專利名稱：一種用于治療或預(yù)防血栓閉塞性疾病的中藥軟膠囊的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療或預(yù)防血栓閉塞性疾病的中藥軟膠囊的制備工藝。
背景技術(shù)：
目前臨床上使用的脈絡(luò)寧注射液僅局限于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)專業(yè)人員操作使用；脈絡(luò)寧口服液單次服用劑量較大，且需加入矯味劑和增溶劑，運輸及攜帶均不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療或預(yù)防血栓閉塞性疾病的中藥軟膠囊的制備工藝。
本發(fā)明的目的可通過以下措施來實現(xiàn)的一種用于治療缺血性心腦血管疾病的中藥軟膠囊的制備工藝，所用重量份的原料藥為牛膝1～4份、玄參1～4份、石斛1～4份、金銀花1～4份，該制備工藝包含以下步驟a.將4味藥材加4～8倍水浸泡0.5～3小時，煎煮1～3次，每次1～3小時，合并煎煮液，過濾，濾液濃縮至80℃時的相對密度為1.10～1.20，6000～10000rpm離心，得上清液；b.上清液以孔徑為0.20～0.80μm的膜濾器過濾，得濾液；c.濾液用超濾膜以錯流方式、0.10～0.35MPa壓力進行超濾；d.濾液濃縮至80℃時的相對密度為1.15～1.35；e.干燥，粉碎，過80～100目篩，加植物油、潤濕劑、助懸劑混勻，經(jīng)膠體磨勻化，得囊心物；f.以明膠、甘油、水為囊材，在溫度為70～90℃條件下將囊心物壓制成軟膠囊，干燥、包裝。
本發(fā)明的目的還可以通過以下措施來實現(xiàn)的所述制備工藝的步驟c中選用的超濾膜的截留值為1萬～5萬。
所述制備工藝的步驟f中明膠、甘油、水的重量比為0.5～1.5∶0.25～0.75∶0.5～1.5。
本發(fā)明的優(yōu)點
本發(fā)明克服了中藥傳統(tǒng)工藝的不足，利用超濾膜純化、除雜，制備的軟膠囊有效物質(zhì)純度較高，提高了活性成分的含量，增強療效，同時制劑穩(wěn)定性提高，易于保存，服藥量少，運輸及攜帶方便。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的介紹。
實施例1將牛膝1700g，玄參1700g，石斛1700g，金銀花1700g，加6倍量水浸泡2小時，煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎煮液，過濾，濾液減壓濃縮至80℃時的相對密度為1.15，6000rpm離心，得上清液；上清液以孔徑為0.45μm的微孔濾膜過濾，得濾液；濾液用截留值為1萬的醋酸纖維素超濾膜以錯流方式、0.30MPa壓力進行超濾，濾液減壓濃縮至80℃時的相對密度為1.35；真空干燥，粉碎，過80目篩，加豆油、卵磷脂、蜂蠟適量混勻，經(jīng)膠體磨勻化，得囊心物；以明膠、甘油、水為囊材(明膠、甘油、水的重量比為1∶0.5∶1)，在80℃條件下將囊心物壓制成軟膠囊，干燥、包裝。
實施例2將牛膝1500g，玄參2000g，石斛1000g，金銀花2000g，加5倍量水浸泡2小時，煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎煮液，過濾，濾液減壓濃縮至80℃時的相對密度為1.10，6000rpm離心，得上清液；上清液以孔徑為0.45μm的微孔濾膜過濾，得濾液；濾液用截留值為3萬的聚丙烯肽超濾膜以錯流方式、0.30MPa壓力進行超濾，濾液減壓濃縮至80℃時的相對密度為1.35；真空干燥，粉碎，過80目篩，加豆油、卵磷脂、蜂蠟適量混勻，經(jīng)膠體磨勻化，得囊心物；以明膠、甘油、水為囊材(明膠、甘油、水的重量比為1∶0.5∶1)，在80℃條件下將囊心物壓制成軟膠囊，干燥、包裝。
實施例3按本發(fā)明制備的中藥軟膠囊的藥效學(xué)試驗本藥效學(xué)試驗中所用的中藥軟膠囊均按實施例1制備。
1、大鼠部分腦缺血試驗大鼠，SD種系，雌雄不拘，體重190±20g，共60只，分為腦缺血模型組、假手術(shù)組、脈絡(luò)寧口服液組、軟膠囊低、中、高劑量組，每組10只。除假手術(shù)組外，其余各組均結(jié)扎兩側(cè)頸總動脈，結(jié)扎后立即自十二指腸插管給藥，3小時后取出腦，稱腦濕重，求腦指數(shù)及腦指數(shù)降低率。結(jié)果見表1。取部分腦稱重后，置于烤箱內(nèi)，240℃2天至恒重。按公式求腦含水量腦含水量＝[(腦濕重-腦恒重)/腦濕重]×100％，結(jié)果見表2。結(jié)扎頸總動脈并給藥1小時后，由靜脈注射Evan′s藍50mg/kg。取腦組織，浸泡于甲酰氨中65℃44小時溶出，620nm處測Evan′s藍含量(μg/g濕重)，以評價腦血管通透性，結(jié)果見表3。
表1本軟膠囊對大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎3小時后腦指數(shù)的影響(n＝10，x±SD)

與腦缺血模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，與脈絡(luò)寧口服液組比較，△P＜0.05。
腦指數(shù)降低率＝(A-B)/A×100％，A＝模型組-假手術(shù)組，B＝給藥組-假手術(shù)組。
表2本軟膠囊對大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎3小時后腦含水量的影響(n＝10，x±SD)

與腦缺血模型組比較，**P＜0.01，與脈絡(luò)寧口服液組比較，△P＜0.05。
腦水腫抑制率＝(A-B)/A×100％，A＝模型組-假手術(shù)組，B＝給藥組-假手術(shù)組。
表3本軟膠囊對大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎3小時后腦血管通透性的影響(n＝10，x±SD)


與腦缺血模型組比較，**P＜0.01，***P＜0.001，與脈絡(luò)寧口服液組比較，△P＜0.05。
血管通透性抑制率＝(A-B)/A×100％，A＝模型組-假手術(shù)組，B＝給藥組-假手術(shù)組。
結(jié)果分析軟膠囊三個劑量均能明顯降低腦指數(shù)、腦含水量、腦血管通透性，均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
2、麻醉犬腦血流量及腦血管阻力試驗取犬30只，雌雄兼用，體重8±2kg，隨機分為5組，即生理鹽水組、脈絡(luò)寧口服液組、軟膠囊低、中、高劑量組。各組動物麻醉作腹腔切口取出十二指腸供給藥用。分離頸總動脈、頸外動脈和頸內(nèi)動脈，結(jié)扎頸外動脈及其分支，僅保留頸內(nèi)動脈，在頸總動脈上放置電磁流量計探頭，測定頸內(nèi)動脈血流(ICBF)。分離股動脈和股靜脈，股靜脈插管供輸液用，股動脈插管以EQ-601G血壓放大器描記血壓，同時用AB-621G生物電放大器記錄二導(dǎo)聯(lián)ECG。以上均與八道生理記錄儀相連，分別記錄給藥前及給藥后20、30、60、90、120分鐘時的ICBF，代表腦血流量。按公式計算頸內(nèi)動脈血管阻力(ICVR)，代表腦血管阻力。ICVR＝平均動脈壓/ICBF。結(jié)果見表4。
表4本軟膠囊對麻醉犬腦血流量及腦血管阻力的影響(n＝6，x±SD)


與生理鹽水組比較，*P＜0.05；與脈絡(luò)寧口服液組比較，△P＜0.05。
單位ICBF(ml/kg·min)，ICVR(kPa/ml·kg·min)。
結(jié)果分析生理鹽水組對麻醉犬腦血流量和腦血管阻力影響不大；脈絡(luò)寧口服液組在60min左右時能顯著降低腦血管阻力，增加腦血流量；軟膠囊3個劑量組也能顯著增加犬腦血流量，降低腦血管阻力，高劑量組作用比脈絡(luò)寧口服液組更強。
3、血小板聚集試驗取家兔5只，隨機分為5組，自十二指腸插管給藥，給藥前及給藥后1小時分別從股靜脈取血4.5ml，置于含3.8％枸椽酸鈉的硅化試管中，以500rpm離心5min，吸出上層富血小板血漿，再以3000rpm離心10min，吸取貧血小板血漿。用DAM-4型雙通道血小板聚集儀(上海高機應(yīng)用技術(shù)研究所)，在硅化管內(nèi)以二磷酸腺苷為誘導(dǎo)劑(終濃度為40μmol/L)，觀察一分鐘聚集率及最大聚集率。結(jié)果見表5。
表5本軟膠囊對血小板聚集的影響(x±SD)


與給藥前相比，***P＜0.001。
結(jié)果分析軟膠囊3個劑量組均能使血小板最大聚集率及一分種聚集率明顯降低。
4、血栓形成試驗(1)體外血栓形成試驗家兔5只，隨機分為5組，即空白對照組(給予等容積生理鹽水)、脈絡(luò)寧口服液組、軟膠囊低、中、高劑量組，自十二指腸插管給藥，給藥前及給藥后1h分別自頸動脈取血1.0ml，立即注入OR-1型血栓檢測儀(上海高機應(yīng)用技術(shù)研究所)的旋轉(zhuǎn)環(huán)內(nèi)。恒溫(37℃)轉(zhuǎn)動15±1.5rpm，10min。取出血栓，測量血栓長度及濕重，再在60±1℃烘干30min稱干重。結(jié)果見表6。
表6本軟膠囊對兔體外血栓形成的抑制(x±SD)

與給藥前相比，***P＜0.0001(2)在體血栓形成試驗分組同上，于家兔一側(cè)頸總動脈與對稱頸靜脈間接一插管，開放血流15min，形成在體血栓，血栓形成后經(jīng)十二指腸插管給藥，1h后觀察。比較給藥前后的血栓濕重與干重。結(jié)果見表7。
表7本軟膠囊對兔在體血栓形成的抑制(x±SD)

與給藥前相比，***P＜0.0001結(jié)果分析軟膠囊可使兔體外血栓形成受到明顯抑制，對兔動靜脈短路形成的在體血栓也有明顯抑制作用。
5、溶栓試驗大鼠頸部切開，暴露二側(cè)頸總動脈約7cm長度，以半導(dǎo)體點溫度計置于頸總動脈的近頭端及近心端，二點間溫度無差別。再以直流電2mA經(jīng)不銹鋼絲電極接觸頸總動脈，8.5min后再測頸總動脈二端溫度，近頭端溫度驟降，為頸總動脈內(nèi)已形成血栓的指標。血栓形成后經(jīng)十二指腸插管給藥，用尿激酶(南京大學(xué)生物制藥廠)作陽性對照藥，1h后切取頸總動脈，取出管腔內(nèi)血栓，稱重。結(jié)果見表8。
表8本軟膠囊對大鼠動脈血栓的影響(n＝8，x±SD)


與對照組比較，**P＜0.01，***P＜0.001；與脈絡(luò)寧口服液組比較，△P＜0.05。
結(jié)果分析軟膠囊3個劑量組均顯示有溶栓作用，且中、高劑量組較脈絡(luò)寧口服液組效果更好。
6、小結(jié)上述結(jié)果顯示，軟膠囊能明顯對抗急性不完全性腦缺血。這一作用與其降低腦血管阻力、增加腦血流量、抑制血小板聚集、對抗血栓形成及溶血栓等有關(guān)。軟膠囊的上述作用具有一定的劑量依賴性，大劑量組與脈絡(luò)寧口服液比較，其主要藥效有明顯的提高。
權(quán)利要求
1.一種用于治療和預(yù)防血栓閉塞性疾病的中藥軟膠囊的制備工藝，所用重量份的原料藥為牛膝1～4份、玄參1～4份、石斛1～4份、金銀花1～4份，其特征在于包含以下步驟a.將4味藥材加4～8倍水浸泡0.5～3小時，煎煮1～3次，每次1～3小時，合并煎煮液，過濾，濾液濃縮至80℃時的相對密度為1.10～1.20，6000～10000rpm離心，得上清液；b.上清液以孔徑為0.20～0.80μm的膜濾器過濾，得濾液；c.濾液用超濾膜以錯流方式、0.10～0.35MPa壓力進行超濾；d.濾液濃縮至80℃時的相對密度為1.15～1.35；e.干燥，粉碎，過80～100目篩，加植物油、潤濕劑、助懸劑混勻，經(jīng)膠體磨勻化，得囊心物；f.以明膠、甘油、水為囊材，在溫度為70～90℃條件下將囊心物壓制成軟膠囊，干燥、包裝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于步驟c中選用的超濾膜的截留值為1萬～5萬。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于步驟f中明膠、甘油、水的重量比為0.5～1.5∶0.25～0.75∶0.5～1.5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療或預(yù)防血栓閉塞性疾病的中藥軟膠囊的制備工藝。該工藝包括水提、離心、超濾膜超濾、濃縮干燥、以明膠、甘油、水為囊材，壓制成軟膠囊。該工藝克服了中藥傳統(tǒng)工藝的不足，利用超濾膜純化、除雜，制備的軟膠囊有效物質(zhì)純度較高，提高了活性成分的含量，增強療效，同時制劑穩(wěn)定性提高，易于保存，服藥量少，運輸及攜帶方便。
文檔編號A61P9/00GK1491690SQ03131740
公開日2004年4月28日 申請日期2003年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者王興旺, 徐向陽, 孫曄, 張蕙, 張慶曉, 萬輝, 張 杰, 陳鐘, 陳希, 倪潔, 夏云, 謝俊, 田麗娟, 張春來 申請人:金陵藥業(yè)股份有限公司