專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物和經(jīng)皮吸收制劑，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及可以促進(jìn)具有較高親脂性生理活性的化合物(藥物)的經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物，并涉及含有該經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物和藥物的經(jīng)皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
作為向患者給藥的方法，可以是口服給藥、經(jīng)皮給藥、注射給藥等?？诜o藥時(shí)，由于肝臟中的初次通過(guò)效應(yīng)，某些藥物的生物利用度可能有所降低，有些藥物可能產(chǎn)生對(duì)消化道的副作用。此外，根據(jù)患者的臨床狀態(tài)，有時(shí)可能難以口服給藥。另一方面，注射給藥不僅可能給患者帶來(lái)疼痛，而且要求患者到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診以接受給藥。此外，注射器的操作較為復(fù)雜。為此，替代這些給藥方法的經(jīng)皮給藥由于例如給藥簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)而引起人們的注意。
然而，由于皮膚表面上的角質(zhì)層具有阻礙藥物吸收的屏障功能，所以皮膚給藥具有藥物透過(guò)性低的基本問(wèn)題。特別是，具有大分子量或具有高水溶性的藥物被認(rèn)為顯示出對(duì)皮膚的低透過(guò)性。
為此，要求以某種方式促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收性從而有效地進(jìn)行經(jīng)皮給藥。作為解決該問(wèn)題的一種方法，已經(jīng)研究了將月桂氮卓酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)、薄荷醇、吡咯烷酮或萜烯類單獨(dú)使用或組合其中兩種或更多種一起使用作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
然而，這些經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑沒(méi)有顯示出足夠效果并且不一定對(duì)所有藥物有效。另外，某些經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑即使顯示出經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果，但在制成制劑時(shí)具有難聞氣味或者是粘性的，具有令人不快的使用觸感，并強(qiáng)烈刺激皮膚。此外，一些經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑自身穩(wěn)定性差或損害藥物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述問(wèn)題，并提供一種經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物以及含有該促進(jìn)組合物和藥物組分的經(jīng)皮吸收制劑，所述經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物不僅顯示出經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用，而且即使在使用親脂性較高且經(jīng)皮吸收性較差的藥物時(shí)，也顯示出優(yōu)異的皮膚透過(guò)性，還具有良好的使用觸感，并且是安全和穩(wěn)定的。
本發(fā)明人等已經(jīng)深入研究以解決上述課題，并發(fā)現(xiàn)含有丙二醇、多元醇脂肪酸酯和聚桂醇的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物顯著地增加藥物的經(jīng)皮透過(guò)性。此外本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)加入藥物至經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物而制備的經(jīng)皮吸收制劑顯示出非常優(yōu)異的藥物經(jīng)皮吸收性、良好的使用觸感和穩(wěn)定性，并且對(duì)皮膚的刺激極小。由這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
具體地說(shuō)，本發(fā)明提供一種包含下列組分(a)、(b)和(c)的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物(a)丙二醇，(b)多元醇脂肪酸酯，和(c)聚桂醇。
此外本發(fā)明提供一種包含下列組分(a)、(b)、(c)和(d)的經(jīng)皮吸收制劑(a)丙二醇，(b)多元醇脂肪酸酯，(c)聚桂醇，和(d)藥物組分。


圖1顯示了從透過(guò)大鼠皮膚后的實(shí)施例1和對(duì)比例1～3的各溶液中采集的鹽酸洛哌丁胺的累積量和所經(jīng)過(guò)的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖2顯示了從透過(guò)大鼠皮膚后的實(shí)施例2和對(duì)比例4～6的各軟膏中采集的藥物累積量和所經(jīng)過(guò)的時(shí)間之間的關(guān)系。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物(在下文中簡(jiǎn)稱為“本發(fā)明組合物”)中使用的作為組分(a)的丙二醇的量通常是1重量％～99重量％，優(yōu)選為4重量％～95重量％，特別優(yōu)選10重量％～90重量％(“重量％”在下文中表示為“％”)。
用作本發(fā)明組合物中的組分(b)的多元醇脂肪酸酯可以是多元醇和脂肪酸的酯。該酯可以是單酯或二酯。作為形成該多元醇脂肪酸酯的多元醇，可以是乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、脫水山梨糖醇、四丙三醇等。作為所述脂肪酸，可以是飽和脂肪酸，例如辛酸、癸酸、辛酸(オクタン酸)、異辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸等。作為多元醇脂肪酸的具體實(shí)例，可以是乙二醇單辛酸酯、乙二醇單異辛酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙三醇單辛酸酯、脫水山梨糖醇單辛酸酯、四丙三醇單辛酸酯等。這些可單獨(dú)使用或以兩種或更多種的組合使用。
組分(b)優(yōu)選是與上述組分(a)的丙二醇具有優(yōu)異互溶性的化合物，例如，乙二醇單辛酸酯、乙二醇單異辛酸酯等。特別優(yōu)選丙二醇單辛酸酯作為所述多元醇脂肪酸酯。
組分(c)的聚桂醇優(yōu)選是與組分(a)的丙二醇具有優(yōu)異的互溶性的聚桂醇。盡管沒(méi)有具體限定，但優(yōu)選氧化乙烯加成摩爾數(shù)為2～25、優(yōu)選2～9的十二烷基醚。
至于本發(fā)明組合物中組分(a)、(b)和(c)的比例，組分(b)和組分(c)總重量與組分(a)的重量的比例是0.01～99，優(yōu)選0.05～25，更優(yōu)選0.1～9，組分(c)比組分(b)的重量比是0.1～10，優(yōu)選0.25～4，更優(yōu)選0.5～2。
可以用常規(guī)方法充分混合以均化上述組分(a)、(b)和(c)，從而制得本發(fā)明組合物。通過(guò)向所得組合物中加入藥物組分，可以得到優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性能。
另一方面，可以通過(guò)加入藥物作為組分(d)與上述組分(a)、(b)和(c)一起來(lái)制備本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑(以下簡(jiǎn)稱為“本發(fā)明制劑”)。
盡管對(duì)用作本發(fā)明制劑中組分(d)的藥物沒(méi)有具體限定，但由于與本發(fā)明組合物并用時(shí)該藥物可以促進(jìn)經(jīng)皮吸收，所以優(yōu)選具有較高親脂性的藥物。具有較高親脂性的藥物預(yù)示著藥物的性質(zhì)為，其中部分的或全部加到制劑中的藥物溶解在組分(a)的丙二醇中。該藥物可適當(dāng)?shù)剡x自通常已知的藥物、或新合成、半合成或提取的藥物。
該藥物的實(shí)例非限制性地包括，甾族化合物類的消炎劑，例如潑尼松龍和氫化可的松等；非甾族化合物類的消炎劑，例如消炎痛和雙氯芬酸等，以及它們的酯衍生物；抗組胺藥例如苯海拉明等；中樞神經(jīng)激動(dòng)劑，例如鹽酸異丙腎上腺素等；激素，例如雌二醇等；降血壓藥，例如呋塞米等；強(qiáng)心藥，例如洋地黃毒苷等；抗心律不齊劑，例如磷酸雙異丙吡胺等；冠狀血管擴(kuò)張藥，例如鹽酸妥拉唑林等；局部麻醉藥，例如利多卡因等；止痛藥，例如對(duì)乙酰氨基酚等；肌肉松弛藥，例如氯化琥珀酰膽堿等；抗真菌劑，例如克霉唑等；抗癌藥，例如氟尿嘧啶等；排尿問(wèn)題改善劑，例如鹽酸坦索洛新等；鎮(zhèn)癲藥，例如地西泮等；抗帕金森病藥，例如甲磺酸溴隱亭等；戒煙輔藥，例如煙堿等；以及維生素和前列腺素等。
加入本發(fā)明制劑的組分(d)的用量隨藥物的種類和劑型等變化，但是通常為本發(fā)明制劑的0.01％～10％，優(yōu)選0.05％～5％，更優(yōu)選0.1％～3％。
制備本發(fā)明制劑時(shí)要加入的本發(fā)明組合物的用量隨藥物的種類和用量、劑型等變化，但是通常為本發(fā)明制劑的1％～99.99％，優(yōu)選2％～99.9％，更優(yōu)選5％～99％。
本發(fā)明制劑可以是各種可導(dǎo)致藥物被皮膚吸收的劑型，沒(méi)有任何具體限定。劑型的具體實(shí)例包括軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、膠狀乳膏劑、液體制劑、洗劑、氣溶膠、搽劑、硬膏劑、泥罨劑和貯備型貼片等。
可以通過(guò)將上述組分(a)～(d)組合制造制劑用的其他組分例如載體、助劑和其他任意添加劑等，來(lái)制備本發(fā)明制劑。
例如，當(dāng)制備軟膏劑時(shí)，向上述組分(a)～(d)中加入軟膏基質(zhì)例如凡士林或聚乙二醇等；輔料，例如石蠟、輕質(zhì)二氧化硅和表面活性劑等；穩(wěn)定劑，例如二丁羥基甲苯或依地酸鈉，和根據(jù)需要加入的pH調(diào)節(jié)劑等。
當(dāng)制備凝膠劑時(shí)，向上述組分(a)～(d)中加入低級(jí)醇，例如乙醇或異丙醇等；純水；凝膠化劑，例如聚羧乙烯或乙基纖維素等；中和劑，例如三乙醇胺等；等等。在制備乳膏劑時(shí)，向上述組分(a)～(d)中加入高級(jí)脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸酯或軟脂酸酯等；烴，例如液體石蠟等；純水；乳化劑，例如聚氧乙烯烷基醚等；等等。
在制備膠狀乳膏劑時(shí)，向上述組分(a)～(d)中加入高級(jí)脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸酯或軟脂酸酯等；烴，例如液體石蠟；純水；乳化劑，例如聚氧乙烯烷基醚等；凝膠化劑，例如聚羧乙烯等；中和劑，例如二異丙醇胺等；等等。為了制備液體制劑，向上述組分(a)～(d)中加入液體高級(jí)脂肪酸、植物油等。
為了制備洗劑，在低級(jí)醇例如乙醇或異丙醇等和/或純水中，通過(guò)乳化或懸浮使上述組分(a)～(d)溶解。為了制備搽劑，組合使用上述組分(a)至(d)和低級(jí)醇、脂肪油等。
另一方面，例如，可以通過(guò)用上述液體制劑、洗劑或搽劑與噴射劑例如液化石油氣等填充氣溶膠容器，以制備氣溶膠劑?？梢酝ㄟ^(guò)將上述組分(a)～(d)加到基質(zhì)劑例如乙烯-乙酸乙烯酯體系的粘著劑、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等中，以制備硬膏劑。可以通過(guò)將上述組分(a)～(d)加到由部分中和的聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉等形成的軟膏基質(zhì)中，以制備泥罨劑?？梢酝ㄟ^(guò)將上述組分(a)～(d)加到由低級(jí)醇、純水、水溶性高分子、脂肪醇、石蠟、硅酮等形成的藥物貯備層中，來(lái)制備貯備型貼片。
本發(fā)明制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是主要由上述組分(a)～(d)組成的均質(zhì)溶液。本發(fā)明制劑的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是包含上述組分(a)～(d)和油性基質(zhì)組分的油性軟膏劑或乳膏劑。
本發(fā)明的這些制劑施用到皮膚時(shí)可以促進(jìn)制劑中包含的藥物組分的經(jīng)皮吸收。特別是，以往用傳統(tǒng)吸收制劑難以使具有較高親脂性的藥物被經(jīng)皮吸收，但本發(fā)明制劑可以促進(jìn)這些藥物的經(jīng)皮吸收。
盡管使用本發(fā)明組合物促進(jìn)經(jīng)皮吸收的詳細(xì)機(jī)理仍然有待解釋，但可以推測(cè)，所述多元醇脂肪酸酯或聚桂醇降低了皮膚角質(zhì)層的阻礙能力，滲入角質(zhì)層，并與角質(zhì)層反應(yīng)，從而導(dǎo)致溶解在丙二醇中的藥物進(jìn)行協(xié)同性地反應(yīng)并發(fā)揮出藥物活性。
實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)該被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1以1∶1∶8的重量比混合丙二醇單辛酸酯、聚氧乙烯(2)十二烷基醚和丙二醇以得到經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物。在99重量份該經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物中溶解1重量份的鹽酸洛哌丁胺，從而制得均質(zhì)溶液。
對(duì)比例1在99重量份丙二醇中溶解1重量份的鹽酸洛哌丁胺，從而制得均質(zhì)溶液。
對(duì)比例2以1∶9的重量比混合丙二醇單辛酸酯和丙二醇以得到經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物。在99重量份該經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物中溶解1重量份的鹽酸洛哌丁胺，從而制得均質(zhì)溶液。
對(duì)比例3以1∶9的重量比混合聚氧乙烯(2)十二烷基醚和丙二醇以得到經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物。在99重量份該經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物中溶解1重量份的鹽酸洛哌丁胺，從而制得均質(zhì)溶液。
測(cè)試?yán)?皮膚透過(guò)性測(cè)試(1)將從HWY/Slc雄性大鼠(九周齡)背部取下的皮膚裝配在Franz型擴(kuò)散池(應(yīng)用面積2.83cm2)中，該池中循環(huán)流動(dòng)溫度為37℃的水。將17ml生理鹽水放入接受器(真皮)一側(cè)并使用磁性攪拌器攪拌。分別將實(shí)施例1和對(duì)比例1～3各28μl溶液施用至供給器(角質(zhì)層)一側(cè)。隨時(shí)間采集接收器中的溶液，使用高效液相色譜測(cè)定鹽酸洛哌丁胺濃度。計(jì)算透過(guò)大鼠皮膚的鹽酸洛哌丁胺的量。
圖1顯示了從透過(guò)大鼠皮膚的實(shí)施例1和對(duì)比例1～3的各溶液中采集的鹽酸洛哌丁胺的累積量與所經(jīng)過(guò)的時(shí)間之間的關(guān)系。從圖1中清晰可見(jiàn)，經(jīng)證實(shí)，包含丙二醇、丙二醇單辛酸酯和聚氧乙烯(2)十二烷基醚的實(shí)施例1溶液所顯示的皮膚透過(guò)性高于僅包含丙二醇的對(duì)比例1的溶液、包含丙二醇和丙二醇單辛酸酯的對(duì)比例2的溶液和包含丙二醇和聚氧乙烯(2)十二烷基醚的對(duì)比例3的溶液。
實(shí)施例2在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶解4重量份丙二醇單辛酸酯、4重量份聚氧乙烯(2)十二烷基醚、5重量份倍半油酸山梨坦和4重量份石蠟。然后，加入1.5重量份輕質(zhì)二氧化硅和70.5重量份白凡士林，從而制得軟膏。
對(duì)比例4在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶解4重量份倍半油酸山梨坦和3重量份石蠟。然后，加入82重量份白凡士林，從而制得軟膏。
對(duì)比例5在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶解3.5重量份丙二醇單辛酸酯、4重量份倍半油酸山梨坦和3重量份石蠟。然后，加入78.5重量份白凡士林，從而制得軟膏。
對(duì)比例6在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶解4重量份聚氧乙烯(2)十二烷基醚、4重量份倍半油酸山梨坦和3重量份石蠟。然后，加入78重量份白凡士林，從而制得軟膏。
測(cè)試?yán)?皮膚透過(guò)性測(cè)試(2)將從HWY/Slc雄性大鼠(九周齡)背部取下的皮膚裝配在Franz型擴(kuò)散池(應(yīng)用面積2.83cm2)中，該池中循環(huán)流動(dòng)溫度為37℃的水。將17ml生理鹽水放入接受器(真皮)一側(cè)并使用磁性攪拌器攪拌。分別將實(shí)施例2和對(duì)比例4～6各28mg的軟膏施用至供給器(角質(zhì)層)一側(cè)。隨時(shí)間采集接收器中的溶液，使用高效液相色譜測(cè)定利多卡因濃度。計(jì)算透過(guò)大鼠皮膚的利多卡因的量。
圖2顯示了由實(shí)施例2和對(duì)比例4～6的各軟膏透過(guò)大鼠皮膚的藥物的累積量和所經(jīng)歷的時(shí)間之間的關(guān)系。從圖2中清晰可見(jiàn)，經(jīng)證實(shí)，包含丙二醇、丙二醇單辛酸酯和聚氧乙烯(2)十二烷基醚的實(shí)施例2的軟膏所顯示的皮膚透過(guò)性高于僅包含丙二醇的對(duì)比例4的軟膏、包含丙二醇和丙二醇單辛酸酯的對(duì)比例5的軟膏和包含丙二醇和聚氧乙烯(2)十二烷基醚的對(duì)比例6的軟膏。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物和包含該組合物和藥物組分的經(jīng)皮吸收制劑不僅顯示出經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果，而且即使在使用親脂性較高且經(jīng)皮吸收性較差的藥物時(shí)，也顯示出優(yōu)異的皮膚透過(guò)性，還顯示出良好的使用觸感，并且是安全和穩(wěn)定的。
因此，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物和包含該組合物和藥物組分的經(jīng)皮吸收制劑可用于將各種藥物經(jīng)皮施用于患者。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物，該組合物包含下列組分(a)、(b)和(c)(a)丙二醇；(b)多元醇脂肪酸酯；和(c)聚桂醇。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物，其中，組分(b)和(c)是與組分(a)互溶的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物，其中，組分(b)和組分(c)的總重量與組分(a)的重量的比率是0.01～99，并且組分(c)與組分(b)的重量比是0.1～10。
4.一種經(jīng)皮吸收制劑，該制劑包含下列組分(a)、(b)、(c)和(d)(a)丙二醇；(b)多元醇脂肪酸酯；(c)聚桂醇；和(d)藥物組分。
5.如權(quán)利要求4所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，組分(d)是具有較高親脂性的藥物。
6.如權(quán)利要求4或5所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，該制劑的劑型是軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、膠狀乳膏劑、液體制劑、洗劑、氣溶膠、搽劑、硬膏劑、泥罨劑或貯備型貼片。
7.一種均質(zhì)的液體制劑，該制劑主要包含所述的組分(a)～(d)。
8.一種油性軟膏劑或油性乳膏劑，其包含所述組分(a)～(d)和油性基質(zhì)。
9.一種促進(jìn)經(jīng)皮吸收制劑中的藥物進(jìn)行經(jīng)皮吸收的方法，該方法包括將權(quán)利要求4或5所述的經(jīng)皮吸收制劑施用于皮膚。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了特征為包含下列組分(a)、(b)和(c)的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物和包含下列組分(a)、(b)、(c)和(d)的經(jīng)皮吸收制劑(a)丙二醇、(b)多元醇脂肪酸酯、(c)聚桂醇和(d)藥物組分。因此，本發(fā)明可提供一種安全和穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物以及含有該促進(jìn)組合物和藥物的經(jīng)皮吸收制劑，所述經(jīng)皮吸收促進(jìn)組合物不僅顯示出經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用，而且使親脂性較高且經(jīng)皮吸收性較差的藥物具有較高的皮膚透過(guò)性，并且該組合物具有良好的使用觸感。
文檔編號(hào)A61K47/14GK1668334SQ0381675
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月16日
發(fā)明者鳴井隆, 大道克裕, 岡田實(shí), 倉(cāng)住敏明 申請(qǐng)人:百歐梅迪克斯股份有限公司