專利名稱：超極化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種超極化129Xe的制備方法，以及一種對比劑的制備方法。
129Xe在室溫下是一種氣體。所述的原子核具有1/2的自旋量子數(shù)，以及中等大小的-1.347494核磁子的核磁矩。它可以被肺吸收并被吸入到血液或組織中。現(xiàn)已知道，它在體內(nèi)可以通過磁共振成像(MRI)進行成像。然而，由于氣相要比凝聚相(例如血液，組織)的生物材料的密度(摩爾/升)低約1000倍，因此其質(zhì)子的核磁共振(NMR)信號要比凝聚相生物材料中質(zhì)子的核磁共振信號弱很多。為了突破這點，制備了超極化129Xe。在這種情況下，核磁化，其取決于MRI的敏感性，可以增加5個數(shù)量級，使129Xe的對比度即使在氣相中也要比在平衡室溫凝聚相中的質(zhì)子更大。因為旋轉(zhuǎn)是1/2的，因此超極化129Xe的非平衡高度極化狀態(tài)的停留時間，通常被稱為自旋-晶格松弛時間T1，即使在體溫下也是足夠的長，這樣可以保持足夠長時間的超極化狀態(tài)以便獲得對比度改善的MR成像。因此，超極化129Xe氣體作為一種可吸入對比劑用于肺部的磁共振成像引起了廣泛地興趣。
W.Happer等人，Phys.Rev.A29，3092(1984)描述了使用光泵激光技術(shù)制備超極化129Xe的方法。由于在低密度氣相中獲得極化，因此這種方法的缺點是生產(chǎn)效率低。因此，僅僅可以獲得每小時幾升的速率。
WO-A-99/35508公開了使用“強力”方法或動態(tài)核極化(DNP)方法在固態(tài)中進行氙超極化的方法。
WO-A-00/23797公開了固態(tài)氙的另一種超極化方法，例如用順磁性氧分子摻雜氙，用電離輻射照射氙，或者用封裝在聚合物中的磁化小顆粒進行分散，其中聚合物被放在氙中。
現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在固態(tài)氙狀態(tài)的DNP超極化中存在一種添加劑顯著地增加了極化。
本發(fā)明提供一種制備超極化129X的方法，包括a)制備一種氙、添加劑和自由基的混合物b)根據(jù)DNP方法超極化所述的混合物，獲得超極化的129Xe，以及
c)任選地將所述的氙從該混合物的其它組分中分離出來。
在第一步a)中，制備得到一種氙、添加劑和自由基的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，氙可以以天然形式使用，即若干同位素包括131Xe(21.2％)和129Xe(26.4％)的混合物?；蛘撸梢允褂酶患?29Xe的氙。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“添加劑”還包括添加劑的合適混合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，至少一種溶劑或溶劑的混合物被用作添加劑。更優(yōu)選地，使用至少一種溶劑或溶劑的混合物，所述的溶劑或溶劑的混合物具有良好的玻璃形成性質(zhì)，例如單鏈醇如乙醇或丙醇或乙二醇，和/或具有親脂性質(zhì)，例如甲苯或甲基環(huán)己烷。進一步優(yōu)選的是含高含量NMR活化核例如1H、19F、31P等等的溶劑或溶劑的混合物。特別優(yōu)選地，所述的添加劑是至少一種選自直鏈或分枝C6-C12-烷烴、C5-C12-環(huán)烷烴、脂肪醇、脂肪酸酯、取代苯衍生物如甲苯或二甲苯、單-或多氟化溶劑如十四氟己烷或六氟異丙醇、單鏈醇如乙醇、丙醇或丁醇和乙二醇中的溶劑。最優(yōu)選的添加劑是環(huán)戊烷、甲苯、二甲苯、乙醇、丙醇和2-丁醇。
在一種優(yōu)選實施方案中，對添加劑這樣進行選擇，使得存在這樣一種溫度/壓力范圍，其中添加劑和氙同時處于液態(tài)。這樣的添加劑的例子合適地是丙醇和乙醇。
在一種更優(yōu)選的實施方案中，氙和添加劑混合物中氙的數(shù)量盡量保持較低，因為當氙和添加劑混合物中氙的濃度增加時，所獲得的129Xe極化降低。但是，由于NMR信號的強度由極化作用(隨稀釋而增加)和129Xe自旋數(shù)目(隨稀釋減少)確定，當選擇用于DNP極化的氙的數(shù)量時，必須進行平衡這兩種因素。
步驟a)混合物中的自由基可以是一種穩(wěn)定的自由基如硝基氧(nitoxide)或三苯甲基的自由基，或者是一種就地從一種穩(wěn)定的自由基前體通過自由基生成步驟制得的自由基，該自由基是在超極化步驟b)之前不久制得的，或者通過使用電離輻射方法制得的自由基。合適的自由基是有機自由基例如三芳基甲基、硝基氧自由基例如porphyrexide、TEMPO、TEMPONE和TEMPOL(參見下文)、氧中心自由基例如galvinoxyl(參見下文)、碳中心自由基例如三苯甲基和烯丙基、具有未成對電子的金屬離子例如Cr(V)，例如BHHA-Cr(V)和EHBA-Cr(V)(參見下文)、Mn(II)例如MnCl2、Tm(II)、Yb(III)、Nd(III)、V(IV)、Ni(II)和Fe(III)離子，輻射產(chǎn)生的自由基中心和雙自由基，例如描述在WO-A-88/10419、WO-A-90/00904、WO-A-91/12024、WO-A-93/02711和WO-A-96/39367中的那些。優(yōu)選的自由基是溶于添加劑和/或液態(tài)氙的那些。特別優(yōu)選的自由基是三苯甲基和硝基氧自由基，例如特戊基-特丁基硝基氧。
在一種優(yōu)選實施方案中，在一個合適的反應(yīng)容器中，優(yōu)選通過使用一個液氮浴池，氙氣被壓縮到添加劑和自由基的頂端。隨后，將反應(yīng)容器密封，升溫直到組分為液態(tài)為止。將添加劑和自由基與液態(tài)氙混合，直到獲得一個均勻的混合物為止。均勻混合物的生成可以通過若干本領(lǐng)域已知的幾種方法獲得，例如攪動、搖晃、攪拌等等。然后，例如在液氮浴池中，將所得混合物快速冷卻，所得固體用來進行超極化。
在第二步驟b)中，步驟a)的混合物根據(jù)DNP方法進行超極化，以獲得超極化的129Xe。
合適地，將該混合物例如在液氮中冷卻，以便獲得一種固體，其可以用于DNP超極化。
DNP機理包括奧氏效應(yīng)(Overhauser effect)、所謂的固體效應(yīng)和熱混合效應(yīng)。在DNP處理期間，通常以微波輻射的形式提供能量。根據(jù)自由基的性質(zhì)和/或所使用的微波輻射的頻率，存在一個從自由基的未成對電子極化轉(zhuǎn)移到129Xe和/或添加劑的NMR活化核的過程。如果添加劑的NMR活化核被極化，那么這種極化隨后可以通過一種合適的交叉極化順序轉(zhuǎn)移到129Xe。DNP方法可以使用一個中等或高的磁場以及一個非常低的溫度，例如在液氦中和約1T或以上的磁場中進行DNP處理。所述的溫度應(yīng)非常低，例如100K或更少，優(yōu)選4.2K或更少，更優(yōu)選1.5K或更少，尤其優(yōu)選1K或更少，更尤其優(yōu)選100mK或更少。所使用的磁場強度應(yīng)盡可能地高，合適地高于0.1T，優(yōu)選高于1T，更優(yōu)選5T以上，尤其優(yōu)選15T及以上，最優(yōu)選20T及以上?；蛘?，可以使用中等的磁場和任何溫度，其可以獲得足夠的提高。優(yōu)選地，極化應(yīng)1％或以上，更優(yōu)選10％和以上，尤其優(yōu)選25％和以上，最優(yōu)選50％和以上。
超極化后，通過簡單地加熱混合物，直到氙為氣態(tài)，在一個合適的容器中收集該氣體，這樣氙可以從混合物的其它組分中分離開來。對混合物加熱可以采用不同的方法，例如將混合物與一個熱的液體例如水接觸，或者使用激光或微波能量對混合物進行融化。溶解和融化超極化固體樣品的方法描述在WO-A-02/37132和WO-A-02/36006中。任選地，獲得的氙氣可以再次進行壓縮，以獲得“氙冰”，其可以使用永磁鐵和液氮槽進行運輸。優(yōu)選地，運輸?shù)拇艌鰪姸葢?yīng)盡可能高，合適地為10mT以上，優(yōu)選0.1T以上，更優(yōu)選0.2T以上，尤其優(yōu)選0.3T以上。運輸?shù)臏囟葢?yīng)低于氙的沸點，例如大氣壓力時應(yīng)低于166.05K。
作為對比劑使用時，該壓縮氙在使用前可以方便地進行加熱。
因此，本發(fā)明的另一方面是一種制備對比劑的方法，包括a)制備一種氙、添加劑和自由基的混合物
b)根據(jù)DNP方法超極化所述的混合物，獲得超極化的129Xe，c)將氙與混合物的其它組分分離，以及d)任選地再次壓縮分離的氙。
本發(fā)明的還有另一方面是DNP-超極化的129Xe在制備一種對比劑中的用途，該對比劑用于人或非人動物體(優(yōu)選人或非人動物體的肺部)的磁共振成像。
本發(fā)明的還有另一方面是一種人或非人動物體肺部磁共振成像的方法，包括a)制備一種氙、添加劑和自由基的混合物b)根據(jù)DNP方法超極化所述的混合物，獲得超極化的129Xe，c)將所述的氙與混合物的其它組分分離，d)任選地進行壓縮，以及加熱所述的分離氙e)將所述的氙給予人或非人動物體的肺，以及f)生成所述身體的磁共振成像。
本發(fā)明的還有另一方面是已經(jīng)用本發(fā)明方法超極化的129Xe的用途，用作對比劑，更優(yōu)選用作肺部磁共振成像的對比劑。
實施例實施例1(比較實施例)將在一個反應(yīng)容器中的10μl叔戊基-叔丁基-硝基氧在液氮浴中進行冷卻。將750ml氣態(tài)氙(天然豐度129Xe，STP(＝標準溫度和壓力))壓縮到該反應(yīng)容器中。密封反應(yīng)容器，并將溫度調(diào)節(jié)至195K。攪拌內(nèi)容物，直到形成一種均勻的液體為止，然后在液氮浴中冷卻。然后，將反應(yīng)容器和液氮浴移到N2-手套箱中。打開反應(yīng)容器，加入液氮。用刮鏟粉碎反應(yīng)容器中的固體內(nèi)容物，將其轉(zhuǎn)入到一個預(yù)先冷卻的樣品支架上。然后，將該樣品快速插入到一個低溫保溫器中，使用3.35T的磁場、93.3GHz的輻射頻率和1.6K的溫度進行DNP極化。
在1.6K和3.35T下測得的T1約為10h。沒有觀察到DNP作用。
實施例2(比較實施例)使用100μl的叔戊基-叔丁基-硝基氧，如實施例1一樣進行實施例2。在1.6K和3.35T下測得的T1約為1h。沒有觀察到DNP作用。
實施例3使用10μl在1.2ml甲苯和800ml氣態(tài)129Xe中的叔戊基-叔丁基-硝基氧，如1一樣進行實施例3。使用3.35T的磁場、93.3GHz的輻射頻率和1.44K的溫度進行DNP極化。在1.44K和3.35T下測得24的極化提高，相當于1.6％的129Xe的極化。
實施例4樣品1.5ml丙醇、26mg三-(8-乙氧羰基-2，2，6，6-四-(甲基苯并[1，2-d4，5-d/]二(1，3)二硫雜環(huán)戊二烯)甲基，在下面稱為“自由基”，500ml(STP)天然豐度的氙。
實驗的描述將自由基和丙醇放入到一個圓底燒瓶中，隨后排空燒瓶中的空氣，用氦氣沖洗幾次以減少體系中氧的含量。然后，將燒瓶浸于一個液氮浴中，將氙氣壓縮到該燒瓶中。將燒瓶密封后，用乙醇/CO2浴代替液氮浴。通過磁力攪拌攪動燒瓶中的物質(zhì)。然后，用乙醇浴代替乙醇/CO2浴，使用液氮冷卻到163K。在此溫度下，丙醇和氙都是液相，燒瓶中物質(zhì)是一種粘性液體。再進行磁力攪拌，接著在液氮浴中快速冷卻。打開燒瓶，加入液氮。用預(yù)先冷卻的刮鏟粉碎燒瓶中的固體內(nèi)容物，將其轉(zhuǎn)入到一個預(yù)先冷卻的樣品支架上。將該樣品快速地放入到一個低溫保溫器中，使用3.354T的磁場、93.93GHz(200mW)的輻射頻率和1.08K的溫度進行DNP極化。
結(jié)果與熱平衡信號相比，獲得的DNP提高是82的因子，其相當于7.2％的極化。極化累積的時間常數(shù)為1.2小時，T1估計為4.2小時。
實施例5樣品3.85ml丙醇、52mg自由基、500ml(STP)天然豐度的氙(相當于0.85ml液態(tài)氙)。
實驗的描述
該實驗象實施例4一樣進行。
結(jié)果與熱平衡信號相比，獲得的DNP提高是263.4的因子，其相當于23.2％的極化。極化累積的時間常數(shù)為2.2小時，T1估計為4.6小時。
實施例6樣品1.0ml丙醇、20.5mg自由基、500ml(STP)天然豐度的氙。
實驗的描述該實驗象實施例4一樣進行。
結(jié)果與熱平衡信號相比，獲得的DNP提高是26的因子，其相當于2.3％的極化。極化累積的時間常數(shù)為1.2小時，T1估計為2.5小時。
實施例7樣品3.85ml丙醇、52.7mg自由基、500ml(STP)129Xe-富集的氙(82.3％129Xe)。
實驗的描述該實驗象實施例4一樣進行。
結(jié)果與熱平衡信號相比，獲得的DNP提高是197的因子，其相當于17.4％的極化。極化累積的時間常數(shù)為1.7小時，T1估計為6.2小時。
實施例8樣品3.85ml乙醇(99.5％)、52.2mg自由基、500ml(STP)天然豐度的氙。
實驗的描述該實驗象實施例4一樣進行。
結(jié)果與熱平衡信號相比，獲得的DNP提高是171.6的因子，其相當于15.2％的極化。極化累積的時間常數(shù)為4.1小時，T1估計為4.4小時。
實施例9樣品3.85ml 2-丁醇、51.4mg自由基、500ml(STP)天然豐度的氙。
實驗的描述該實驗象實施例4一樣進行。
結(jié)果與熱平衡信號相比，獲得的DNP提高是23的因子，其相當于2.0％的極化。極化累積的時間常數(shù)為1.5小時，T1估計為3.9小時。
實施例10樣品如實施例5一樣進行相同的制備。
實驗的描述除了輻射頻率為93.945GHz之外，如實施例5一樣進行實驗的初始部分。將樣品極化2小時，隨后使用熱水(～95℃)原地熔融。在一個通常用來儲存超極化氦氣的袋中收集氙氣。然后，將氙氣轉(zhuǎn)移到一個預(yù)先裝有氬氣的10mmNMR管中。用一個蓋子密封NMR管，接著轉(zhuǎn)入到一個9.4特斯拉(Tesla)的核磁共振波譜儀中進行檢測。
結(jié)果固態(tài)DNP提高不確定。極化累積的時間常數(shù)約為1小時。在室溫下，與熱平衡信號相比，氣相獲得的DNP提高是4752的因子，其相當于4.3％的極化。
權(quán)利要求
1.一種超極化129Xe的制備方法，包括a)制備一種氙、添加劑和自由基的混合物b)根據(jù)DNP方法超極化所述的混合物，獲得超極化的129Xe，以及c)任選地將所述的氙從該混合物的其它組分中分離出來。
2.權(quán)利要求1的方法，其中添加劑是至少一種溶劑或溶劑的混合物，所述的溶劑或溶劑的混合物具有良好的玻璃形成性質(zhì)和/或親脂性質(zhì)。
3.權(quán)利要求1和2的方法，其中所述的添加劑是一種選自直鏈或分枝C6-C12-烷烴、C5-C12-環(huán)烷烴、脂肪醇、脂肪酸酯、取代苯衍生物、單-或多氟化溶劑、單鏈醇以及乙二醇的溶劑或溶劑的混合物。
4.權(quán)利要求1-3的方法，其中步驟a)中的混合物從液態(tài)氙中制得。
5.權(quán)利要求1-4的方法，其中步驟a)中的混合物如下制備將氙氣壓縮到添加劑和自由基的頂端，加熱這些組分直到氙和添加劑為液態(tài)為止，然后混合這些組分直到獲得一種均勻的混合物為止。
6.權(quán)利要求1-5的方法，其中步驟b)中的129Xe直接進行超極化。
7.權(quán)利要求1-6的方法，其中在步驟b)中，添加劑的NMR活化核被超極化，隨后通過一種交叉極化順序?qū)⑦@種極化轉(zhuǎn)移到129Xe。
8.權(quán)利要求1-7的方法，其中使用富集129Xe的氙。
9.權(quán)利要求1-8的方法，其中在步驟c)中，通過加熱混合物直到氙為氣態(tài)為止并將所述的氙收集在一個合適的容器中，將氙從混合物的其它組分中分離出來。
10.一種對比劑的制備方法，包括a)制備一種氙、添加劑和自由基的混合物b)根據(jù)DNP方法超極化所述的混合物，獲得超極化的129Xec)將所述的氙與混合物的其它組分分離，以及d)任選地再次壓縮分離的氙。
12.DNP-超極化的129Xe在制備一種對比劑中的用途，該對比劑用于人或非人動物體，優(yōu)選人或非人動物體的肺部，的磁共振成像。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種超極化
文檔編號A61K51/12GK1713925SQ200380101751
公開日2005年12月28日 申請日期2003年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日
發(fā)明者J·-H·阿登克耶爾拉森, L·漢松, H·約翰尼松, R·賽爾文, L·-G·維斯特蘭德 申請人:阿默森保健公司