專利名稱：咪唑并喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的腺苷A3受體的配體，那些之中優(yōu)選拮抗劑，以及它們的鹽、溶劑化物和異構(gòu)體，含有它們的藥物組合物，通式(I)化合物以及它們的鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的用途，通式(I)化合物以及它們的鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的制備，還涉及新的通式(II)和(III)的中間體及其制備。
腺苷是眾所周知的一些內(nèi)源性分子(ATP、NAD+、核酸)的成分。此外，它還在很多生理過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。腺苷對(duì)心臟功能的作用早已于1929年發(fā)現(xiàn)。(Drury和Szentgyrgyi，J Physiol 68213，1929)。對(duì)腺苷介導(dǎo)的生理功能數(shù)增加的證實(shí)和新的腺苷受體亞型的發(fā)現(xiàn)為特定配體的治療性應(yīng)用提供了可能性(Poulse，S.A.和Quinn，R.J.Bioorganic and Medicinal Chemistry 6619，1998)。
迄今為止，腺苷受體分為3個(gè)主要的種類A1、A2和A3。A1亞型通過與Gi膜蛋白偶聯(lián)部分負(fù)責(zé)抑制腺苷酸環(huán)化酶，部分影響其它第二信使系統(tǒng)。A2受體亞型可再分為兩個(gè)亞型-A2a和A2b-，該受體可刺激腺苷酸環(huán)化酶的活性。近來，已經(jīng)從大鼠睪丸cDNA庫中鑒定了腺苷A3受體的序列。隨后，證實(shí)了它與新的、功能性腺苷受體相對(duì)應(yīng)。A3受體的激活還與若干第二信使系統(tǒng)有關(guān)例如抑制腺苷酸環(huán)化酶，并刺激磷脂酶C和D。
腺苷受體可在很多器官中找到，并調(diào)節(jié)它們的功能。A1和A2a受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中起著重要的作用。在CNS中，腺苷可抑制突觸遞質(zhì)的釋放，其作用是由A1受體介導(dǎo)的。在心臟中，A1受體還可介導(dǎo)腺苷的減弱肌收縮力效應(yīng)、變時(shí)效應(yīng)和變傳導(dǎo)效應(yīng)。腺苷A2a受體以相對(duì)較高的含量位于紋狀體中，在調(diào)節(jié)突觸傳導(dǎo)方面，顯示與多巴胺受體的功能性相互作用。內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞上的A2a腺苷受體負(fù)責(zé)腺苷誘導(dǎo)的血管舒張。
以mRNA鑒定為基礎(chǔ)，A2b腺苷受體廣泛分布于不同的組織中。它們幾乎已經(jīng)在所有細(xì)胞類型中被鑒定，但它在腸和膀胱中的表達(dá)水平最高。這種亞型還很可能在血管緊張的調(diào)節(jié)方面具有重要的調(diào)節(jié)功能，并在肥大細(xì)胞的功能方面起作用。
與在蛋白水平檢測(cè)組織分布的A1和A2a受體相反，A2b和A3受體存在的檢測(cè)是以它們的mRNA水平為基礎(chǔ)的。與其它亞型相比，A3腺苷受體的表達(dá)水平較低，而且是高度物種依賴性的。A3腺苷受體主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、免疫系統(tǒng)中表達(dá)，而且似乎涉及從肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)在即發(fā)型超敏反應(yīng)中的調(diào)節(jié)。
迄今為止在文獻(xiàn)中公開的A3拮抗劑為類黃酮、1，4-二氫吡啶衍生物、三唑并喹唑啉、噻唑并萘啶和噻唑并嘧啶。本發(fā)明涉及一種新的有效的A3拮抗劑類型，它具有咪唑并喹啉結(jié)構(gòu)。
就治療用途而言，它基本確保該分子不結(jié)合，或僅僅在非常高的濃度下結(jié)合腺苷受體的A1、A2a和A2b亞型。我們的發(fā)明涉及通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和異構(gòu)體，它對(duì)腺苷受體的A3亞型具有較高選擇性。
我們的目的首先是制備具有咪唑并喹啉結(jié)構(gòu)的A3配體，且那些之內(nèi)優(yōu)選拮抗劑，它具有較強(qiáng)的拮抗作用，并對(duì)A3受體顯示較高的選擇性，即它們以明顯低于抑制A1、A2a和A2b受體的濃度抑制A3受體。另一目的是了解穩(wěn)定性、生物可利用率、治療指數(shù)和毒性數(shù)據(jù)，從而將所述新化合物開發(fā)成藥物，且由于它們良好的腸吸收，該化合物可用于口服。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了滿足上述條件的通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物、及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物—其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、噻吩基、或呋喃基，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)、或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子；或R4和R7代表氫原子且R5和R6共同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基、或羧基；R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5或6元雜芳環(huán)、或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R9和R10與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；R12和R13彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5或6元雜芳環(huán)，或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R12和R13與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；X代表-CH2-、-NH-、-NR11-、或硫原子或氧原子或磺基或亞硫?；渲蠷11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n代表0、1或2；
m代表1、2、3或4，且o代表0、1、2、3或4。
上面所列取代基的詳細(xì)含義如下直鏈或支鏈C1-4烷基是指甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-，優(yōu)選乙基-或甲基-。
直鏈或支鏈C1-4烷氧基是指甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、異丙氧基-、丁氧基-、異丁氧基-、仲丁氧基-、叔丁氧基-，優(yōu)選乙氧基-或甲氧基-。
C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-、或環(huán)己基-。
3-7元雜環(huán)是指二亞甲基亞胺(氮丙啶)、三亞甲基亞胺、四亞甲基亞胺(吡咯烷)、五亞甲基亞胺(pyperidine)或六亞甲基亞胺。
含有1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)氮原子的雜芳環(huán)是指吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和1，3，4-三嗪環(huán)。該環(huán)可任選被C1-4烷基，或烷氧基或鹵素原子取代。
含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或硫原子的雜芳環(huán)是指噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑環(huán)。該環(huán)可任選被C1-4烷基，或烷氧基或鹵素原子取代。
通式(I)化合物的鹽是指用無機(jī)和有機(jī)酸和堿得到的鹽。優(yōu)選的鹽是用藥學(xué)上可接受的酸，如鹽酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸，和堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺得到的那些。
溶劑化物是指用各種溶劑，如用水或乙醇得到的溶劑化物。
通式(I)的化合物表現(xiàn)出立體異構(gòu)和旋光異構(gòu)現(xiàn)象，因此本發(fā)明還涉及立體異構(gòu)體的混合物、涉及外消旋或旋光立體異構(gòu)體，并涉及它們的鹽和溶劑化物。
通式(I)化合物的優(yōu)選組是由通式(IA)的化合物和它們的鹽、溶劑化物、及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物形成的，其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、噻吩基、或呋喃基，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)，或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基、或直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或羥基或鹵素原子；或R4和R7代表氫原子且R5和R6共同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基、或羧基；R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R9和R10與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；R12和R13彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R12和R13與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；X代表-CH2-、-NH-、-NR11-、或硫原子或氧原子或磺基或亞硫?；渲蠷11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n代表0、1或2；m代表1、2、3或4，且o代表0、1、2、3或4。
通式(IA)化合物的優(yōu)選組是由下列化合物和它們的鹽、溶劑化物、及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物形成的，其中R1代表氫原子、或甲基；R2代表氫原子、或甲基；R3代表苯基或噻吩基或呋喃基；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基、或直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或羥基或鹵素原子，或R4和R7代表氫原子且R5和R6共同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子、或氰基；R9和R10代表甲基、乙基或環(huán)丙基或R9和R10與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代，X代表-NH-或氧原子；且n代表1。
特別優(yōu)選的是符合上述條件的下列化合物和它們的鹽、溶劑化物、及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物1-(9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)吡咯烷；N，N-二甲基-9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-酰胺-半水合物；N-乙基-9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-酰胺-半水合物；1-(9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷-半水合物；1-(9-噻吩基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷-半水合物。
另一方面，本發(fā)明還涉及含有作為活性成分的通式(I)化合物或它們的異構(gòu)體、鹽和溶劑化物的藥物組合物，優(yōu)選口服的組合物，但可吸入的、腸胃外及透皮制劑也是本發(fā)明的主題。上述藥物組合物可以是固體或液體，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、貼劑、溶液、混懸液或乳狀液。固體組合物，片劑和膠囊劑是首先優(yōu)選的藥物形式。
上述藥物組合物是利用標(biāo)準(zhǔn)方法通過使用常規(guī)的藥物賦形劑制備的。
通式(I)的化合物可用于治療A3受體在其發(fā)展中起作用的病變。
本發(fā)明的化合物對(duì)A3受體具有選擇活性，可用于治療和/或預(yù)防性治療心臟、腎、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的官能障礙。它們可抑制腺苷對(duì)生長(zhǎng)癌細(xì)胞的保護(hù)作用、防止肥大細(xì)胞脫粒、抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生、降低眼內(nèi)壓、抑制TNFα釋放、抑制嗜酸性細(xì)胞、中性白細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞遷移、抑制支氣管收縮和血漿外滲。
以這些作用為基礎(chǔ)，本發(fā)明的腺苷A3受體拮抗劑可治療性用作抗炎、止喘、抗局部缺血、抗抑郁、抗心律失常、腎臟保護(hù)、抗腫瘤、抗帕金森氏病和提高認(rèn)知的藥物。它們還可用于治療或預(yù)防心肌再灌注損傷、慢性梗阻性肺病(COPD)和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)包括慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難、變態(tài)反應(yīng)(例如，鼻炎、毒葉藤誘導(dǎo)的反應(yīng)、蕁麻疹、硬皮病、關(guān)節(jié)炎)、其它自身免疫疾病、炎性腸疾病、阿狄森氏病、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、高血壓、神經(jīng)官能癥、青光眼和糖尿病(K.N.Klotz，Naunyn-Schmiedberg′s Arch.Pharmacol.362382，2000；P.G.Baraldi és P.A.Borea，TiPS 21456，2000)。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療疾病，如哮喘、COPD和ARDS、青光眼、腫瘤、變應(yīng)性和炎性疾病、局部缺血、低氧癥、心律失常和腎病。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物在治療上述病變中的用途。根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及患者的性別、體重等，建議每日劑量為0.1-1000mg活性成分。
本發(fā)明的其它主題是通式(I)的化合物和通式(II)和(III)的中間體的制備。
本發(fā)明制備過程中所用的通式(II)和(III)的中間體是新的。通式(II)、(III)、(IV)和(V)的取代基具有上面所限定的含義。
在本發(fā)明的方法中，按照有機(jī)化學(xué)已知的?；磻?yīng)，使用通式(II)的酸或其反應(yīng)衍生物將通式(VIII)的化合物?；Ｊ褂悯；u或混合酸酐作為?；瘎瑥亩@得通式(I)的化合物，如果需要，還可轉(zhuǎn)化成它的鹽、溶劑化物，或從其鹽、溶劑化物中釋放出來，并分離成它的立體異構(gòu)或旋光異構(gòu)體。
利用已知的方法，可將通式(I)化合物的取代基相互轉(zhuǎn)換。
?；磻?yīng)所用混合酸酐的制備是用新戊酰氯進(jìn)行的，優(yōu)選存在有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺的氯仿溶液，雖然也可使用有機(jī)化學(xué)的其它已知方法。?；稍谳^寬的溫度范圍，優(yōu)選0℃-100℃間進(jìn)行。
通式(II)的化合物—其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上面所定義的—可通過若干已知方法獲得，在這些方法的其中1個(gè)在流程1中表示，即利用有機(jī)化學(xué)已知的選擇性水解方法對(duì)通式(III)化合物進(jìn)行選擇性水解。就水解劑而言，可使用堿的氫氧化物，但也可使用促進(jìn)酯水解的其它試劑。
通式(III)的化合物—其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上面所定義的，且R14代表C1-4烷基—可通過本來已知的方法從通式(IV)的化合物制備(I.R.Ager和R.Westwood，J.Med.Chem.31，1098，(1988))。
通式(IV)的化合物—其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上面所定義的—可通過本來已知的方法從通式(V)的化合物制備(NanZhang，Bioorg.和Med.Chem.Lett.，10，2825，(2000))。
通式(V)的化合物—其中R4、R5、R6、R7和R8如上面所定義的—可通過本來已知的方法從通式(VI)的化合物制備(D.L.Leysen，J.Heterocyclic Chem.，24，1611，(1987))。
通式(VI)的化合物—其中R4、R5、R6、R7和R8如上面所定義的—可通過本來已知的方法制備(Pfizer(Inc)USP 4,175,193)。
本發(fā)明通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物，它們的制備和生物活性在下列實(shí)施例中給出，這些實(shí)施例不是對(duì)要求保護(hù)范圍的限制。


圖1表示式(I)的化合物，圖2表示式(II)的化合物，圖3表示式(III)的化合物，
圖4表示式(IV)的化合物，圖5表示式(V)的化合物，圖6表示式(VI)的化合物，圖7表示式(VII)的化合物，圖8表示式(VIII)的化合物。
實(shí)施例實(shí)施例11-(9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷在通式(I)中，R1和R2代表氫原子，R3代表苯基，R4、R5、R6和R7代表氫原子，R9和R10共同形成1，3-丁二烯基，R8代表氰基，X的含義是-NH，n是1。
a.)2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉攪拌下，110℃加熱10g 2-氨基-3-氰基-4-羥喹啉和15ml磷酰氯的混合物。將冷反應(yīng)混合物卻，傾注在100ml冰水上，并用60ml 10％氫氧化鈉溶液中和。濾出所得黃色沉淀物，用50ml水洗滌。干燥后，獲得7.5g標(biāo)題化合物，mp.210℃。
NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)7.21ppm，(s，2H，NH2)，7.35-7.40ppm，(dd，1H，6-H)，7.53-7.57ppm，(d，1H，5-H)，7.70-7.75ppm，(dd，1H，7-H)，7.93-7.98ppm，(d，1H，8-H)b)2-氨基-3-氰基-4-芐氨基喹啉攪拌下，130℃加熱5g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉和11ml芐胺的混合物。將反應(yīng)混合物傾注在50ml水上，濾出所得沉淀物，用50ml水洗滌。將淺黃色沉淀物自二甲基甲酰胺中重結(jié)晶出來，獲得5.2g的標(biāo)題化合物，Mp.206℃。
NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)5.02-5.03ppm(d，2H，N-CH2)，6.22ppm(s，2H，NH2)，7.14-7.16ppm(dd，1H，6-H)，7.24-7.26ppm(dd，1H，5-H)，7.30ppm(s，5H，Ph)，7.50-7.52ppm(dd，1H，7-H)，8.16-8.19ppm(d，1H，8-H)，8.30-8.33ppm(t，1H，NH)使用2-氨甲基吡啶或3-氨甲基吡啶或4-氨甲基吡啶代替芐胺，可獲得通式IV的適當(dāng)化合物。
c.)9-芐胺-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸乙酯一水合物70℃攪拌下，向2.74g 2-氨基-3-氰基-4-芐氨基喹啉溶于100ml無水乙醇的溶液加入2.14ml溴丙酮酸乙酯。將反應(yīng)混合物沸騰2小時(shí)，濾出沉淀物。將所得白色晶體物質(zhì)自150ml乙腈中重結(jié)晶出來，得到1.1g標(biāo)題化合物，mp.112-114℃NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)1.32ppm(t，3H，COOCH2CH3)，4.30ppm(q，2H，COOCH2CH3)，5.09ppm(d，2H，PhCH2)，7.25-7.38ppm(m，5H)，7.64-7.67ppm(m，1H)，7.85-7.88ppm(m，1H)，8.43-8.53ppm(m，3H)，9.04ppm(s，1H，3-H)d.)9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸25℃下，攪拌2.71g 9-芐胺-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸乙酯一水合物、42ml乙醇和40ml 10％氫氧化鈉溶液的混合物6小時(shí)。向濃混懸液中加入100ml水，用96％乙酸溶液將混懸液酸化至pH3。濾出淺黃色的晶體物質(zhì)，用3×25ml水洗滌，并干燥。因此獲得2.3g標(biāo)題化合物，Mp.178-182℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)5.09ppm(d，2H，PhCH2)，7.22-7.40ppm(m，5H)，7.59-7.67ppm(m，1H)，7.81-7.89ppm(m，1H)，8.37-8.54ppm(m，3H)，8.90ppm(s，1H，3-H)e.1-(9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷5℃攪拌下，15分鐘內(nèi)向1.71g 9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸、15ml氯仿和0.8g三乙胺的混合物中滴加0.6g新戊酰氯溶于10ml氯仿的溶液。5℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，之后向其中加入0.4g吡咯烷、10ml氯仿和0.8ml三乙胺的混合物。25℃攪拌混合物7小時(shí)，用100ml氯仿稀釋，用50ml水、50ml 5％碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，在硫酸鈉上干燥，并于真空內(nèi)蒸發(fā)。將淺黃色晶體物質(zhì)自N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶出來，獲得0.7g標(biāo)題化合物，Mp.206℃。
NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)1.79-1.92ppm(m，4H)，3.47-3.50ppm(m，2H)，3.95-3.98ppm(m，2H)，5.08ppm(d，2H，PhCH2)，7.23-7.38ppm(m，5H)，7.6 2-7.65ppm(m，1H)，7.83-7.87ppm(m，1H)，8.36-8.42ppm(m，2H)，8.50-8.52ppm(m，1H)，8.80ppm(s，1H，3-H)。
實(shí)施例2N，N-二甲基-9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-酰胺半水合物通式(I)中，R1和R2是氫原子，R3是苯基，R4、R5、R6和R7代表氫，R8是氰基，R9和R10彼此獨(dú)立為甲基，X是-NH-，n是1。
5℃攪拌下，15分鐘內(nèi)向1.71g 9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸(按照實(shí)施例1制備)、15ml氯仿和0.8g三乙胺的混合物中滴加0.6g新戊酰氯溶于10ml氯仿的溶液。9℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，之后向其中加入0.45g氯化二甲銨、10ml氯仿和1.6ml三乙胺的混合物。25℃攪拌混合物3小時(shí)，將按實(shí)施例1所述過程獲得的淺黃色晶體物質(zhì)自N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶出來，獲得0.65g標(biāo)題化合物，Mp.262-264℃。
NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)2.98ppm(s，3H)，3.45ppm(s，3H)，5.08ppm(d，2H，PhCH2)，7.23-7.38ppm(m，5H)，7.62-7.65ppm(m，1H)，7.84-7.87ppm(m，1H)，8.37-8.39ppm(m，2H)，8.50-8.53ppm(m，1H)，8.75ppm(s，1H，3-H)實(shí)施例3N-乙基-9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-酰胺半水合物在通式(I)中，R1和R2是氫原子，R3是苯基，R4、R5、R6、和R7代表氫，R8是氰基，R9是氫，R10是乙基，X是-NH-，n是1。
按照先前實(shí)施例所述，類似地用0.45g鹽酸乙胺將按照實(shí)施例1所述制備的1.71g 9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸轉(zhuǎn)換成標(biāo)題化合物。將淺黃色物質(zhì)自80ml乙醇中重結(jié)晶出來，獲得0.62g標(biāo)題化合物，Mp.275-277℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)1.11ppm(t，3H，NHCH2CH3)，3.30ppm(q，2H，NHCH2CH3)，5.09ppm(d，2H，PhCH2)，7.22-7.40ppm(m，5H)，7.60-7.67ppm(m，1H)，7.82-7.94ppm(m，2H)，8.38-8.42ppm(m，2H)，8.50-8.54ppm(m，1H)，8.82ppm(s，1H，3-H)實(shí)施例41-(9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷半水合物在通式(I)中，R1和R2是氫原子，R3是2-呋喃基，R4、R5、R6和R7是氫，R9和R10共同形成1，4-丁二烯基，R8是氰基，X是-NH-，n是1。
a)2-氨基-3-氰基-糠氨基喹啉120℃攪拌下，加熱10g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉和19ml糠胺3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，連續(xù)與50ml水混合6次，濾出所得沉淀物并干燥。將由此獲得的物質(zhì)自60ml二甲基甲酰胺中重結(jié)晶出來，獲得5.8g標(biāo)題化合物，Mp.206℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)4.98ppm(d，2H，F(xiàn)uril-CH2)，6.29ppm(s，2H)，6.35-6.42ppm(m，2H)，7.10-7.18ppm(m，1H)，7.31-7.35ppm(m，1H)，7.47-7.60ppm(m，2H)，8.13-8.20ppm(m，2H)b)9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-羧酸乙酯一水合物70℃攪拌下，向2.64g 2-氨基-3-氰基-4-糠氨基喹啉溶于100ml無水乙醇的溶液中加入2.14ml溴丙酮酸乙酯。將反應(yīng)混合物沸騰2小時(shí)，然后濾出沉淀物。將物質(zhì)重結(jié)晶出來，獲得1.1g標(biāo)題化合物，mp.242-245℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)1.33ppm(t，3H，COOCH2CH3)，4.31ppm(q，2H，COOCH2CH3)，5.05ppm(d，2H，F(xiàn)uril-CH2)，6.40-6.43ppm(m，2H)，7.58-7.66ppm(m，2H)，7.80-7.88ppm(m，1H)，8.31ppm(t，1H)，8.41-8.45ppm(m，2H)，9.04ppm(s，1H，3-H)c)9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸25℃下，攪拌2.52g 9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸乙酯一水合物、40ml乙醇和33ml 10％氫氧化鈉溶液的混合物3小時(shí)。向濃混懸液中加入80ml水，并用96％乙酸將混懸液酸化至pH3。濾出淺黃色晶體物質(zhì)，用3×25ml水洗滌，并干燥。因此獲得2.32g標(biāo)題化合物，Mp.180-185℃(分解)。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)5.05ppm(d，2H，F(xiàn)uril-CH2)，6.39-6.42ppm(m，2H)，7.56-7.64ppm(m，2H)，7.79-7.87ppm(m，1H)，8.27ppm(t，1H)，8.36-8.46ppm(m，2H)，8.93ppm(s，1H，3-H)d)1-(9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷半水合物5℃攪拌下，在15分鐘內(nèi)，向1.79g 9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸、15ml氯仿和0.8g三乙胺的混合物中滴加0.6g新戊酰氯溶于10ml氯仿的溶液。5℃攪拌反應(yīng)化合物1小時(shí)，之后向其中加入0.36g吡咯烷、10ml氯仿和0.8ml三乙胺的混合物。25℃攪拌混合物3小時(shí)，用100ml氯仿稀釋，用50ml水、50ml 5％碳酸氫鈉溶液、和50ml水萃取，在硫酸鈉上干燥，并于真空內(nèi)蒸發(fā)。將黃色晶體物質(zhì)自50ml乙醇中重結(jié)晶出來，獲得0.15g標(biāo)題化合物，Mp.276-279℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)1.79-1.95ppm(m，4H)，3.47-3.54ppm(m，2H)，3.98-4.04ppm(m，2H)，5.05ppm(d，2H，F(xiàn)uril-CH2)，6.40-6.44ppm(m，2H)，7.57-7.65ppm(m，2H)，7.80-7.88ppm(m，1H)，8.23ppm(t，1H)，8.39-8.46ppm(m，2H)，8.81ppm(s，1H，3-H)
實(shí)施例51-(9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷半水合物在通式(I)中，R1和R2是氫原子，R3是2-噻吩基，R4、R5、R6和R7是氫，R9和R10共同形成1，4-丁二基，R8是氰基，X是-NH-，n是1。
a.2-氨基-3-氰基-噻吩氨基喹啉115℃攪拌下，加熱10g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉和19ml噻吩胺4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，連續(xù)與50ml水混合6次，濾出所得沉淀物，用50ml水洗滌2次并干燥。將由此獲得的物質(zhì)自60ml N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶出來，獲得6.8g淺黃色標(biāo)題化合物，Mp.208-209℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)5.18ppm(d，2H，Tienil-CH2)，6.28ppm(s，2H)，6.96-7.00ppm(m，1H)，7.07-7.19ppm(m，2H)，7.31-7.42ppm(m，2H)，7.48-7.56ppm(m，1H)，8.09-8.13ppm(m，1H)，8.30ppm(t，1H)b.9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-羧酸乙酯70℃攪拌下，向5.61g 2-氨基-3-氰基-4-噻吩氨基喹啉溶于200ml無水乙醇的溶液中加入4.29g溴丙酮酸乙酯。將反應(yīng)混合物沸騰2小時(shí)，然后濾出沉淀物。獲得2.54g淺棕色標(biāo)題化合物，mp.255-256℃。
NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)1.33ppm(t，3H，COOCH2CH3)，4.31ppm(q，2H，COOCH2CH3)，5.24ppm(d，2H，Tienil-CH2)，6.96-7.00ppm(m，1H)，7.14ppm(m，1H)，7.40-7.43ppm(m，1H)，7.61-7.68ppm(m，1H)，7.82-7.90ppm(m，1H)，8.42-8.46ppm(m，3H)，9.05ppm(s，1H，3-H)c.9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸
25℃攪拌2.54g 9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸乙酯、40ml乙醇和33ml 10％氫氧化鈉溶液的混合物6小時(shí)。向濃混懸液中加入80ml水，用96％乙酸溶液將混懸液酸化至pH3。濾出淺黃色晶體物質(zhì)，用5×10ml水洗滌，并干燥。因此獲得2.18g標(biāo)題化合物，Mp.209-217℃(分解)。
NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)5.24ppm(d，2H，Tienil-CH2)，8.88ppm(s，1H，3-H)d.1-(9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷半水合物5℃攪拌下，在15分鐘內(nèi)，向1.80g 9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羧酸、10ml氯仿和1.1ml三乙胺的混合物中滴加0.87g新戊酰氯溶于10ml氯仿的溶液。5℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，之后向其中加入0.51g吡咯烷、10ml氯仿和1.1ml三乙胺的混合物。25℃攪拌混合物3小時(shí)，用100ml氯仿稀釋，用50ml水、50ml 5％碳酸氫鈉溶液、50ml水萃取，在硫酸鈉上干燥，并于真空內(nèi)蒸發(fā)。將黃色晶體物質(zhì)自200ml乙醇中重結(jié)晶出來，獲得0.29g標(biāo)題化合物，Mp.267-269℃。
NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)1.79-1.94ppm(m，4H)，3.48-3.51ppm(m，2H)，3.98-4.01ppm(m，2H)，5.24ppm(d，2H，Tienil-CH2)，6.97-7.00ppm(m，1H)，7.14ppm(m，1H)，7.41ppm(m，1H)，7.61-7.65ppm(m，1H)，7.83-7.87ppm(m，1H)，8.37-8.45ppm(m，3H)，8.82ppm(s，1H，3-H)利用實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(I)其它化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)在表I中給出。
表I.

利用實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(III)中間體的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)在表(II)中給出。
表II
利用實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(IV)中間體的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)在表(III)中給出。
表III

利用實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(V)中間體的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)在表(IV)中給出。
表IV
實(shí)施例72下列組成的片劑是通過制藥工業(yè)所用的已知方法制備的。
活性成分 25mg乳糖 50mg微晶纖維素 21mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg硬脂酸鎂 1mg生物學(xué)方法人腺苷A3受體的結(jié)合制備膜混懸液通過用冰冷的PBS洗滌3次而收集表達(dá)hA3受體的CHO細(xì)胞，1000xg離心10分鐘，在緩沖液(50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA，pH8.0)中勻化15秒，43,000xg離心10分鐘(Sigma 3K30)，將膜制品懸浮于上述緩沖液中，-80℃貯存等分試樣。
結(jié)合方案在有0.5nM[125I]AB-MECA(對(duì)-氨基-苯甲基-甲基酰氨基-腺苷)(100.000cpm)和100μM R-PIA(N6-[L-2-苯基異丙基]腺苷)存在的條件下，室溫下在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、3U/mL腺苷脫氨酶，pH8.0)中培養(yǎng)CHO-hA3膜制品(2μg蛋白內(nèi)容物)1小時(shí)，從而測(cè)定非-特異性結(jié)合或供試化合物，總體積50μL。在WhatmanGF/B玻璃纖維濾膜(在0.5％聚環(huán)乙亞胺中預(yù)浸泡3小時(shí))上過濾，在96-孔Brandel細(xì)胞收集器上用1mL冰冷的50mM Tris、10mM MgCl2、1mMEDTA(pH8.0)洗滌4次。活性檢測(cè)在γ-計(jì)數(shù)器中(1470 Wizard，Wallac)。抑制[％]＝100-((有供試化合物存在下的活性-非特異性活性)/(總活性-非特異性活性))*100人腺苷A1受體的結(jié)合制備膜混懸液通過用冰冷的PBS洗滌3次而收集表達(dá)hA1受體的CHO細(xì)胞，1000xg離心10分鐘，在緩沖液(50mM Tris，pH7.4)中勻化15秒，43,000xg離心10分鐘(Sigma 3K30)，將膜制品懸浮于上述緩沖液中，-80℃貯存等分試樣。
結(jié)合方案室溫下，在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris、3U/mL腺苷脫氨酶，pH7.4)、10nM[3H]CCPA(2-氯-N6-環(huán)戊基-腺苷)(80.000dpm)和10μMR-PIA(N6-[L-2-苯基異丙基]腺苷)中，培養(yǎng)CHO-hA1膜制品(50μg蛋白內(nèi)容物)3小時(shí)，從而測(cè)定非-特異性結(jié)合或供試化合物，總體積100μL。在Whatman GF/B玻璃纖維濾膜(在0.5％聚氮丙啶中預(yù)浸泡3小時(shí))上過濾，在96-孔Brandel細(xì)胞收集器上用1mL冰冷的50mM Tris(pH7.4)洗滌4次?；钚詸z測(cè)在β-計(jì)數(shù)器(1450 Microbeta，Wallac)中、有HiSafe-3 coctail存在的條件下、在96孔平板中。抑制[％]＝100-((有供試化合物存在下的活性-非特異性活性)/(總活性-非特異性活性))*100人腺苷A2a受體的結(jié)合結(jié)合方案室溫下，培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mMEDTA，2U/mL腺苷脫氨酶，pH7.4)、20nM[3H]CGS-21680(2-[對(duì)(2-羰乙基)苯基乙氨基]-5’-N-乙酰氨基-腺苷)(200.000dpm)和50μM NECA(5’-N-乙酰氨基-腺苷)中、7μg膜(轉(zhuǎn)染到HEK-293細(xì)胞中的人A2a腺苷受體，來源Receptor Biology，Inc.)90分鐘，從而測(cè)定非-特異性結(jié)合或供試化合物，總體積100μl。在Whatman GF/B玻璃纖維濾膜(在0.5％聚氮丙啶中預(yù)浸泡)上過濾，在96-孔Brandel細(xì)胞收集器上用1mL冰冷的50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.9％NaCl，pH7.4)洗滌4次?；钚詸z測(cè)在β-計(jì)數(shù)器(1450 Microbeta，Wallac)中、有HiSafe-3 coctail存在的條件下、在96孔平板中。抑制[％]＝100-((有供試化合物存在下的活性-非特異性活性)/(總活性-非特異性活性))*100人腺苷A2b受體的結(jié)合結(jié)合方案室溫下，培養(yǎng)20.8μg膜(轉(zhuǎn)染到HEK-293細(xì)胞中的人A2b腺苷受體，來源Receptor Biology，Inc.)、緩沖液(50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM芐脒、2U/mL腺苷脫氨酶，pH6.5)、32.4nM[3H]DPCPX(8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤)(800.000dpm)和100μM NECA(5’-N-乙酰氨基-腺苷)中30分鐘，從而測(cè)定非-特異性結(jié)合或供試化合物，總體積100μl。在Whatman GF/C玻璃纖維濾膜(在0.5％聚氮丙啶中預(yù)浸泡)上過濾，在96-孔Brandel細(xì)胞收集器上用1mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH6.5)洗滌4次。活性檢測(cè)在β-計(jì)數(shù)器(1450Microbeta，Wallac)中、有HiSafe-3 coctail存在的條件下、在96孔平板中。抑制[％]＝100-((有供試化合物存在下的活性-非特異性活性)/(總活性-非特異性活性))*100結(jié)果在我們的實(shí)驗(yàn)條件和1μM濃度下，如果化合物能夠以高于80％的活性抑制放射性配體在人腺苷A3受體上的結(jié)合，則我們認(rèn)為該化合物是生物活性的化合物。
CHO-hA3膜制品上[125I]AB-MECA的解離常數(shù)(Kd)是在Scatchard分析的幫助下，利用同位素飽和研究測(cè)定的(G.Scatchard，Ann.N.Y.Acad.Sci.51660，1949)。通過使用Cheng-Prusoff方程可將IC50值轉(zhuǎn)化成親和性常數(shù)(Ki)(Y.J.Cheng和W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099，1973)。
通式(I)、(I1)、(III)和(IV)的若干化合物顯示出顯著的生物作用。權(quán)利要求2中限定的通式(IA)化合物作為權(quán)利要求1中限定的通式(I)副組，發(fā)揮了最重要的活性。除9種化合物外，它們的Ki值均不高于150nM。實(shí)施例給出的化合物是特別優(yōu)選的。它們?cè)谌讼佘誂3受體結(jié)合研究中的Ki值為1.6-0.38nM。最優(yōu)選化合物的Ki值為0.52和0.38nM。
這些化合物具有適當(dāng)?shù)纳锘盍?，并?duì)人腺苷A1、A2a和A2b受體亞型具有至少1,000倍的選擇性。
此外，在靜脈內(nèi)和口服給藥時(shí)，它們作用的持續(xù)時(shí)間足夠長(zhǎng)，它們的ED50值較低，它們的毒理學(xué)和副作用分布十分有利。
上述數(shù)據(jù)說明通式(I)的化合物可用于治療用途。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物，及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物-其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、噻吩基、或呋喃基，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)、或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子；或R4和R7代表氫原子且R5和R6共同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基、或羧基；R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5或6元雜芳環(huán)、或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R9和R10與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；R12和R13彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5或6元雜芳環(huán)，或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R12和R13與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；X代表-CH2-、-NH-、-NR11-、或硫原子或氧原子或磺基或亞硫酰基-其中R11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n代表0、1或2；m代表1、2、3或4，且o代表0、1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物，及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物-其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、噻吩基、或呋喃基，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代，或代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)，或含有1個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子或1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的5元雜芳環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基、或直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或羥基或鹵素原子；或R4和R7代表氫原子且R5和R6共同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基、或羧基；R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R9和R10與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；R12和R13彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，或C3-6環(huán)烷基，或苯基、苯基-(C1-4)烷基、噻吩基-(C1-4)烷基或呋喃基-(C1-4)烷基，任選被亞甲二氧基、或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基或鹵素原子取代，或代表-(CH2)m-OH或-(CH2)o-NR12R13，或R12和R13與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代；X代表-CH2-、-NH-、-NR11-、或硫原子或氧原子或磺基或亞硫?；?其中R11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n代表0、1或2；m代表1、2、3或4，且o代表0、1、2、3或4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物，及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物-其中R1代表氫原子、或甲基；R2代表氫原子、或甲基；R3代表苯基或噻吩基或呋喃基；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基、或直鏈或支鏈C1-4烷氧基、或羥基或鹵素原子，或R4和R7代表氫原子且R5和R6共同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子、或氰基；R9和R10代表甲基、乙基或環(huán)丙基或R9和R10與氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，任選被直鏈或支鏈C1-4烷基取代，X代表-NH-或氧原子；且n代表1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的如下化合物和它們的鹽、溶劑化物，及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物1-(9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)吡咯烷；N，N-二甲基-9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-酰胺-半水合物；N-乙基-9-芐氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-酰胺-半水合物；1-(9-糠氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷-半水合物；1-(9-噻吩氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-吡咯烷-半水合物。
5.用于制備通式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑化物，及其旋光異構(gòu)體和鹽、溶劑化物的方法-其中通式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、X、n、m、和o具有與權(quán)利要求1相同的含義，其特征在于用通式(II)的酸-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義-或其反應(yīng)衍生物?；ㄊ?VIII)的化合物-其中R9和R10具有與權(quán)利要求1相同的含義，且如果需要，通過本來已知的方法相互轉(zhuǎn)換如此獲得的通式(I)化合物的取代基，和/或?qū)⑷绱双@得的通式(I)化合物轉(zhuǎn)換成其鹽、或溶劑化物，或?qū)⑺鼜钠潲}或溶劑化物中釋放出來和/或?qū)⑺c其旋光異構(gòu)體形式分離開或?qū)⑿庑问睫D(zhuǎn)化成外消旋形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在有堿存在的條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行?；?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的方法，其特征在于使用酰基鹵或酸酐作為酸的反應(yīng)衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的方法，其特征在于使用鹵代烴，優(yōu)選氯仿作為有機(jī)溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8所述的方法，其特征在于使用有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺作為堿。
10.含有作為活性成分的一種或多種通式(I)化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義-或它們的鹽、溶劑化物、或其旋光異構(gòu)體和其鹽、溶劑化物，以及一種或多種制藥工業(yè)所用賦形劑的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，它含有作為活性成分的一種或多種權(quán)利要求3的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，它含有作為活性成分的權(quán)利要求4的一種或多種化合物。
13.通式(I)的化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義-用于治療受體A3在其發(fā)展中起作用的疾病的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的通式(I)化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義-作為A3配體，在心臟、腎、呼吸器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的情況下，用于抑制腺苷對(duì)生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)，防止肥大細(xì)胞脫粒，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低眼內(nèi)壓，抑制TNFα釋放，抑制嗜酸性細(xì)胞、中性白細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞遷移，抑制支氣管收縮和血漿外滲的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求13和14所述、作為活性成分的通式(I)化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義-作為A3受體拮抗劑，在抗炎、止喘、抗局部缺血、抗抑郁、抗心律失常、腎臟保護(hù)、抗腫瘤、抗帕金森氏病和提高認(rèn)知的藥物組合物和用于治療或預(yù)防心肌再灌注損傷、慢性梗阻性肺病(COPD)和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)包括慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難、變態(tài)反應(yīng)(例如，鼻炎、毒葉藤誘導(dǎo)的反應(yīng)、蕁麻疹、硬皮病、關(guān)節(jié)炎)、其它自身免疫疾病、炎性腸疾病、阿狄森氏病、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、高血壓、神經(jīng)官能癥、青光眼和糖尿病的組合物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求13、14和15所述、作為活性成分的通式(I)化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義-作為A3受體拮抗劑用于治療疾病如哮喘、COPD和ARDS、青光眼、腫瘤、變應(yīng)性和炎性疾病、局部缺血、低氧癥、心律失常和腎病的用途。
17.通式(II)的化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義。
18.通式(III)的化合物-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有與權(quán)利要求1相同的含義，且R14代表C1-4烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的腺苷A
文檔編號(hào)A61P9/08GK1606555SQ02825645
公開日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者P·阿蘭伊, L·巴拉茲, M·巴洛格, S·巴托里, K·博爾, K·杰伯, Z·卡普, E·米庫斯, G·蒂馬里, L·特納吉, K·厄班－薩伯, J·瓦格尼策雷迪 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室