專利名稱：局部用無水且不含乙醇的子囊霉素藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療皮膚紊亂的含有子囊霉素的局部用藥物組合物，所述組合物呈基本不含乙醇和水的單相液體或半固體組合物形式。
子囊霉素(如子囊霉素自身或它的衍生物)是FK 506類化合物的例子。FK506(他克莫司)是已知的由土壤鏈霉菌(Streptomyces tsukubaensis)No.9993產生的大環(huán)內酯類抗生素，它也是一種有效的免疫抑制劑。在第12版的默克索引(Merck Index)(1996)的546頁、9200條目下給出了FK506的結構。制備FK506的方法描述于如EP 184162中。
現(xiàn)在已知大量的保留FK506基本結構和至少一種生物性能(如免疫性能)的FK506衍生物、拮抗劑、激動劑和類似物。這些化合物被描述于大量的公開物中，如EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP427680、EP 465426、EP 474126、WO91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP532088、EP532089、EP 569337、EP 626385和WO 93/5059。下文將子囊霉素和其衍生物(包括FK506)統(tǒng)稱為“子囊霉素”。
已知子囊霉素可用于局部治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象等。被治療的皮膚狀況(例如皮膚可能是干燥的或是油性皮膚)可能隨疾病的類型和程度之類的因素而變化。此外，被治療的皮膚可能具有毛發(fā)。因此，人們需要可以基本上不依賴于皮膚的狀況而應用于皮膚的藥物組合物。
申請人已發(fā)現(xiàn)子囊霉素可以以基本不含乙醇和水的單相液體或半固體局部用制劑的形式被配制成藥物組合物。這些組合物不依賴于皮膚、指甲或粘膜的狀況而發(fā)揮功效，具有很好的耐受性、穩(wěn)定性并具特別重要的滲透特性。
令人吃驚的是，這些制劑保留并改善了更復雜或不均一制劑(如基于水或烴基化合物的乳劑或懸浮液)的有利的滲透特性，同時，就施用方便和患者順應性而言，這些制劑特別便利。
因此，申請人發(fā)現(xiàn)組合物的很大部分(至少40％w/w)可以由單一溶劑組成，從而得到易于使用的清澈溶液或稠濃的半固體溶液。
具體而言，本發(fā)明涉及基本不含乙醇和水的單相局部用液體或半固體藥物組合物，該組合物在載體中含有子囊霉素，所述載體包含總共占組合物總重量至少40％w/w的3-組分溶劑混合物，該混合物由以下組分組成i)C3-8鏈烷醇和/或C1-8鏈烷二醇；ii)脂肪醇；和iii)選自下列的另外的溶劑a)鏈烷羧酸烷基酯和/或鏈烷二羧酸烷基酯，和/或b)親水輔助成分，和/或c)甘油三酯；和任選的另外的常規(guī)賦形劑。
在下文中，該組合物簡稱為“本發(fā)明的組合物”。
本發(fā)明的組合物具有組成成分少、易于制備以及人的皮膚對其具有很好的耐受性的優(yōu)點。
本發(fā)明的組合物可以是例如局部用的溶液或噴霧劑、凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑的形式，優(yōu)選凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑的形式。
優(yōu)選半固體或泡沫組合物。
“單相”在這里指本發(fā)明的組合物不是多相(如面霜或乳劑之類的兩相系統(tǒng))；它們可以是任何單相形式(如溶液或噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑或如泡沫劑的液體制劑)，因此活性成分通常是溶解于其中的形式。
“液體或半固體”指本發(fā)明的組合物基本上為液體或固化液體溶液形式。
“基本上不合乙醇或水”指不把乙醇或水作為本發(fā)明的組合物的組成部分而有意加入。然而，可以存在如少量的水分，如約1％的水分(w/w)，如作為使用的一些賦形劑的固有雜質，或部分活性成分是水合物，例如當使用下文化合物A的A晶型(見WO99/01458)時。
本發(fā)明的組合物的特別有益的方面是當上述3-組分溶劑混合物的組分是助溶劑時，它們還具有促進滲透的特性，因而有助于保持制劑的簡單有效性。此外，申請人發(fā)現(xiàn)，溶液變稠并不會顯著降低效能。
優(yōu)選的子囊霉素包括如-FK506(他克莫司)；-32-[4-(3，5-二甲氧基苯基)咪唑-1-甲氧基]子囊霉素(L-733725)(實施例1的化合物和在WO97/8182中的式I化合物)；-32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation 6510-18，18-26，11頁

圖1)；-(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，730頁圖1)；-33-表氯-33-脫氧-子囊霉素(吡美莫司)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，在如EP 427680中作為實施例66a公開的式I(下文稱為化合物A) -{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮，在如EP 569337中作為實施例6d和71公開的(下文稱為化合物B)；和--{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜烷-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又稱5，6-去氫-子囊霉素，公開于如EP 626385的實施例8(下文稱為化合物C)。
盡管在上文中指出3-組分混合物可以占組合物總重量的至少40％w/w，可以任選含有另外的常規(guī)組分，但是優(yōu)選其量超過40％，如占總重量的約55％到約100％、優(yōu)選從約80％或約90％到約99.95％，甚至更優(yōu)選從約95％到約99.50％。
優(yōu)選組分i)和ii)分別獨立的占總重量的約50％，更優(yōu)選的占約20％，特別優(yōu)選的占約1 5％。優(yōu)選它們合起來占總重量的約60％，優(yōu)選占約40％，特別優(yōu)選占約30％。
優(yōu)選組分iii)占組合物總重量的約75％，更優(yōu)選的占約65％，占總重量的約30％到約75％是優(yōu)選的。
活性劑以如約0.05％到約10％(重量)存在于在本發(fā)明的組合物中，如為0.1％到6％(重量)，優(yōu)選占組合物總重量的1％到5％。
優(yōu)選直鏈或支鏈飽和鏈烷醇(如異丙醇)作為C3-8鏈烷醇組分i)。優(yōu)選丙二醇(即1，2-丙二醇)、丁二醇、2-乙基-1，3-己二醇和己二醇(即2-甲基-2，4-戊二醇)作為C1-8鏈烷二醇組分i)，特別是丙二醇和己二醇。
優(yōu)選子囊霉素和組分i)在組合物中(至少在開始時)以約0.05到10∶10到60的重量比存在，更優(yōu)選的重量比約0.5到10∶50到60，甚至更優(yōu)選的重量比約1到3∶50到60。然而，當施用于皮膚時，更具揮發(fā)性的成分(如低級鏈烷醇)可能蒸發(fā)產生過飽和溶液，由此進一步促進滲透。
優(yōu)選單或多不飽和脂肪醇作為組分ii)，例如C12-24(如C16-18單或多不飽和脂肪醇)，優(yōu)選油醇或反油醇；特別優(yōu)選油醇。
優(yōu)選子囊霉素和組分ii)在組合物中以約0.05到10∶5到90的重量比存在，更優(yōu)選的重量比約0.5到10∶5到50，甚至更優(yōu)選的重量比約1到5∶10到20。
優(yōu)選C12-24、更優(yōu)選C14-16的羧酸烷基酯作為組分iii)a)，如十四酸異丙酯，十四酸乙酯或十六酸異丙酯，特別是十四酸或十六酸異丙酯，或C2-10鏈烷二羧酸烷基酯作為組分iii)a)，如己二酸二異丙酯或己二酸二乙酯，特別是己二酸二異丙酯。
組分iii)b)優(yōu)選可藥用醚二醇(如二丙二醇或二甘醇)；二醚醇(如二甘醇單烷基醚)；低分子量單或多氧鏈烷二醇的二或偏醚，如四氫糠醇聚乙二醇醚(GlycofurolR)；二甘醇單乙基醚(TranscutolR)；檸檬酸三乙酯；N-甲基吡咯烷酮；異山梨醇二甲醚(即1，43，6-二脫水-2，5-二-O-甲基-D-葡萄糖醇)；或碳酸丙烯酯；特別是異山梨醇二甲醚。
組分iii)c)優(yōu)選中鏈甘油三酯，如Miglyol812R。
本發(fā)明的組合物可包含任選的另外的常規(guī)賦形劑，如為了易于應用，可能需要稠濃的溶液(如半固體溶液或液體凝膠或透明凝膠)?？梢酝ㄟ^加入常規(guī)的稠度劑(粘性增加劑)來增加組合物的粘度，從而實現(xiàn)這一目的。
適當?shù)某矶葎┌ㄈ?聚丙烯酸，如人們所知的名為羧基多聚甲烷(carboxypolymethylen)、羧基乙烯聚合物(carboxyvinylpolymer)、卡波姆或CarbopolR的試劑-纖維素衍生物，包括如乙基-、丙基-、甲基-、羥丙基-和羥丙甲基-纖維素，-膠質二氧化硅，如AerosilR(如Aerosil R972R或Aerosil 200R)，-聚乙烯醇，-蜂蠟，-氫化蓖麻油(Cutina HRR)，-聚乙烯吡咯烷酮，-聚甲基丙烯酸酯樹脂，如EudispertR或EudragitR，和-固體醇類，如具有C12-24鏈的醇(如十六鏈烷醇和/或硬脂醇)，例如可分別由Henkel，Germany的商標LorolRC16和LorolRC18商業(yè)獲得。
優(yōu)選羥丙甲基纖維素、膠質二氧化硅、蜂蠟、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮或EudragitR。
另外的常規(guī)賦形劑有如軟膏基質，例如礦物烴(如液體石蠟、凡士林和微晶蠟)。如果存在的話，軟膏基質的含量占組合物總重量的如約0.1％到約40％，如約30％到約40％。
如果合適的話，組合物還可以包含抗氧化劑，如丁基-羥基甲苯、棕櫚酸抗壞血酸酯、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯和生育醇。此外，加入防腐劑(如芐醇、對羥基苯甲酸酯、山梨酸和苯基醇)可以阻止細菌的生長。適當時，可加入抗氧化劑和/或防腐劑，其含量分別優(yōu)選約0.01％到約2.5％。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物不含表面活性劑，除非在加工過程(如泡沫制劑)中需要，并且如前文所定義的，該組合物基本上不含乙醇和水。
為治療油性或多毛的皮膚，優(yōu)選非油性制劑，如下文實施例1到17、22和23中所提供的制劑。油無脂且在涂覆后殘留量低的制劑應用便利性得以提高，特別是對于多毛皮膚。
本發(fā)明的組合物的組分被描述于i.a.H.P.Fiedler，″Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete″，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第四次修訂和擴充版(1996)，在此引入其內容作為參考。
特別優(yōu)選的組合物為其中子囊霉素為吡美莫司且其他組分如下定義的組合物，特別是下文實施例17到20和23的組合物，更特別是實施例17的組合物中-組分i)是異丙醇和/或己二醇；-組分ii)是油醇；和-組分iii)是a)己二酸二異丙酯和/或十四酸異丙酯，和/或b)異山梨醇二甲醚，和/或c)中鏈甘油三酯；以及任選的另外的常規(guī)賦形劑。
本發(fā)明的組合物可用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象。術語“皮膚”和“皮膚的”應該被廣義的理解為也包括如指甲或粘膜的疾病。免疫介導疾病的例子包括脫發(fā)、牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎，另外還包括濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞過多和紅斑狼瘡。皮膚疾病的例子包括皮肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗病、光變應性敏感、皮膚T細胞淋巴瘤、痤瘡、自身免疫性疾病(如慢性風濕性關節(jié)炎、硬皮病等等)。
本發(fā)明進一步提供如用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的組合物。
本發(fā)明進一步提供如前文定義的、用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的方法，該方法包括向需要治療的患者皮膚施用本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明還進一步提供本發(fā)明的組合物在制備用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供前文定義的載體在促進子囊霉素向人皮膚、指甲或粘膜滲透中的用途。
可以按照傳統(tǒng)的方式，通過向藥物組合物加入各組分來制備本發(fā)明的組合物。例如，可以在可藥用鏈烷醇(如C3-8鏈烷醇、C1-8鏈烷二醇和/或脂肪醇)中溶解子囊霉素來獲得本發(fā)明的組合物。根據(jù)常規(guī)方法，在適當時候加入其它組分，如鏈烷羧酸烷基酯和/或鏈烷二羧酸酯，和/或親水輔助成分、甘油三酯和任選的另外的常規(guī)賦形劑。
用以下實施例對本發(fā)明進行說明，但是它們不用于限制本發(fā)明的范圍。
除非另有說明，這里所有的百分比是重量/重量百分比(％w/w)。應該理解，術語“穩(wěn)定的”指在室溫儲存至少3個月或更長的時期后，沒有觀察到各組合物的成分之間分離的現(xiàn)象，并且活性劑也沒有發(fā)生分解。然而，可能會出現(xiàn)一些結晶(如在儲存中)，在本發(fā)明的組合物中有少量活性成分以晶體形式存在應該被認為仍然屬于本發(fā)明的范圍。
使用具有UV檢測的反相HPLC進行活性劑的化學分析；λ＝210nm。測定限是0.1％(重量)。
在實施例1到25中，可以用可藥用化合物B、化合物C、大環(huán)哌南(他克莫司)、L-733725、L-732531和ABT-281替代化合物A(吡美莫司)。
實施例1和2(溶液)和3(單相凝膠)制備以下組合物
實施例1到3的組合物是穩(wěn)定的。
實施例4到9(溶液)制備以下組合物
實施例4到9的組合物是穩(wěn)定的。
實施例10到15(溶液)制備以下組合物
實施例10到15的組合物是穩(wěn)定的。
實施例16和17(溶液)制備以下組合物
實施例16到17的組合物是穩(wěn)定的。
實施例18到21(半固體軟膏)制備以下組合物
實施例18到21的組合物是穩(wěn)定的。
實施例22到25(溶液)制備以下組合物
實施例22到25的組合物是穩(wěn)定的。
可以在標準臨床試驗中觀察本發(fā)明的組合物的效能，例如以下描述的使用濃度為0.005％到10％w/w(優(yōu)選0.1％到3％w/w)的活性劑的試驗。
代表性的臨床試驗按如下進行在患者的疾病皮膚區(qū)域(如200cm2)使用基于組合物總重量計0.1％到3％重量的活性劑(相應于約0.5到50mg/cm2的組合物，優(yōu)選1到10mg/cm2)，進行隨機雙盲、載體對照的研究，并且在患有炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的患者疾病皮膚區(qū)域使用了作為陽性對照的安慰劑。
持續(xù)6個月每天兩次用組合物治療患者。評估治療效果，并以部分清除時間作為功效。記錄所研究藥物的局部耐受性和常規(guī)安全參數(shù)(包括血液學和臨床化學參數(shù))。
也可以使用確立的實驗誘導幼年家豬接觸過敏性皮炎的試驗(J.Investig.Dermatol.98851-855)來觀察效用。通過臨床檢驗測試了一些制劑對炎癥改變的抑制(發(fā)紅和侵潤的強度和程度)。通過比較同一動物的治療和未治療的對側測試位點的炎癥改變，從而評估功效。
觀察到的結果如下
本發(fā)明的組合物的確切施用量依賴于各種因素，例如治療所需的持續(xù)時間以及活性試劑的釋放率。將0.05％到10％w/w(優(yōu)選0.1％到3％)濃度的活性劑以每天一次或若干次(如每天2到5次)局部應用于大型哺乳動物(例如人)的被治療區(qū)域，可獲得滿意的結果。一般而言，組合物可以被應用于小到1cm2大到0.5m2的皮膚區(qū)域，優(yōu)選將組合物應用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的主要區(qū)域(headarea)。合適的活性劑皮膚負荷介于0.005mg/cm2到1mg/cm2的范圍。
申請人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物能夠獨立于皮膚的狀況而發(fā)揮功效并且具有良好的皮膚耐受性。使用傳統(tǒng)的涂藥器(如刷子、棉簽、絲、局部噴霧或滾球涂藥器)可以將它們方便的應用于大面積的皮膚，因此在使用上非常便利。
權利要求
1.基本不含乙醇和水的單相局部用液體或半體藥物組合物，該組合物在載體中含有子囊霉素，所述載體包含總共占組合物總重量至少40％w/w的3-組分溶劑混合物，該混合物由以下組分組成i)C3-8鏈烷醇和/或C1-8鏈烷二醇；ii)脂肪醇；和iii)選自下列的另外的溶劑a)鏈烷羧酸烷基酯和/或鏈烷二羧酸烷基酯，和/或b)親水輔助成分，和/或c)甘油三酯；和任選的另外的常規(guī)賦形劑。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述子囊霉素是吡美莫司。
3.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其中-組分i)是異丙醇和/或己二醇；-組分ii)是油醇；且-組分iii)是a)己二酸二異丙酯和/或十四酸異丙酯，和/或b)異山梨醇二甲醚，和/或c)中鏈甘油三酯；以及任選的另外的常規(guī)賦形劑。
4.根據(jù)權利要求1或2的組合物，該組合物還包含羥丙基纖維素、液體石蠟、膠質二氧化硅、蜂蠟和氫化蓖麻油。
5.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其中所述子囊霉素占組合物重量的1％到5％。
6.根據(jù)權利要求1或2的組合物，該組合物以凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑的形式存在。
7.根據(jù)權利要求1或2的組合物，該組合物用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象。
8.用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的方法，該方法包括向需要治療的患者的皮膚施用根據(jù)權利要求1或2的組合物。
9.根據(jù)權利要求1或2的組合物在制備用于治療炎癥和過度增生性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表象的藥物中的用途。
10.權利要求1定義的載體在增加子囊霉素向人皮膚、指甲或粘膜滲透中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開基本不含乙醇和水的單相局部用液體或半體藥物組合物，它在載體中含有子囊霉素，如吡美莫司，所述載體包含總共占組合物總重量至少40％w/w的3－組分溶劑混合物，該混合物由以下組分組成i)C
文檔編號A61K47/02GK1674940SQ03818771
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月13日 優(yōu)先權日2002年8月14日
發(fā)明者D·萊德格柏爾, J－C·桑塔格, K·克里韋特, N·塞卡特 申請人:諾瓦提斯公司