿羊上三個(gè)幼蟲期的時(shí)間分別為約5、7和9天，盡管在不同種屬的虱之間可能有所不同。雌性虱將在蛻皮為成蟲后的數(shù)小時(shí)內(nèi)交配，但通常在產(chǎn)卵前有一段3-4天的時(shí)期。雌蟲可以以最快約一顆卵/36小時(shí)的速度產(chǎn)卵。雄性和雌性虱的數(shù)量大約相等，在正常條件下，從卵至卵的完整生命周期長(zhǎng)度為34-36天。雌性虱平均存活28天，雄性虱為49天。
如果在大量羊群中只有幾只中度受侵染綿羊的話，那么在虱侵染的早期，發(fā)生虱侵染于羊群中的擴(kuò)散將很慢，羊群中高百分?jǐn)?shù)綿羊患有可檢測(cè)侵染需要經(jīng)過(guò)許多個(gè)月。不過(guò)，一旦達(dá)到這一階段，發(fā)展稱為嚴(yán)重虱侵染將非?？臁Ｒ坏┮呀?jīng)注意到羊群中有未剪羊毛紊亂或蹭擦的綿羊，則可能早已形成虱侵染。
綿羊虱只在綿羊上繁殖，并在該動(dòng)物上完成其整個(gè)生命周期。不過(guò)，此種寄生蟲也可傳播至山羊，并在山羊上繼續(xù)渡過(guò)其正常生命周期的剩余時(shí)期。這種傳播至另一宿主的前提條件是綿羊和山羊非常接近，例如在同一個(gè)院子里或牧場(chǎng)中。綿羊虱在山羊上不會(huì)繁殖，因此不太可能導(dǎo)致再次侵染。綿羊虱不會(huì)傳播至任何其他動(dòng)物種類。侵染通常因受侵染動(dòng)物和未受侵染動(dòng)物之間直接且長(zhǎng)期接觸而發(fā)生。
優(yōu)選于關(guān)鍵性時(shí)期使用治療性化學(xué)藥品以防治綿羊虱侵染，特別是在收獲羊毛后不久。通過(guò)使用合適的產(chǎn)品比如本發(fā)明來(lái)治療綿羊，農(nóng)民能夠可靠地確保羊虱數(shù)目很長(zhǎng)一段時(shí)期得到控制。
類似地，應(yīng)當(dāng)有策略地使用治療性化學(xué)藥品來(lái)預(yù)防麗蠅類侵染。理想的是，應(yīng)當(dāng)在春季(后者在某些地理地域的秋季)收獲羊毛后，使用一種產(chǎn)品如本發(fā)明產(chǎn)品，以使在新的蒼蠅季節(jié)中第一代蒼蠅從土壤中涌出時(shí)，在與經(jīng)預(yù)防性治療的綿羊進(jìn)行接觸時(shí)，其生命周期被立即中斷。
發(fā)明概要本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用一種特定的局部制劑，在綿羊上可以同時(shí)獲得虱侵染的有效長(zhǎng)期防治并預(yù)防綠蠅蛆病。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的組合物，其可完全有效對(duì)抗綿羊虱和麗蠅類，此組合物在這些動(dòng)物的飼養(yǎng)條件下完全適合用于防治這些寄生蟲。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣一種制劑，其對(duì)麗蠅類和體虱具有期功效、優(yōu)選長(zhǎng)于或等于五個(gè)月。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣一種制劑，其方便、迅速、易于使用并且完全適合包括大量數(shù)量動(dòng)物的畜群使用。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供這樣一種制劑，其應(yīng)用少量化學(xué)品于“未剪”羊毛，但仍維持長(zhǎng)期持續(xù)的有效防治、特別是對(duì)綿羊體虱。
本發(fā)明的另一目的是提供這樣一種制劑，其特別適合用于飼養(yǎng)綿羊(或者山羊)的粗放經(jīng)營(yíng)牧場(chǎng)。在這種非常常見(jiàn)的情況下，氣候(特別是降雨)的影響可對(duì)未剪羊毛中該化學(xué)藥劑的耐久性具有反作用。目前的某些產(chǎn)品特別易被降雨從未剪羊毛中洗脫，因而縮短了其對(duì)目標(biāo)寄生蟲的保護(hù)期。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可經(jīng)受降雨的制劑。
此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備所述發(fā)明的局部制劑的方法。
發(fā)明詳述現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，使用兩種已知?dú)⑾x劑地昔尼爾和氟脲殺的組合可以克服現(xiàn)有產(chǎn)品上述討論的缺點(diǎn)，并且還可獲得其他優(yōu)勢(shì)特性。
如果以正確方式配制和施用地昔尼爾和氟脲殺的組合，則可獲得最好的結(jié)果。
因此，本發(fā)明利用了以下兩種已知的殺蟲劑地昔尼爾和氟脲殺。
地昔尼爾為4，6-二氨基-2-環(huán)丙基氨基嘧啶-5-腈，其描述于US-4,783,468中。其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) 地昔尼爾為一種嘧啶衍生物，其以商品名Clik出售。其可以以噴射(spray-on)劑型形式使用，應(yīng)用于綿羊背線和腿臀部，并依照體重給藥。盡管地昔尼爾的確切作用方式尚未準(zhǔn)確了解，但相信其可干擾殼多糖至蒼蠅幼蟲表皮的沉積。在澳大利亞，Clik可提供18-24周的綠蠅蛆癥保護(hù)，但其具有極端的缺點(diǎn)其不能殺死虱子。在其他國(guó)家，保護(hù)期更短。地昔尼爾干擾麗蠅類幼蟲的蛻皮階段，非常容易地便可殺死第一期幼蟲。其對(duì)第二期幼蟲、以及更大程度上對(duì)第三期幼蟲的效果不太顯著，并且該產(chǎn)品也需要更多的時(shí)間方可消除活動(dòng)期綠蠅蛆癥。
氟脲殺為1-(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲，其描述于US-3,748,356中。其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu) 氟脲殺為一種取代的苯甲酰基苯脲，其可抑制殼多糖在昆蟲表皮中的沉積。氟脲殺以如下商品名出售，例如商品名Dimilin、Micromite、Vigilante、和Duphacid。氟脲殺作為一種非選擇性廣譜殺蟲劑廣泛用于植物保護(hù)，其也主要作為綿羊和牛的殺虱劑而廣泛用于動(dòng)物保健中。其具有一些抗綿羊麗蠅類的活性，但也具有固有缺點(diǎn)某些品系的蒼蠅顯示在氟脲殺和一些有機(jī)磷化合物、特別是二嗪農(nóng)之間存在交叉耐藥性。某些麗蠅類群落中、特別是銅綠蠅中，二嗪農(nóng)耐藥性水平非常高。因此，當(dāng)用作防治麗蠅類的單一實(shí)體時(shí)，氟脲殺易于出現(xiàn)不期望的防治作用提前喪失。氟脲殺的殺蟲作用是由于與殼多糖合成和/或沉積相互作用。其可干擾調(diào)節(jié)殼多糖產(chǎn)生的內(nèi)分泌機(jī)制(蛻皮素功能)。在寄生蟲的幼蟲期，合成殼多糖失敗可暫停蛻皮。這可導(dǎo)致生理性問(wèn)題、干燥以及最終導(dǎo)致昆蟲死亡。
在本技術(shù)領(lǐng)域中，已述及其中一種成分為氟脲殺或地昔尼爾的殺蟲劑組合產(chǎn)品。
WO0237964公開(kāi)了殺蟲劑組合，其中一種成分為N-氰基甲基-4-三氟甲基-3-吡啶甲酰胺，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
另一種成分可選自齊墩螨素、唑啶磷、溴螨酯、毒蟲畏、氯氰菊酯(cypermethrin)、氯氰菊酯(cypermethrin high-cis)、滅蠅胺、殺螨硫隆、二嗪農(nóng)、百治磷、地昔尼爾、依馬菌素(emamectin)、雙氧威、氯丙氧脲、殺撲磷、久效磷、丙溴磷、拒嗪酮、氟胺氰菊酯、噻蟲嗪(thiamethoxam)、腈嘧菌酯、殺蟲磺、百菌清、唑螨酯、氟啶胺、氟丙芐醚、粉唑醇、氯氟氰菊酯、亞胺硫磷、啶氧菌酯(picoxystrobin)、抗蚜威(primicarb)、噠螨酮或七氟菊酯。未公開(kāi)其中兩種成分為氟脲殺和地昔尼爾的組合。
WO205639涉及局部應(yīng)用于動(dòng)物的殺蟲組合物，其包含昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)性殺蟲劑(IGR)和溶劑系統(tǒng)，該溶劑系統(tǒng)包含芳香族烴溶劑和/或丙二醇單烷醚和/或吡咯烷酮溶劑。IGR殺蟲劑選自氟脲殺、地昔尼爾、氟丙氧脲、雙苯氧脲、殺蟲隆和滅蠅胺中的一種或多種。除IGR外，該殺蟲性組合物可含有一種顯示即刻“擊倒(knock down)效應(yīng)”的殺蟲劑，例如合成除蟲菊酯(例如氯菊酯、溴氰菊酯、氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、殺滅菊酯、滅蟲菊、四溴菊酯)、乙酰膽堿酯酶抑制劑如氨基甲酸酯類(例如甲萘威、殺草丹、雙氧威、proxopur)或有機(jī)磷酸酯類(如敵敵畏、樂(lè)果、賽滅磷、倍硫磷、fluthion、tetrachlorvinos、毒死蜱、蠅毒磷、二嗪農(nóng)、亞胺硫磷、對(duì)硫磷、敵百蟲、雙硫磷)，乙酰膽堿模擬物(例如煙堿、吡蟲啉)、GABA拮抗劑(例如銳勁特(fipronil)和蟲螨脒)。兩種殺蟲劑的體系未被公開(kāi)。
WO9932088涉及一種適合動(dòng)物局部外用的局部可接受的水性澆潑制劑，該制劑包括有效量的水不溶性昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(IGR)，優(yōu)選選自氟脲殺、殺蟲隆、氟啶蜱脲和蒙五一五；懸浮劑、表面活性劑或表面活性劑混合物以及水性載體。WO9932088不涉及地昔尼爾。
與WO9932086相似，此參考文獻(xiàn)提及其他的成分也可適合地包括在內(nèi)，例如具有即刻作用即“擊倒效應(yīng)”的活性物質(zhì)。
WO9932086涉及昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑IGR殺蟲劑的澆潑制劑以及治療或防治動(dòng)物上的昆蟲或寄生蟲的方法。具體而言，該發(fā)明涉及水溶性IGR于一種或多種溶劑和一種或多種表面活性劑的非水性混合物中的澆潑制劑。合適的IGR包括氟脲殺、殺蟲隆、氟啶蜱脲以及蒙五一五。該發(fā)明制劑中可包含的其他成分有具有即刻“擊倒效應(yīng)”的活性物質(zhì)(例如合成除蟲菊酯類或有機(jī)磷酸酯類)；抗氧化劑(例如維生素E)；UV保護(hù)劑(例如羥苯甲酮)；香料；以及增稠劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)。
G.W.LEVOT“殺蟲劑耐藥性綿羊上蒼蠅和虱防治的新進(jìn)展和未來(lái)選擇”(Wool Tech.Sheep Breed.，Vol.41，No.2，1993，108-119)研究了“昆蟲耐藥性綿羊上蒼蠅和虱防治的新進(jìn)展和未來(lái)選擇”。此參考文獻(xiàn)述及由于牧羊業(yè)者所面臨的對(duì)某些殺蟲劑和羊毛中的殘留所產(chǎn)生抗性所致的問(wèn)題。在其他的殺蟲劑中，氟脲殺被認(rèn)為是可能幫助解決所述問(wèn)題的非常有希望的備選藥劑。
盡管現(xiàn)有技術(shù)提出了IGR和“擊倒效應(yīng)殺蟲劑”的組合，但本發(fā)明研究了兩種不同IGR的組合的水包油或油包水懸浮乳劑，其可出人意料地解決上述抗藥性和殘留問(wèn)題，并可顯示下文中所述的其他有益屬性。該兩種不同的IGR為地昔尼爾和氟脲殺。
地昔尼爾和氟脲殺屬于不同的化學(xué)家族，但可寬泛地歸入通常稱為“昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑”的一大類。重要的是，兩種化合物均以不同方式干擾昆蟲發(fā)育的不同階段。針對(duì)銅綠蠅的氟脲殺抵抗和氟脲殺敏感品系的體外試驗(yàn)表明，如以發(fā)明產(chǎn)品中所含相同比率施用，則發(fā)明的活性成分組合可顯示令人驚訝的全部活性。本發(fā)明利用了這一事實(shí)，即地昔尼爾可防治氟脲殺對(duì)之無(wú)效的麗蠅類品系。
對(duì)屬于銅綠蠅的氟脲殺易感品系(LS)和耐氟脲殺品系(Emmaville)的蒼蠅幼蟲進(jìn)行了檢測(cè)。使一期幼蟲暴露于不同濃度的(旨在獲得對(duì)成年蒼蠅出現(xiàn)的0-100％預(yù)防)地昔尼爾、氟脲殺或該兩種活性成分的組合(以本發(fā)明所用比例)。記錄形成蛹的幼蟲數(shù)目和形成成活成年蒼蠅的蛹的數(shù)目。Emmaville品系中氟脲殺耐藥性的水平使得不能用氟脲殺獲得對(duì)成年蒼蠅涌現(xiàn)的完全抑制。300mg/kg氟脲殺的最大死亡率是41％。氟脲殺溶解性的有限也使得不能檢測(cè)更高的濃度。Emmaville品系對(duì)地昔尼爾的響應(yīng)是典型易感品系(LS)的響應(yīng)，這證實(shí)地昔尼爾可防治銅綠蠅的耐氟脲殺品系。
此外，如果任何特殊的蒼蠅品系對(duì)這兩種化合物的治療作用易感，則這可提供極大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)辂愊夘悓?duì)任何一種化合物耐藥性的產(chǎn)生均將被顯著延遲。
本發(fā)明還利用了這一發(fā)現(xiàn)，即局部施用水包油或油包水懸浮乳劑中的兩種不同的IGR地昔尼爾和氟脲殺，可令人驚訝地產(chǎn)生關(guān)于療效(本文以下所討論)、耐受性、殘留作用以及操作容易度方面的極佳結(jié)果。此外，本發(fā)明對(duì)降雨的耐受性要好于或等于作為評(píng)定對(duì)照單藥的市售含有地昔尼爾或氟脲殺的噴射產(chǎn)品。這可以經(jīng)設(shè)計(jì)用來(lái)評(píng)定降雨對(duì)清除綿羊羊毛中殘留物影響的試驗(yàn)證實(shí)。在所述試驗(yàn)中，使用分配于相應(yīng)羊群的產(chǎn)品對(duì)綿羊進(jìn)行處理，在處理后，將綿羊四次暴露于強(qiáng)烈的人工降雨。在處理后七周，自綿羊收集羊毛樣品并分析殘留物。使用本發(fā)明處理的綿羊羊毛樣品中氟脲殺的平均回收率均一致好于那些使用市售氟脲殺產(chǎn)品處理的綿羊所收集羊毛中氟脲殺的回收率。使用本發(fā)明處理的綿羊羊毛樣品中，地昔尼爾的平均濃度等于或者甚至高于獲自使用市售產(chǎn)品的那些相應(yīng)值。
這種對(duì)降雨的耐受性對(duì)于農(nóng)民而言特別有利而重要，他們可以放心地用對(duì)綿羊進(jìn)行處理，即不論天氣條件如何，本發(fā)明均將會(huì)發(fā)揮作用。
本發(fā)明對(duì)目標(biāo)動(dòng)物種屬的安全性可于“安全限度(margin of safety)”試驗(yàn)中評(píng)定。在該試驗(yàn)中，將綿羊用供試產(chǎn)品以高至五倍的最大劑量率進(jìn)行處理，并于處理后21天期間評(píng)價(jià)多種血液生化參數(shù)、血液學(xué)參數(shù)和獸醫(yī)身體參數(shù)。在該試驗(yàn)自始至終，在使用1倍、2倍和5倍最大劑量率的本發(fā)明處理后，綿羊均顯示臨床正常并處于良好健康狀態(tài)。
進(jìn)行了組織殘留試驗(yàn)，以確定經(jīng)處理動(dòng)物的產(chǎn)出物不能用于人類消耗的時(shí)期。在該評(píng)價(jià)中，使用了本發(fā)明的建議最大劑量率。在試驗(yàn)開(kāi)始及其后預(yù)定的間隔使用本發(fā)明處理綿羊，將各組綿羊以人道方式處死，回收合適的目標(biāo)組織(肝、腎、肌肉、脂肪)，隨后對(duì)存在的活性成分(必要時(shí)以及它們的代謝物)(在GLP條件下)進(jìn)行分析。
在澳大利亞，地昔尼爾的殘留定義為地昔尼爾及其代謝物CGA297’107的總和?？紤]到這一點(diǎn)，在本試驗(yàn)過(guò)程中，在處理后兩周和三周檢測(cè)平均最大殘留濃度。表中示出了組平均值(mg/kg地昔尼爾)。

*處理后在澳大利亞，氟脲殺的殘留定義僅以氟脲殺表示。本試驗(yàn)中，在處理后2、3、4、5、6或17周于任何動(dòng)物的單個(gè)組織(肝、腎、皮下脂肪、腎臟脂肪)中均未檢測(cè)到高于定量限(0.025mg/kg)的殘留物。
確實(shí)，氟脲殺被稱為抗虱產(chǎn)品，地昔尼爾被稱作有著顯著預(yù)防活性的抗麗蠅類產(chǎn)品。不過(guò)，盡管熟知?dú)⑾x劑的生物學(xué)性質(zhì)，并且在該技術(shù)領(lǐng)域中也通常已知有時(shí)可以聯(lián)合殺蟲劑以拓寬其殺蟲譜，但事先哪種組合對(duì)某種特殊的動(dòng)物或疾病狀態(tài)會(huì)起作用仍然不可預(yù)測(cè)。此外，哪種組合在何種制劑中實(shí)際上將會(huì)產(chǎn)生所需效果而不會(huì)導(dǎo)致不能接受的副作用仍尚不可知。是否兩種顯示完全不同作用方式的殺蟲劑的組合將以有利方式相互影響或者甚至顯示拮抗作用，這仍不能預(yù)見(jiàn)。殺蟲劑是用來(lái)殺死昆蟲的化合物，而昆蟲是高度進(jìn)化的生物體。殺蟲劑被用于綿羊，綿羊更加是高度進(jìn)化的動(dòng)物。因此，完全不能預(yù)計(jì)不同作用方式的殺蟲劑的組合將在昆蟲和綿羊中實(shí)際產(chǎn)生的作用。總是存在殺蟲劑組合可能毒性太強(qiáng)或者導(dǎo)致不能耐受的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于這些原因，不同組合的結(jié)果便不是總能成功，本技術(shù)領(lǐng)域中也需要更有效的制劑，以能夠易于施用于動(dòng)物并在延長(zhǎng)時(shí)期中殺死寄生蟲而又能被動(dòng)物良好耐受。組合的藥代動(dòng)力學(xué)行為可能與單藥產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)行為完全不同。其殘留性方面也一樣。即使單藥成分的藥代動(dòng)力學(xué)行為已被完全熟知，但仍完全不能預(yù)測(cè)組合的行為表現(xiàn)。可能其中一種產(chǎn)品在羊毛中蓄積并于此滯留不可接受的時(shí)間期，而另一種產(chǎn)品可能滯留在一特定組織或器官中，或者兩種產(chǎn)品均蓄積在特定組織中，并導(dǎo)致健康問(wèn)題。由于在動(dòng)物機(jī)體及未剪羊毛中的眾多復(fù)雜的宿主-寄生蟲-環(huán)境相互作用以及復(fù)雜的生物學(xué)和化學(xué)情況，所以，難以預(yù)測(cè)給定制劑對(duì)抗特定宿主中麗蠅類和虱的有效性。
因此，本發(fā)明的主要主題是點(diǎn)涂(spot-on)劑、澆潑劑或優(yōu)選噴射劑(spray-on)形式的安全且良好耐受的局部制劑。其應(yīng)同時(shí)極為有效地防治綿羊上的虱和麗蠅類，并于其后保護(hù)綿羊在延長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)免受該寄生蟲的再次侵染。本發(fā)明包括地昔尼爾、氟脲殺(活性成分)、適合將活性成分傳播至整個(gè)皮膚上的載體以及確保有效和較長(zhǎng)儲(chǔ)存期的防腐劑。
至今為止，有效防治麗蠅類和虱是通過(guò)使用不同產(chǎn)品，并且有時(shí)使用不同的應(yīng)用方法并處理次數(shù)。因此，本發(fā)明制劑的一個(gè)切實(shí)優(yōu)點(diǎn)是一次給藥便可產(chǎn)生長(zhǎng)期持續(xù)的對(duì)抗麗蠅類和虱的作用。這減輕了工作負(fù)荷、花費(fèi)，同時(shí)動(dòng)物所受壓力顯著減輕。
表述“局部制劑”應(yīng)理解為指點(diǎn)涂劑、澆潑劑或者噴射劑形式的即可使用的溶液，其由預(yù)計(jì)直接應(yīng)用于綿羊上相對(duì)較小面積、優(yōu)選用于動(dòng)物背部和臀部或者沿背臀線的數(shù)點(diǎn)的分散劑或懸浮乳劑組成。該制劑以約0.5至1ml/kg、優(yōu)選約0.5ml/kg的體積應(yīng)用，總體積為10至50ml/只動(dòng)物、優(yōu)選限制于最大量約40ml。
地昔尼爾和氟脲殺的組合極其有效。因此，無(wú)需再向本發(fā)明的局部制劑中加入其他殺蟲劑。因而，本發(fā)明的一個(gè)主要目的是提供一種用于防治哺乳動(dòng)物上的昆蟲害蟲的組合產(chǎn)品，其包含殺蟲有效量的氟脲殺和地昔尼爾以及合適的載體或稀釋劑。特別優(yōu)選用于同時(shí)防治綿羊(和山羊)上的虱侵染和預(yù)防綠蠅蛆病的局部制劑形式的組合，其包含殺蟲有效量的兩種活性成分氟脲殺和地昔尼爾中的每一種以及合適的載體或稀釋劑。
依照本發(fā)明的局部制劑有利地為水包油或油包水懸浮乳劑，其包含兩種活性成分氟脲殺和地昔尼爾以及合適的載體或稀釋劑。
更特別地，本發(fā)明的局部制劑為澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由水性懸浮乳劑組成，該懸浮乳劑含有殺蟲有效量的兩種活性成分氟脲殺和地昔尼爾中的每一種，并還含有至少表面活性劑、乳化劑、防腐劑、增效劑、抗氧化劑、油性組分、溶劑、增稠劑、中和劑以及任選地一種或多種選自著色劑和消沫劑的賦形劑。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0.05-2.5％(w/v)、優(yōu)選1.0-2.0％(w/v)、理想為約1.5％(w/v)的氟脲殺和4.0-6.0％(w/v)、優(yōu)選4.5-5.5％(w/v)、理想為約5％(w/v)的地昔尼爾。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑包含0.15-10.0％(w/v)、優(yōu)選0.2-4.0％(w/v)、理想為約0.25％(w/v)的表面活性劑。
優(yōu)選實(shí)施方案的合適表面活性劑是實(shí)例包括但不限于陰離子、陽(yáng)離子以及兩性表面活性劑以及其組合及其衍生物。所述表面活性劑在化妝品和制藥工業(yè)中被廣泛用作溶劑。
合適的陽(yáng)離子表面活性劑為堿性硬脂酸鹽、特別是硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣、硬脂酸三乙醇胺鹽；松香酸鈉；烷基硫酸鹽、特別是月桂基硫酸鈉和十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉；脂肪酸、特別是那些衍生自椰子油的脂肪酸。
合適的陽(yáng)離子表面活性劑為式N+R1，R2，R3，R4，Y-的水溶性季銨鹽，其中基團(tuán)R1至R4為任選羥化的烴基，Y-為強(qiáng)酸的陰離子，如鹵離子、硫酸以及磺酸陰離子；十六烷基三甲基溴化銨屬于可用的陽(yáng)離子表面活性劑式N+R1，R2，R3的胺鹽，其中基團(tuán)R1至R3為任選羥化的烴基；鹽酸十八烷胺也屬于可用的陽(yáng)離子表面活性劑。
合適的非離子表面活性劑為山梨糖醇酐酯，其任選被聚氧乙烯化，特別是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化脂肪醇，如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
合適的兩性表面活性劑為取代的甜菜堿的月桂基化合物；最優(yōu)選為聚山梨醇酯20。
聚山梨醇酯通過(guò)使環(huán)氧乙烷(一種氣體)與山梨糖醇酐酯(山梨醇的衍生物，功能上與甘露醇相似的另一種糖醇)反應(yīng)而制成。聚山梨醇酯20的同物異名有聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯E432；以及聚山梨醇酯20NF(CAS號(hào)9005-64-5)和吐溫20。此產(chǎn)品為用以分散和乳化的非離子型表面活性劑。聚山梨醇酯20對(duì)于水包油乳劑如洗液、調(diào)節(jié)液以及潤(rùn)絲膏而言是不可或缺的。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0.01-0.30％(w/v)、優(yōu)選0.05-0.15％(w/v)、理想為約0.08％(w/v)的乳化劑。
優(yōu)選實(shí)施方案的合適乳化劑的實(shí)例包括但不限于非離子型表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽；陽(yáng)離子表面活性劑如十六烷基三甲基氯化銨；其組合和其衍生物。特別優(yōu)選聚合物型乳化劑，其為丙烯酸的共聚物，經(jīng)長(zhǎng)鏈(C10-30)烷基丙烯酸酯修飾，并與烯丙基季戊四醇交聯(lián)。在此組化合物或聚合物型乳化劑中，最優(yōu)選為pemulen。Pemulen聚合物型乳化劑為丙烯酸的共聚物，經(jīng)長(zhǎng)鏈(C10-30)烷基丙烯酸酯修飾，并與烯丙基季戊四醇交聯(lián)。Pemulen聚合物型乳化劑可自不同渠道市獸可得。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0.35-0.60％(w/v)、優(yōu)選0.40-0.50％(w/v)、理想為約0.45％(w/v)的一種或多種防腐劑。
合適的防腐劑實(shí)例為苯甲酸、苯甲酸的鈉鹽或其他鹽、羥苯甲酸烷基酯如羥苯甲酸丙酯和羥苯甲酸甲酯、丙酸的鈉鹽、鈣鹽和其他鹽(丙酸鹽)、山梨酸、山梨酸的鉀、鈣和其他鹽(山梨酸鹽)、焦碳酸二乙酯和甲基萘醌亞硫酸氫鈉以及其組合。最優(yōu)選的為羥苯甲酸烷基酯如羥苯甲酸丙酯和羥苯甲酸甲酯。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0.01-0.09％(w/v)、優(yōu)選0.03-0.07％(w/v)、理想為約0.05％(w/v)的增效劑。
一種合適的增效劑為EDTA(乙二胺四乙酸)。EDTA(乙二胺四乙酸)為一種常用螯合劑和添加入食品、機(jī)體保健品以及家居產(chǎn)品的抗氧化劑。其以EDTA鈣二鈉鹽、EDTA四鈉鹽、二氫EDTA二鈉鹽出現(xiàn)。作為螯合劑，其可螯合產(chǎn)品中可能含有的痕量礦物質(zhì)如銅、鐵和鎳。EDTA可防止氧氣導(dǎo)致變色及酸敗。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0.01-0.09％(w/v)、優(yōu)選0.03-0.07％(w/v)、理想為約0.05％(w/v)的抗氧化劑。
優(yōu)選的抗氧化劑為BHT抗氧化劑CaO-3，其為丁化羥甲苯2，6-二叔丁基對(duì)甲酚(DBPC)[CAS號(hào)128-37-0]。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含5.0-20.0％(w/v)、優(yōu)選7.0-15.0％(w/v)、理想為約10％(w/v)的油性成分。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含5.0-30.0％(w/v)、優(yōu)選10.0-25.0％(w/v)、理想為約20％(w/v)的溶劑。
優(yōu)選實(shí)施方案中合適溶劑的實(shí)例包括但不限于聚乙烯吡啶和二醇類，如丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、丁二醇(BG)和乙二醇(EG)、其組合以及其衍生物。所述的二醇類在化妝品業(yè)、制藥和食品工業(yè)中被廣泛用作溶劑。最優(yōu)選的溶劑為丙二醇。
丙二醇USP/EP設(shè)計(jì)用于食品、藥品、化妝品以及可能涉及通過(guò)皮膚消化或吸收的其他應(yīng)用。丙二醇USP/EP經(jīng)過(guò)檢測(cè)并符合食品化學(xué)法藥典(FCC)、美國(guó)藥典(USP)、歐洲藥典(EP)以及日本藥典(JP)的要求。丙二醇USP/EP也遵從巴西藥典(FB)的專論。丙二醇無(wú)色無(wú)味，對(duì)有機(jī)物質(zhì)有著較廣范圍的溶解性，并可完全溶于水。其也是一種已知的抗微生物劑，并可有效地用作食品防腐劑。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0-0.05％(w/v)、優(yōu)選0.2-0.4％(w/v)、理想為約0.03％(w/v)的消沫劑。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0-4.0％(w/v)、優(yōu)選1.0-3.0％(w/v)、理想為約2.0％(w/v)的增稠劑。
以下增稠劑代表了本發(fā)明一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中的實(shí)例。適合水相的增稠劑實(shí)例包括天然或化學(xué)修飾的高彈性體，但不限于瓊脂-瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠、藻酸和其鹽及衍生物、阿拉伯膠、羧甲纖維素、角豆樹膠、角叉菜膠、玉米糖漿、脫乙酰甲殼質(zhì)、葡聚糖、吉蘭膠(gellan gum)、(天然或合成)瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、印度膠、刺梧桐樹膠、黃蓍樹膠、高和低甲氧果膠、羥乙基纖維素、魔芋膠、刺槐豆膠、麥芽糖糊精、果膠、聚乙烯醇、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、羅望子膠、黃原膠、其組合及其衍生物。用于油相的合適增稠劑包括無(wú)機(jī)增稠劑如膨潤(rùn)土、膠態(tài)二氧化硅、單硬脂酸鋁和有機(jī)增稠劑如甘油單酸酯例如Myverol、纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯以及Aerosil(Degussa，Technical Bulletin Pigments，No.11和No.49))。盡管使用術(shù)語(yǔ)“增稠劑”，但本發(fā)明的增稠劑也具有穩(wěn)定和膠凝功能。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0-0.05％(w/v)、優(yōu)選0.005-0.02％(w/v)、理想為約0.01％(w/v)的著色劑。
合適的著色劑為氧化鐵、氧化鈦、普魯士藍(lán)、茜素染料、偶氮染料、酞菁染料等。最優(yōu)選為亮猩紅4R Cl 16255，也稱為酸性紅41；食用紅8；猩紅4R；C.I.16255；或者E-124以及亮藍(lán)G-250。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該發(fā)明制劑包含0-0.06％(w/v)、優(yōu)選0.01-0.05％(w/v)、理想為約0.03％(w/v)的中和劑。
借助如下非限定性實(shí)施例，現(xiàn)在將對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明。
制劑實(shí)施例


該發(fā)明制劑可于四階段制備。通過(guò)混合溶劑、防腐劑以及合適的乳化劑和水來(lái)制備凝膠相。然后將此混合物轉(zhuǎn)移至主混合罐中。通過(guò)將甘油三酯油與抗氧化劑、防腐劑以及增稠劑/穩(wěn)定劑混合以制備油相。在混合后，將油相轉(zhuǎn)移至主混合罐中，在此處與凝膠相混合。通過(guò)合并增效劑、溶劑、表面活性劑以及活性成分和水以制備活性相。在獲得沒(méi)有塊狀物的懸浮液時(shí)，將該相研磨并加入至含有其他各相的主罐中。最后階段是添加著色劑、調(diào)節(jié)pH值并用水調(diào)整至最終體積。
作為替代選擇，如果表面活性劑的濃度較高，可以采用如下由五階段組成的方法。
通過(guò)合并氟脲殺與溶劑、防腐劑、消沫劑和表面活性劑可制備氟脲殺懸浮液濃縮物。在混合后，使用合適的乳化劑調(diào)節(jié)粘度，并且如果必要，使用中和劑調(diào)節(jié)pH值。在后面的階段中進(jìn)一步稀釋此懸浮液濃縮物。通過(guò)將地昔尼爾加入甘油三酯油、抗氧化劑、防腐劑和表面活性劑的預(yù)混物中以制備地昔尼爾半成品。然后在水、增效劑混合物中將氟脲殺半成品稀釋至其最終濃度。然后進(jìn)行懸浮乳劑混合。合并并混合溶劑、防腐劑、水以及乳化劑。再將地昔尼爾半成品和氟脲殺懸浮液濃縮物稀釋液加入至此混合物中。在混合后，加入著色劑，使用中和劑調(diào)節(jié)最終產(chǎn)品的pH值，并使用乳化劑調(diào)整其粘度。
由此，本發(fā)明制劑的制備包括a)通過(guò)混合合適的溶劑、防腐劑和乳化劑與水以制備凝膠相，b)通過(guò)合并合適的甘油三酯油與抗氧化劑、防腐劑以及增稠劑和/或穩(wěn)以制備油相，c)將所述凝膠相和所述油相轉(zhuǎn)移至混合罐，并勻化兩相，d)通過(guò)混合增效劑、溶劑、表面活性劑和活性成分與水并將混合物研至獲得無(wú)塊狀物質(zhì)的懸浮液，以制備活性相，e)通過(guò)混合步驟(c)中的均化相、步驟(d)中的活性相以及著色劑以制終制劑，f)調(diào)節(jié)pH值，以及g)使用水調(diào)整至最終體積。
制備實(shí)施例1000升批次的制備以如下方法可以制備本發(fā)明制劑的1000升批次。
相1將160.00kg丙二醇加入至干凈的合適體積的罐中(250-400升)。恒速攪拌丙二醇，同時(shí)分少量加入1.50kg羥苯甲酸甲酯。將所得混合物再攪拌20分鐘以使其完全溶解。然后加入30升水，并將混合物再攪拌5分鐘。然后將混合物轉(zhuǎn)移至勻化器中(1400rpm固定速度)。在攪拌時(shí)，加入1.12kg PemulenTR-2NF，并將混合物再攪拌約10分鐘，直至獲得均一分布。然后將所得相1轉(zhuǎn)移至干凈的合適體積的罐中。
相2將100.00kg預(yù)熱的(40℃)甘油三辛酸酯、0.50kg丁化羥甲苯抗氧化劑CAO-3以及3.00kg羥苯甲酸丙酯加入至干凈的合適體積罐中，并混合約20分鐘。之后，分少量加入28.00kg預(yù)融化(40℃)的Myverol18-92，并將所得混合物攪拌約30分鐘。然后將相2加至相1，并將混合物再攪拌10分鐘。
階段3將200升水加入至干凈的合適體積罐中。邊攪拌，邊分少量向水中加入0.50kg二水合EDTA二鈉BP、40.00kg丙二醇、2.50kg聚山梨醇酯20、50.00kg地昔尼爾以及15.00kg氟脲殺。攪拌所得組合物，直至獲得無(wú)塊狀物質(zhì)的懸浮液。然后將該相通過(guò)合適的研磨機(jī)研磨，邊攪拌邊以中等進(jìn)料速度灌至含有組合相1和相2的罐中。
最后的混合和調(diào)整將0.10kg亮藍(lán)染料加至組合相中，并加水至1000升標(biāo)志處。攪拌混合物約20分鐘，測(cè)量pH值，并如果必要，通過(guò)加入10％氫氧化鈉水溶液調(diào)整至所需的6.8-7.2范圍。在最后步驟中，加水至1000升標(biāo)志處，并在送出前將終混物攪拌約30分鐘。
生物學(xué)實(shí)施例(功效)實(shí)施例1綿羊中對(duì)麗蠅類的功效試驗(yàn)a)防止綠蠅蛆癥的預(yù)防性治療為評(píng)估對(duì)麗蠅類的功效，可進(jìn)行大規(guī)模的現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估。在這種情況下，僅在麗蠅類季節(jié)前或季節(jié)中使用本發(fā)明產(chǎn)品(以正常的標(biāo)示劑量速率)對(duì)不同地理區(qū)域的大量綿羊進(jìn)行處理。然后以規(guī)律間隔對(duì)綿羊進(jìn)行檢查以在發(fā)生綠蠅蛆癥時(shí)檢測(cè)到綠蠅蛆癥。當(dāng)累計(jì)綠蠅蛆癥數(shù)目超過(guò)政府調(diào)控部門所設(shè)定的侵襲比率(strike rate)數(shù)時(shí)(例如畜群的1或2％)，則認(rèn)為該產(chǎn)品已經(jīng)“失去防護(hù)性”。就是根據(jù)此數(shù)據(jù)來(lái)確定對(duì)于蠅蛆癥的“保護(hù)期”。使用經(jīng)注冊(cè)的蒼蠅敷料對(duì)發(fā)現(xiàn)被綠蠅蛆癥侵襲的動(dòng)物進(jìn)行處理，以克服侵襲。
在一系列澳大利亞的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中，使用本發(fā)明或用作陽(yáng)性對(duì)照的目前注冊(cè)的產(chǎn)品對(duì)8650只綿羊(在11個(gè)不同位點(diǎn))進(jìn)行處理。本發(fā)明在預(yù)防綠蠅蛆癥中高度有效達(dá)18-24周。而且，麗蠅類群體的耐受性試驗(yàn)證實(shí)該類蒼蠅是代表性的見(jiàn)于澳大利亞的更加耐受有機(jī)磷酸酯(二嗪農(nóng))的群體，對(duì)氟脲殺具有某些交叉耐藥性。每個(gè)所檢測(cè)的群體均對(duì)本發(fā)明易感，這證實(shí)了本文先前所示的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例2綿羊體虱功效試驗(yàn)(抗綿羊毛虱活性)治療性治療用于劑量確證功效試驗(yàn)的虱子可獲自虱侵染綿羊的羊毛并將其人工施用于經(jīng)處理的綿羊，或者可以選擇直接使用供試產(chǎn)品處理虱侵染的綿羊。
在該劑量確證試驗(yàn)中，使用了五組虱侵染的綿羊，每組6只。其中三組使用供試產(chǎn)品以所建議的最低劑量速率處理；一組使用本發(fā)明以所建議的“正常標(biāo)示”劑量速率處理；一組不作處理以作為對(duì)照。令兩組處理綿羊于處理前(即處理濕羊毛)或治療后暴露于降雨(約25mm)(以檢測(cè)本發(fā)明對(duì)降雨的耐受性)。在試驗(yàn)過(guò)程中(至少20周但優(yōu)選不超過(guò)52周)，每組綿羊均置于一隔離的畜圈或小圍場(chǎng)中。在試驗(yàn)中預(yù)定的時(shí)間間隔進(jìn)行虱子計(jì)數(shù)。
通過(guò)計(jì)算以確定處理的功效，并用以報(bào)道試驗(yàn)結(jié)果。在計(jì)算中所使用的數(shù)據(jù)有(1)每只試驗(yàn)綿羊的估算總虱數(shù)，以及(2)每組中的平均虱數(shù)。在處理組中，將估算的總虱數(shù)相加，并將該數(shù)除以該組中的綿羊數(shù)，以估算每組平均虱數(shù)。然后依照Roulston等(1968年)的公式計(jì)算防治百分?jǐn)?shù)，

其中Tb＝處理(試驗(yàn)開(kāi)始)前處理組綿羊上所計(jì)數(shù)的平均虱數(shù)；Ta＝處理后處理組綿羊上所計(jì)數(shù)的平均虱數(shù)；以及Cb＝在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)對(duì)照組綿羊上所計(jì)數(shù)的平均虱數(shù)；Ca＝和Ta相同時(shí)間對(duì)照組綿羊上所計(jì)數(shù)的平均虱數(shù)。
通過(guò)單獨(dú)監(jiān)禁每只綿羊?qū)偸瓟?shù)進(jìn)行估算。查找綿羊每側(cè)的20片羊毛區(qū)域的虱子，每片羊毛區(qū)域長(zhǎng)10cm，沿綿羊側(cè)面垂直向下。這40片羊毛平均分布于綿羊側(cè)面，從肩部開(kāi)始，至臀部結(jié)束。將羊毛分倒至皮膚水平，同時(shí)計(jì)數(shù)沿羊毛片長(zhǎng)度所觀察到的所有活虱(成蟲和未成蟲)，記錄于每一片羊毛中所看到的虱數(shù)。
通常在處理綿羊前對(duì)未處理對(duì)照組進(jìn)行評(píng)估，以避免操作設(shè)備和估算人員的化學(xué)污染。
功效(％)*處理后周數(shù)

如前所討論，本發(fā)明是殺虱組分是氟脲殺。氟脲殺的殺蟲作用是干擾殼多糖合成和/或沉積所致。殼多糖合成失敗可中止幼年虱子的蛻皮過(guò)程，最終導(dǎo)致昆蟲死亡。但是，由于其作用方式，僅未成年階段的寄生蟲被該處理殺滅。因此重要的是，在所述試驗(yàn)中于12周在處理綿羊上所檢測(cè)到的所有虱子都是成蟲。沒(méi)有觀察到幼蟲。
當(dāng)于剪毛后以最低劑量應(yīng)用噴射劑形式的本發(fā)明時(shí)，本發(fā)明顯示對(duì)叮擾綿羊的虱子(綿羊毛虱)具有非常高的功效。處理前或處理后降雨對(duì)功效沒(méi)有負(fù)性影響。
在評(píng)估產(chǎn)品如本發(fā)明產(chǎn)品中，也完成了大規(guī)模的現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估。將虱子侵染的綿羊群(每群約1000只綿羊)用供試產(chǎn)品以所建議的正常劑量速率進(jìn)行處理，然后在處理后以規(guī)律間隔檢查(如上所述)代表組的綿羊，以確定功效。該試驗(yàn)應(yīng)該進(jìn)行至少20周。
使用3000只美利奴綿羊于三個(gè)商業(yè)農(nóng)場(chǎng)進(jìn)行了試驗(yàn)。供試產(chǎn)品對(duì)叮擾綿羊的虱群的高功效得到了確證。
功效(％)*處理后周數(shù)

NE＝未評(píng)估5-6個(gè)月治療中的現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估所顯示的100％功效證實(shí)了該產(chǎn)品適合于成功地防治虱子侵染。
權(quán)利要求
1.用于防治哺乳動(dòng)物蟲害的組合產(chǎn)品，其包含殺蟲有效量的氟脲殺和地昔尼爾以及合適的載體或稀釋劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其特征在于其為用于在山羊和綿羊上同時(shí)防治虱侵染和預(yù)防綠蠅蛆癥的局部制劑形式，該局部制劑包含殺蟲有效量的兩種活性成分氟脲殺和地昔尼爾中的每一種以及合適的載體或稀釋劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其特征在于其為水包油或油包水混懸劑/乳劑(懸浮乳劑)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2和3中任一項(xiàng)的局部制劑，其特征在于其可防治對(duì)基于氟脲殺和有機(jī)磷的殺蟲劑耐藥的蒼蠅。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)的局部制劑，其耐受降雨。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)的局部制劑，其為澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑的形式，由懸浮乳劑組成，該懸浮乳劑包含殺蟲有效量的兩種活性成分氟脲殺和地昔尼爾中的每一種，并還包含至少表面活性劑、乳化劑、防腐劑、增效劑、抗氧化劑、油性成分、溶劑、增稠劑、中和劑并任選含有一種或多種選自著色劑和消沫劑的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其包含0.05-2.5％(w/v)、優(yōu)選1.0-2.0％(w/v)、理想為約1.5％(w/v)的氟脲殺和4.0-6.0％(w/v)、優(yōu)選4.5-5.5％(w/v)、理想為約5％(w/v)的地昔尼爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0.15-10.0％(w/v)、優(yōu)選0.2-4.0％(w/v)、理想為約0.25％(w/v)的合適的表面活性劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6和7中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0.01-0.30％(w/v)、優(yōu)選0.05-0.15％(w/v)、理想為約0.08％(w/v)的合適的乳化劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0.35-0.60％(w/v)、優(yōu)選0.40-0.50％(w/v)、理想為約0.45％(w/v)的一種或多種合適的防腐劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0.01-0.09％(w/v)、優(yōu)選0.03-0.07％(w/v)、理想為約0.05％(w/v)的合適的增效劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0.01-0.09％(w/v)、優(yōu)選0.03-0.07％(w/v)、理想為約0.05％(w/v)的合適的抗氧化劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至11中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含5.0-20.0％(w/v)、優(yōu)選7.0-15.0％(w/v)、理想為約10％(w/v)的合適的油性成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至12中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含5.0-30.0％(w/v)、優(yōu)選10.0-25.0％(w/v)、理想為約20％(w/v)的合適的溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0-0.05％(w/v)、優(yōu)選0.2-0.4％(w/v)、理想為約0.03％(w/v)的合適的削沫劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至14中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0-4.0％(w/v)、優(yōu)選1.0-3.0％(w/v)、理想為約2.0％(w/v)的合適的增稠劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至15中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0-0.05％(w/v)、優(yōu)選0.005-0.02％(w/v)、理想為約0.01％(w/v)的合適的著色劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求6的澆潑劑、點(diǎn)涂劑或噴射劑，其由根據(jù)權(quán)利要求6至16中任一項(xiàng)的水性分散體或懸浮乳劑組成，包含0-0.06％(w/v)、優(yōu)選0.01-0.05％(w/v)、理想為約0.03％(w/v)的合適的中和劑。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的任一制劑用于在綿羊和山羊上同時(shí)防治虱侵染和預(yù)防綠蠅蛆癥的用途。
20.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的制劑在治療綿羊和山羊上的虱和麗蠅類侵染中的用途。
21.防治綿羊和山羊上的虱和麗蠅類侵染的方法，其包括向所述動(dòng)物的一片或多片羊毛或纖維小區(qū)域施用如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的制劑。
22.制備如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的制劑的方法，包括a)通過(guò)混合合適的溶劑、防腐劑和合適的乳化劑與水以制備凝膠相，b)通過(guò)合并合適的甘油三酯油與抗氧化劑、防腐劑以及增稠劑和/或穩(wěn)定劑以制備油相，c)將所述凝膠相和所述油相轉(zhuǎn)移至混合罐，并勻化兩相，d)通過(guò)混合增效劑、溶劑、表面活性劑和活性成分與水并研磨混合物直至獲得無(wú)塊狀物質(zhì)的懸浮液，以制備活性相，e)通過(guò)混合步驟(c)中的均化相、步驟(d)中的活性相以及著色劑以制備最終制劑，f)調(diào)節(jié)pH值，以及a)使用水調(diào)整至最終體積。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及使用特殊的油包水或水包油局部用懸浮乳劑于綿羊和山羊上長(zhǎng)期有效同時(shí)防治虱侵染和預(yù)防綠蠅蛆癥，該局部懸浮乳劑包含殺蟲有效量的兩種活性成分氟脲殺和地昔尼爾中的每一種以及合適的載體或稀釋劑。
文檔編號(hào)A61P33/00GK1711077SQ200380103334
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月14日
發(fā)明者B·C·霍斯金, W·奧克斯林 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司