專利名稱：用于治療絕經(jīng)后疾病的曲美孕酮和雌激素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過給予一種結(jié)合型(conjugated)雌激素和曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，用以向絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女提供激素替代療法的方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
絕經(jīng)通常定義為最后一次生理月經(jīng)期，其特點(diǎn)為卵巢機(jī)能的停止，導(dǎo)致血流中循環(huán)雌激素大量減少。根據(jù)回憶，絕經(jīng)期通常定義為閉經(jīng)12個(gè)月以后。這通常不是一個(gè)突然事件，而是在最后的月經(jīng)停止之前，需經(jīng)歷一段不規(guī)則月經(jīng)周期。在月經(jīng)停止之后，內(nèi)源性雌激素濃度典型地快速的下降。循環(huán)水平內(nèi)的血漿雌激素從排卵周期的40-250pg/mL的雌二醇和40-170pg/mL的雌酮下降到絕經(jīng)后婦女中的低于15pg/mL的雌二醇和30pg/mL的雌酮。
在絕經(jīng)之前(絕經(jīng)前)和絕經(jīng)之后(絕經(jīng)后)的這些雌激素的下降，會(huì)產(chǎn)生各種生理變化，包括導(dǎo)致陰道干燥的外陰和陰道萎縮、瘙癢和性交困難、以及被熱潮紅所證明的血管舒縮不穩(wěn)定。其它的絕經(jīng)失調(diào)可包括抑郁、失眠以及神經(jīng)過敏。絕經(jīng)后雌激素消失引起的長(zhǎng)期的生理反應(yīng)可導(dǎo)致顯著的主要由心血管疾病和骨質(zhì)疏松中的危險(xiǎn)因子增加而造成的發(fā)病率和死亡率。血液脂質(zhì)水平的絕經(jīng)變化，是冠心病(CHD)的發(fā)病機(jī)理的主要因素，它可能成為局部缺血性心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化以及其它的心血管疾病增加發(fā)病率的前兆。可在絕經(jīng)后迅速的觀察到皮質(zhì)的(棘狀的)和小梁狀(髖)骨的骨量的迅速下降，總骨量損失為1％-5％每年，將持續(xù)10至15年。
雌激素替代療法(ERT)可有益的緩解熱潮紅和生殖器萎縮癥狀，并且可預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥。ERT被認(rèn)為是有益的緩解血管舒縮癥狀的治療方法。對(duì)于陰道的萎縮變化，目前除了雌激素療法之外沒有可接受的另外可選的方法；雌激素療法增加了陰道粘滑并降低了陰道干燥。長(zhǎng)期的ERT是預(yù)防骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，因?yàn)槠淠軠p少骨損失、降低脊柱骨折和髖骨折并預(yù)防身高降低。此外，ERT還顯示了其對(duì)增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的有效性，從而可提供對(duì)抗CHD的可能的保護(hù)預(yù)防方法。ERT還提供了對(duì)抗自由基介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的抗氧化劑保護(hù)預(yù)防方法。雌激素還被報(bào)道能賦予神經(jīng)保護(hù)，抑制神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茲海默癥(參考美國(guó)專利5,554,601，此處引入作為參考)。下表包含了在美國(guó)和歐洲現(xiàn)在可得到的某些雌激素制品的目錄。這些制劑的目錄在諸如Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相應(yīng)的歐洲等同物中都是可以獲得的。
美國(guó)和/或歐洲可獲得的激素替代療法

美國(guó)和/或歐洲可獲得的激素替代療法(續(xù))

為了最大限度地減少與雌激素相關(guān)的副作用的發(fā)生，并且使利弊比例最大化，必需使用能有效減輕癥狀以及預(yù)防骨質(zhì)疏松的最低劑量。盡管ERT能減少對(duì)局部缺血性心臟病(RR，0.50)和骨質(zhì)疏松(RR，0.40)的相對(duì)危險(xiǎn)(RR)，絕經(jīng)后婦女子宮患子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)卻有所增加。眾多臨床數(shù)據(jù)顯示，通過順次或連續(xù)的再加入黃體酮，可以減少子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)。向雌激素療法中加入黃體酮可預(yù)防雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生。具有適宜的每日劑量的雌激素和黃體酮的連續(xù)的結(jié)合激素替代療法(HRT)顯示，其能有效的減輕陰道萎縮和，血管舒縮癥狀、預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥，并通過預(yù)防子宮內(nèi)膜增生而減輕子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。下表中含有某些現(xiàn)今可得的口服結(jié)合HRT產(chǎn)品的目錄。所述制劑的目錄也可在諸如Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相應(yīng)的歐洲等同物中獲得。
口服結(jié)合HRT產(chǎn)品

由于黃體酮能增進(jìn)適宜的雌激素對(duì)脂質(zhì)的有利影響并有可能修復(fù)葡萄糖耐受，因此黃體酮是所需的，本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)最低劑量的雌激素+黃體酮HRT產(chǎn)品，其同時(shí)也能最大限度地減輕或根除子宮內(nèi)膜增生。此外，影響婦女決定開始服用并連續(xù)服用HRT的主要因素是陰道出血，很多婦女更愿意選擇不會(huì)導(dǎo)致出血的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可產(chǎn)生能被接受的出血方式的最低有效劑量?？梢栽谶B續(xù)不間斷的HRT療法之前先服用如NETA 0.5mg、NET0.35mg、MPA 1.5mg、左旋18甲基炔諾孕酮0.25mg和地屈孕酮5mg這樣低的劑量。
發(fā)明詳述本發(fā)明目的是提供一種新的雙階段型低劑量的HRT產(chǎn)品，其含有低劑量的結(jié)合型雌激素和黃體酮、曲美孕酮(TMG)。本發(fā)明提供了一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的方法，該方法包括在28天的循環(huán)內(nèi)連續(xù)向所述婦女提供每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，并且在28天循環(huán)中的第11-19天開始給予每日劑量為0.005-0.25mg的曲美孕酮并且持續(xù)給藥直至該28天循環(huán)結(jié)束。本發(fā)明可以描述成一種兩階段療法，其中在該循環(huán)的1至10-18天(第一階段)內(nèi)，給予結(jié)合型雌激素而不給予曲美孕酮，在該循環(huán)的的第11-19天至28天(第二階段)中給予結(jié)合型雌激素+曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式。劑量?jī)?yōu)選的以用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的藥物組合物的形式提供該藥物組合物含有在第一階段內(nèi)使用的結(jié)合型雌激素，以及在第二階段內(nèi)使用的結(jié)合型雌激素和TMG的聯(lián)合給藥形式。本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種用于每日給藥的含有結(jié)合型雌激素、結(jié)合型雌激素+TMG的每日劑量單元的藥包。
結(jié)合型雌激素指的是雌激素型甾體物質(zhì)，其中甾體上的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)(典型的為羥基)以結(jié)合形式(典型的為硫酸酯或葡糖苷酸)存在。結(jié)合型雌激素可以是單個(gè)結(jié)合型雌激素，也可以是由各種不同的結(jié)合型雌激素的混合物組成。有很多的結(jié)合型雌激素描述于文獻(xiàn)中，或者是商業(yè)可得的，它們都能以單一雌激素的形式，或者與其它的合成性和/或天然雌激素混合而制成制劑用于本發(fā)明。
結(jié)合型雌激素還可含有其它的甾體或非甾體化合物，其可以是或可以不是會(huì)對(duì)整體生物效應(yīng)產(chǎn)生影響的物質(zhì)。所述化合物包括，但不限于非結(jié)合型雌激素、雄甾烷和孕甾烷。本發(fā)明可用的優(yōu)選的結(jié)合型雌激素是PREMARIN(結(jié)合型馬雌激素，USP)和CENESTIN(人工合成的結(jié)合型雌激素，A)。
用于口服給藥的PREMARIN(結(jié)合型雌激素片劑，USP)含有僅能從天然來源獲得的雌激素的混合物，其以水溶性硫酸雌激素的鈉鹽形式存在，混合以表示由懷孕母馬的尿中而來的物質(zhì)的平均組合物。它是硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉和至少以下8種同樣以硫酸鈉結(jié)合型存在的并行組分的混合物17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8、9-脫氫雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、17β-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17α-二氫去氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮。PREMARIN被指導(dǎo)用于與絕經(jīng)相關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀的治療；外陰和陰道萎縮的治療；以及骨質(zhì)疏松的預(yù)防和其它可用雌激素產(chǎn)品治療的適應(yīng)征。
用于口服給藥的CENESTIN(人工合成的結(jié)合型雌激素，A)片劑含有9種人工合成雌激素物質(zhì)的混合物硫酸雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-雌二醇鈉、硫酸去氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫去氫馬烯雌酮鈉、硫酸馬烯雌酮鈉、硫酸17β-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17β-雌二醇鈉、硫酸17α-二氫去氫馬烯雌酮鈉。CENESTIN被指導(dǎo)用于治療與絕經(jīng)有關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀。
曲美孕酮，是一種化學(xué)名為17β-{(S)2-羥基丙?；鶀-17-甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮的人工合成黃體酮。
PREMARIN和CENESTIN從商業(yè)來源獲得(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根據(jù)前述描述于美國(guó)專利5,399,685中的方法制備，該文在此處引入作為參考。
結(jié)合型雌激素在第一階段和第二階段中的劑量?jī)?yōu)選的是相同的。在第二階段內(nèi)，TMG的每日劑量?jī)?yōu)選的約為結(jié)合型雌激素的劑量的0.2倍。例如，在第二階段內(nèi)，特別優(yōu)選的，結(jié)合型雌激素的每日劑量為0.25mg，TMG的每日劑量為0.05mg。結(jié)合型雌激素的其它優(yōu)選的每日劑量為0.3mg和0.45mg。在每一個(gè)28天的循環(huán)中，優(yōu)選的，第一階段的時(shí)間為16天(第1-16天)，第二階段的時(shí)間為12天(第17-28天)。
本發(fā)明還包括其中循環(huán)被定義為30天循環(huán)的連續(xù)給藥的療法。在這種情況中，在每30天的循環(huán)中，優(yōu)選的第一階段(結(jié)合型雌激素)的時(shí)間為第1天至第10-20天；第二階段(結(jié)合型雌激素+TMG)的時(shí)間為第11-21天至第30天。優(yōu)選的劑量則無論循環(huán)為28天還是30天，都是相同的。本發(fā)明還涵蓋了循環(huán)的時(shí)間被定義為不為28或30天的循環(huán)療法；此類循環(huán)的治療階段的長(zhǎng)度可以從對(duì)28天的循環(huán)所定義的時(shí)長(zhǎng)外推。
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病”指的是至少部分的由婦女生命的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期的雌激素產(chǎn)生量的下降所引起的病癥、紊亂、或病況。所述疾病典型的包括，但不限于一種或多種陰道和外陰萎縮、血管舒縮不穩(wěn)定、尿失禁和產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、心血管疾病、與自由基的氧化損傷相關(guān)的疾病的危險(xiǎn)的增加。如此處所使用的，絕經(jīng)同樣也包括可能由手術(shù)、化學(xué)引起的，或者由導(dǎo)致早老性萎縮或卵巢功能停止的病況引起的雌激素產(chǎn)量下降的病癥。
術(shù)語“每日”表示，劑量需至少一天給藥一次。給藥頻率可以優(yōu)選的為一天一次，也可以超過一天一次，條件是不超過任何特定的每日劑量。
術(shù)語結(jié)合型雌激素和TMG的“聯(lián)合給藥形式”表示，在治療當(dāng)日內(nèi)給予聯(lián)合給藥形式的每一組分的每日劑量。聯(lián)合給藥形式的組分優(yōu)選的同時(shí)給藥；既可以作為含有兩種組分的單一劑量形式，也可以作為獨(dú)立的劑量單元給藥；聯(lián)合給藥形式的組分可以在治療日之內(nèi)在不同的時(shí)段給藥，條件是能達(dá)到所需的每日劑量。
術(shù)語“連續(xù)且不間斷的”表示，在治療期間，治療療法中沒有間斷。由此，“連續(xù)的，不間斷的給藥”指的是，在整個(gè)治療期間，本發(fā)明療法給藥至少一天一次。人們期望雙階段的結(jié)合型雌激素和TMG療法的治療階段為至少28天，優(yōu)選120天，最優(yōu)選的為長(zhǎng)期治療，并且可能為無限期的，因?yàn)橐粋€(gè)主要的給予結(jié)合型雌激素和TMG的聯(lián)合給藥形式的理由是治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病。治療期間也可以根據(jù)所需治療的癥狀進(jìn)行變化。例如，為了治療血管舒縮癥狀，優(yōu)選的，治療可持續(xù)一個(gè)月至幾年，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間而定。伴隨著病人相互作用的醫(yī)生評(píng)估可有助于確定治療時(shí)間的長(zhǎng)短。對(duì)于治療或抑制骨質(zhì)疏松，優(yōu)選的，治療期間可持續(xù)六個(gè)月至數(shù)年，或者無限期的。
本發(fā)明同時(shí)涵蓋了可以是低于28天優(yōu)選治療期間的短期治療或有限期的治療。估計(jì)到患者在治療期間可能錯(cuò)過或忘記服用一次或數(shù)次劑量，即使這樣，這樣的患者仍然被認(rèn)為是在接受連續(xù)、不間斷的給藥。
術(shù)語“固定的每日劑量”指的是在治療期間的特定階段內(nèi)每天給予相同的劑量。本發(fā)明的一個(gè)方面還包括其中在治療期間的特定階段內(nèi)不是每天給予結(jié)合型雌激素或結(jié)合型雌激素+TMG聯(lián)合給藥形式的固定的每日劑量的情形。例如，患者的劑量有可能需要進(jìn)行調(diào)整(上調(diào)或下調(diào))以在治療中期獲得所需的效果。
對(duì)于28天的治療循環(huán)，術(shù)語“第一階段”指的是28天治療循環(huán)中的第1天至第10-18天的時(shí)段。第一階段優(yōu)選為28天治療循環(huán)的第1天至第16天。對(duì)于30天的治療循環(huán)，術(shù)語“第一階段”指的是30天治療循環(huán)中的第1天至第10-20天的時(shí)段。
對(duì)于28天的治療循環(huán)，術(shù)語“第二階段”指的是28天治療循環(huán)中的第11-19天至第28天的時(shí)段。第二階段優(yōu)選為治療循環(huán)的第17天至第28天。對(duì)于30天的治療循環(huán)，術(shù)語“第二階段”指的是30天治療循環(huán)中的第11-21天至第30天的時(shí)段。
就提供本發(fā)明一種或兩種組分的劑量而言，術(shù)語“提供”指的是直接給予本發(fā)明所述組分，或者給予一種在體內(nèi)可形成相當(dāng)量組分的前藥、衍生物或類似物。
優(yōu)選的，本發(fā)明的結(jié)合型雌激素以及結(jié)合型雌激素+TMG的聯(lián)合給藥形式以口服形式提供。此處所公開的本發(fā)明特定的結(jié)合型雌激素以及結(jié)合型雌激素+TMG的聯(lián)合給藥形式的劑量是口服劑量。
本發(fā)明連續(xù)且不間斷的在第一階段的每一天內(nèi)，提供每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素；在第二階段的每一天內(nèi)提供每日劑量為0.1-0.45的結(jié)合型雌激素+每日劑量為0.005-0.25mg的曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，該療法可用于治療或抑制絕經(jīng)前、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病。更為具體地，此處所描述的聯(lián)合給藥形式可用于治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；性交困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；泌尿道感染；血管舒縮癥狀，包括熱潮紅、肌痛、關(guān)節(jié)痛、失眠、易激動(dòng)等等；抑制或延緩骨去礦物質(zhì)化；增加骨礦物質(zhì)密度；以及治療或抑制骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的聯(lián)合給藥形式還對(duì)絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女具有心臟保護(hù)作用，因此可用于降低膽固醇、Lp(a)和LDL水平；抑制或治療高血膽固醇癥；高脂血癥；心血管疾?。粍?dòng)脈粥樣硬化；外周血管疾病；再狹窄和血管痙攣；以及抑制由可能引起免疫介導(dǎo)的血管損傷的細(xì)胞活動(dòng)引起的血管壁損傷。
本發(fā)明的聯(lián)合給藥形式是抗氧化劑，因此，可用于抑制涉及到自由基的疾病或病況。更特別的，本發(fā)明的聯(lián)合給藥形式可用于治療或抑制在以下病況中涉及自由基癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默癥、骨疾病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺氣腫的發(fā)展、預(yù)防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、牛皮癬，全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、衰老效應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)，或著，再灌注過程中的損傷。
本發(fā)明的聯(lián)合給藥形式可用于治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病和阿耳茨海默癥；提供神經(jīng)保護(hù)或認(rèn)知增強(qiáng)作用。
本發(fā)明中所描述的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮可以既作為單獨(dú)的片劑配制也可作為單一的聯(lián)合給藥形式的片劑來制備。
每一組分或聯(lián)合給藥形式可單獨(dú)制成制劑，或者可以與一種或多種藥學(xué)可接受的載體相結(jié)合制成制劑用于給藥。例如，固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非-離子型表面活性劑和食用油類諸如玉米油、花生油和芝麻油，以適合活性成分性質(zhì)和給藥所需的特定形式存在。藥物組合物的制備中常用的佐劑可以優(yōu)選的也包括其中，諸如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑例如，維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從制備和給藥便利的角度來說，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別的是片劑和硬質(zhì)-填充或液體-填充膠囊。優(yōu)選口服給藥化合物。
在Physicians′Desk Reference中，PREMARIN被描述成含有作為非活性成分的磷酸三鈣、硫酸鈣、carnuaba蠟、纖維素、單油酸甘油酯、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉料、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖和二氧化鈦。對(duì)于PREMARIN而言，這是一種典型的劑型。
CENESTIN被描述成一種含有作為非活性成分的乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦、和枸櫞酸三乙酯。對(duì)于CENESTIN而言，這是一種典型的制劑。涵蓋了CENESTIN的制劑描述于美國(guó)專利5,908,638之中，該文在此處被引入作為參考。
TMG可以多種方式制成制劑，包括在以惰性芯核上包衣由薄膜或糖衣膜組成的衣膜中，如同美國(guó)專利5,759,577所描述的，此文在此處引入作為參考。
結(jié)合型雌激素和TMG可以多種方式制成制劑以提供單一的聯(lián)合給藥形式的劑型。結(jié)合型雌激素可以摻入到壓制片劑的芯核中，黃體酮?jiǎng)t可以置于由薄膜或糖衣膜組成的衣膜中，正如美國(guó)專利5,547,948中所描述的，其在此處引入作為參考。美國(guó)專利5,547,948中所描述/的片劑適于將本發(fā)明所描述的結(jié)合型雌激素和TMG制成單一片劑。
美國(guó)專利5,908,638，其在此處引入作為參考，還描述了適于將本發(fā)明所述結(jié)合型雌激素和TMG制成單一片劑的聯(lián)合給藥片劑。
結(jié)合型雌激素還可以配制成含有結(jié)合型雌激素和多種組分包括醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂和淀粉的芯核中。芯核可以用由諸如乙基纖維素和枸櫞酸三乙酯的組分組成的衣膜包衣。
兩種組分都可以摻入到壓制片劑的芯核或片劑衣膜之中，配制其用以保持藥物穩(wěn)定性并提供適宜的口服生物利用度。例如，黃體酮可以微?；?br> 結(jié)合型雌激素可以摻入到顆粒、球體或其它的多顆粒形式中，并且，如有需要，可以包衣以提供足夠的穩(wěn)定性。這些多顆?？梢越Y(jié)合起來，以適宜的比例，與含有黃體酮的粉末混合物、顆粒或多顆粒結(jié)合，并摻入到硬質(zhì)明膠膠囊中。
結(jié)合型雌激素或TMG的片劑可以切成小片，或者壓碎并置于膠囊中，用以給予不能專門地由商業(yè)可得的劑量。
本發(fā)明還提供了一種藥物劑量包，含有任何數(shù)量的每日藥物劑量單元。優(yōu)選的，并且是常規(guī)地，該包含有28個(gè)片劑或其倍數(shù)。該包必需指出劑量單元是以每日為基礎(chǔ)連續(xù)服用的，直至治療階段結(jié)束，或者直至該包吃完。下一個(gè)包必需在下一個(gè)連續(xù)日開始服用。對(duì)于含有那些含有兩種結(jié)合型雌激素和TMG的單一劑量片劑的聯(lián)合給藥形式，優(yōu)選的，該包含有與每日給藥相應(yīng)的一個(gè)片劑。對(duì)于含有結(jié)合型雌激素和TMG的分離的劑量單元的聯(lián)合給藥形式，優(yōu)選的，每包的每一個(gè)片劑相應(yīng)于每一給定天數(shù)的給藥，正如在藥丸包裝上所指明的那樣。
權(quán)利要求
1.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
2.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的血管舒縮癥狀的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
3.一種抑制或延緩有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的骨去礦物質(zhì)或治療或抑制其骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的口服聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
4.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；性交困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；泌尿道感染的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
5.一種對(duì)有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女降低膽固醇、Lp(a)或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；外周血管疾??；再狹窄、血管痙攣；或抑制由導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管損傷的細(xì)胞活動(dòng)引起的血管壁損傷的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
6.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女在患癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默癥、骨病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺氣腫的發(fā)展、預(yù)防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、衰老效應(yīng)、成人呼吸性窘迫綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)或再灌注操作中的損傷時(shí)的涉及自由基的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
7.一種對(duì)有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女進(jìn)行治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病和阿耳茨海默癥；提供神經(jīng)保護(hù)或認(rèn)知增強(qiáng)的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
8.一種使接受激素替代療法的婦女的乳房疼痛減少到最小或減輕其程度的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
9.一種使接受激素替代療法的婦女的斑點(diǎn)化或穿突性出血最小化；或者使其實(shí)現(xiàn)閉經(jīng)的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
10.一種增加有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女骨礦物質(zhì)密度的方法，該方法包括在28天的治療循環(huán)中連續(xù)且不間斷向所述婦女給予28天的治療，該循環(huán)包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的方法，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的方法，其中的第一階段和第二階段中的結(jié)合型雌激素的每日劑量是相同的。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的方法，其中的第二階段的曲美孕酮的每日劑量是結(jié)合型雌激素每日劑量的約0.2倍。
14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中的方法，其中的第一階段的時(shí)長(zhǎng)為16天。
15.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)合型雌激素的每日劑量為0.25mg，而第二階段中曲美孕酮的每日劑量為0.05mg。
16.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成的結(jié)合型雌激素，A。
17.一種用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的藥物組合物，其中含有劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg的曲美孕酮，以及一種藥物載體。
18.一種藥物劑量單元，其中含有劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg的曲美孕酮，以及一種藥物載體。
19.權(quán)利要求17或18的藥物組合物或劑量單元，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
20.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的藥物組合物或劑量單元，其中，第一階段和第二階段中結(jié)合型雌激素的每日劑量是相同的。
21.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的藥物組合物或劑量單元，其中的第二階段的曲美孕酮的每日劑量是結(jié)合型雌激素每日劑量的約0.2倍。
22.權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的藥物組合物或劑量單元，其中第一階段的時(shí)長(zhǎng)為16天。
23.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的藥物組合物或劑量單元，其中結(jié)合型雌激素的每日劑量為0.25mg，第二階段中的曲美孕酮的每日劑量為0.05mg。
24.權(quán)利要求17、18和20至23中任一項(xiàng)的藥物組合物或劑量單元，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成的結(jié)合型雌激素，A。
25.一種用于治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的藥包，其中包括第一階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天，并且第二階段給予口服每日劑量為0.1-0.45mg的結(jié)合型雌激素和0.005-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的10-18天。
26.權(quán)利要求25的藥包，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
27.權(quán)利要求25或26的藥包，其中第一階段和第二階段中的結(jié)合型雌激素的每日劑量是相同的。
28.權(quán)利要求25或26的藥包，其中第二階段的曲美孕酮的每日劑量是結(jié)合型雌激素每日劑量的約0.2倍。
29.權(quán)利要求25或28中任一項(xiàng)的藥包，其中第一階段的時(shí)長(zhǎng)為16天。
30.權(quán)利要求25或26的藥包，其中的結(jié)合型雌激素的每日劑量為0.25mg，第二階段中的曲美孕酮的每日劑量為0.05mg。
31.權(quán)利要求25和27至30中任一項(xiàng)的藥包，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成的結(jié)合型雌激素，A。
32.結(jié)合型雌激素和曲美孕酮在制備如權(quán)利要求17和18中任一項(xiàng)中所定義的藥物組合物或劑量單元中的用途。
33.結(jié)合型雌激素和曲美孕酮在制備如權(quán)利要求25中所定義的用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的藥包中的用途。
34.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的血管舒縮癥狀。
35.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的疾病。
36.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；性交困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；泌尿道感染。
37.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于對(duì)于有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女降低膽固醇、Lp(a)或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾?。粍?dòng)脈粥樣硬化；外周血管疾病；再狹窄、血管痙攣；或抑制由導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管損傷的細(xì)胞活動(dòng)引起的血管壁損傷。
38.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女在患癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默癥、骨病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、呼吸性窘迫、肺氣腫的發(fā)展、預(yù)防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、衰老效應(yīng)、成人呼吸性窘迫綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)或再灌注操作中的損傷時(shí)的涉及自由基。
39.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的癡呆、神經(jīng)變性疾病和阿耳茨海默癥；提供神經(jīng)保護(hù)或認(rèn)知增強(qiáng)。
40.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于使接受激素替代療法的婦女的乳房疼痛的水平最小化或降低。
41.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于使接受激素替代療法的婦女的斑點(diǎn)化或穿突性出血最小化；或者使其實(shí)現(xiàn)閉經(jīng)。
42.權(quán)利要求32或33的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，用于增加有此需要的絕經(jīng)前、絕經(jīng)期、或絕經(jīng)后婦女的骨礦物質(zhì)密度。
43.權(quán)利要求32至42中任一項(xiàng)的用途，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
44.權(quán)利要求32至43中任一項(xiàng)的用途，其中的第一階段和第二階段中的結(jié)合型雌激素的每日劑量是相同的。
45.權(quán)利要求32至43中任一項(xiàng)的用途，其中的第二階段的曲美孕酮的每日劑量是結(jié)合型雌激素的每日劑量的約0.2倍。
46.權(quán)利要求32至45中任一項(xiàng)的用途，其中第一階段的時(shí)長(zhǎng)為16天。
47.權(quán)利要求32至43中任一項(xiàng)的用途，其中結(jié)合型雌激素的每日劑量是0.25mg，第二階段中的曲美孕酮的每日劑量為0.05mg。
48.權(quán)利要求32至42以及44至46中任一項(xiàng)的用途，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成的結(jié)合型雌激素，A。
49.一種用于通過連續(xù)不間斷的每日給予口服每日劑量來治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女中的絕經(jīng)期或絕經(jīng)后疾病，特別是權(quán)利要求2至10中任一項(xiàng)所定義的疾病的藥包，其中包括將許多在治療循環(huán)內(nèi)連續(xù)和不間斷給藥的藥物劑量單元結(jié)合到一起，其中的治療循環(huán)包括第一階段給予每日劑量為0.625mg的結(jié)合型雌激素，其中，從治療循環(huán)的第一天開始給予相同劑量的結(jié)合型雌激素，給藥時(shí)段為治療循環(huán)的至少10天，并且第二階段給予每日劑量為0.625mg的結(jié)合型雌激素和0.0625-0.25mg曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式，其中，從第一階段結(jié)束之日開始給予相同劑量的聯(lián)合給藥形式。
50.權(quán)利要求49的藥包，其中，在30天的治療循環(huán)中，第一階段為從第1天至第10-20天，第二階段為從第11-21天至第30天。
51.權(quán)利要求49或50的藥包，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
52.權(quán)利要求49至51中任一項(xiàng)的藥包，其中的第二階段中曲美孕酮的每日劑量為0.25mg。
53.權(quán)利要求49至51中任一項(xiàng)的藥包，其中的第二階段中曲美孕酮的每日劑量為0.125mg。
54.權(quán)利要求49或47至53中任一項(xiàng)的藥包，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成的結(jié)合型雌激素，A。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后婦女中，通過連續(xù)給予結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的聯(lián)合給藥形式以提供激素替代療法的方法。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1668309SQ03816696
公開日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者G·S·格魯布, J·H·皮卡 申請(qǐng)人:惠氏公司