專利名稱：用于治療纖維肌痛和慢性疲勞綜合癥的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及雜環(huán)胺類化合物，被取代的苯基氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物，或卡麥角林類化合物用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
本發(fā)明的技術(shù)背景慢性疲勞綜合癥(CFS)，也被稱作慢性疲勞免疫障礙綜合癥，年輕都市專業(yè)人員(yuppie)流行病；疲勞-慢性，和慢性疲勞和免疫機(jī)能障礙綜合癥，在臨床上被定義為具有深度疲憊或疲勞特征的病癥。另外，患有CFS的病人通常具有多種非特異性癥狀，包括虛弱、肌肉疼痛、嗜睡、不適、發(fā)熱、喉嚨痛、淋巴結(jié)觸痛、記憶力衰退和/或精神集中力下降、失眠和抑郁。目前還不清楚CFS的準(zhǔn)確誘因，并且盡管通常進(jìn)行多種試驗(yàn)來排除病癥的其它可能性誘因，但還沒有確診CFS的特異性試驗(yàn)。
纖維肌痛綜合癥(FMS)，也被稱作纖維肌痛、纖維肌炎、纖維組炎或肌筋膜痛綜合癥，是一種特征在于纖維組織、肌肉、腱和其它結(jié)締組織中出現(xiàn)的廣布的疼痛的風(fēng)濕性病癥、疲勞、頭痛、缺乏恢復(fù)性睡眠和麻木。因此FMS與CFS具有許多共同的臨床特征。與CFS類似，也沒有FMS的特異性診斷試驗(yàn)。
許多種藥物通常被用來治療CFS和FMS。比較普遍的藥物包括安眠藥、免疫抑制劑、其它多種處方藥和一系列非處方藥。其它處方藥物包括阿片樣拮抗劑、鈉潴留劑/β阻斷劑、鈣通道阻斷劑/組胺阻斷劑、抗抑制劑、變態(tài)反應(yīng)藥物和急性焦慮藥物。然而，還沒有已知的永久性消除CFS或FMS癥狀的藥物。另外，目前使用的許多藥物產(chǎn)生從輕微的副作用如倦睡、頭昏和噁心到嚴(yán)重的副作用如癮癬和肝臟損傷。
因此，亟需一種比較有效的治療慢性疲勞綜合癥和纖維肌痛的方法。下面，本發(fā)明公開了幾種可被制成用于治療這些病癥的制劑的化合物。
本發(fā)明的概述公開了一種雜環(huán)胺類化合物用來制備治療纖維肌痛綜合癥或慢性疲勞綜合癥的藥物的用途，以及使用方法，所述化合物是式(A)化合物， 式(A)或其一種藥用鹽，其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C3-5鏈烯基、C3-5炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-10環(huán)烷基或被苯基取代的C1-6烷基，或者R1和R2共同形成可含有另外的雜原子和/或不飽和鍵的C3-7環(huán)胺；X是氫、C1-6烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、氰基、酰胺基、羧基或烷氧羰基；A是CH、CH2、CH-鹵、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-鹵、C＝O、N、NH或N-CH3或O；n是0或1，和D是CH、CH2、CH-鹵、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
優(yōu)選的式(A)化合物包括(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未轉(zhuǎn)換CAS命名)和(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮，及其藥用鹽。
還公開了一種被取代的苯基氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物用來制備治療纖維肌痛綜合癥或慢性疲勞綜合癥的藥物的用途，以及使用方法，所述化合物是式(B)化合物， 式(B)或其一種藥用鹽，其中，n是0-3；R1和R2各自獨(dú)立地是H(條件是同時(shí)只有一個(gè)是H)、-OH(條件是R4不是氫)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙鏈烯基、2-丙鏈烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中，x是0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、鹵原子、2，3或4位置上的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、N-吡咯啉基、三唑基、四唑基或吡啶基；R3是氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m是1-8)、CH2SCH3或與所述氮原子以及與其相鄰的一個(gè)碳原子鍵連形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C4-C8烷基(包括該碳原子和氮原子)；R4獨(dú)立地是氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、其中m是1-8的-(CH2)m-R5；R5是苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代)、2-苯硫基、3-苯硫基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7各自獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；和其條件是當(dāng)R1是2-CN或4-CN，R2是H，R3是n-Pr以及n是1或3，那么這種化合物是一種純的對映體。
優(yōu)選的式(B)化合物包括(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶氫氯化物、(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶氫溴化物和(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
還公開了卡麥角林類化合物用于制備一種治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途，其中優(yōu)選的這類化合物是卡麥角林。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及纖維肌痛(FMS)和慢性疲勞綜合癥(CFS)的治療，而且特別涉及三大類具有多巴胺受體活性的化合物用于治療FMS和CFS病癥的用途。以兩種方式描述有效化合物，對于完全可行和公開的幾組化合物進(jìn)行一般的描述，而對于化合物的結(jié)構(gòu)和命名分別進(jìn)行詳細(xì)的描述。
本發(fā)明用于治療CFS和FMS的一類化合物是那些在美國專利US5273975和US5436240中一般性或具體公開的化合物或其藥用鹽。這些化合物被通稱為雜環(huán)胺類化合物并且其結(jié)構(gòu)由式(A)表示， 式(A)其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C3-5鏈烯基、C3-5炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-10環(huán)烷基或被苯基取代的C1-6烷基，或者R1和R2共同形成一種可含有另外的雜原子和/或不飽和鍵的C3-7環(huán)胺；
X是氫、C1-6烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、氰基、酰胺基、羧基或烷氧羰基；A是CH、CH2、CH-鹵、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-鹵、C＝O、N、NH或N-CH3或O；n是0或1，和D是CH、CH2、CH-鹵、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
所述化合物的制備方法和藥物制劑被記載在美國專利US5273975和US5436240以及國際專利申請WO00/40226中。上述美國專利US5273975和US5436240以及國際專利申請WO00/40226所公開的全部內(nèi)容被引入本文作為參考。
本發(fā)明中特別優(yōu)選的式(A)化合物是式(Aa)化合物， 式(Aa)或其藥用鹽。命名為式(Aa)化合物的化合物是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(通過ACD/命名軟件產(chǎn)生)。
優(yōu)選的是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮以藥用鹽的形式存在。合適的藥用鹽包括無機(jī)和有機(jī)酸的鹽；例子包括但不限于下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲磺酸、其中n1是0至4的CH3-(CH2)n1-COOH、其中n1如上所述的HOOC-(CH2)n1-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和φ-COOH。其它可接受的鹽參見國際藥學(xué)雜志(Int.J.Pharm.)，33，201-217(1986)。一種特別優(yōu)選的(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮是馬來酸鹽。即(Z)-2-丁烯二酸鹽，其為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。所述(Z)-2-丁烯二酸鹽以下式(Ab)表示。 式(Ab)以上所示的通式雜環(huán)胺類化合物中的另一組化合物是被選定的雜環(huán)胺化合物，最優(yōu)選的是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮，一種下式(Ac)的化合物，在本文也被稱作式(VIII)化合物， 式(Ac)或(VIII)或其藥用鹽。
美國專利US5273975一般性地公開和要求了(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的保護(hù)，但沒有給出實(shí)施例或沒有具體提到該化合物。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)優(yōu)選地由相應(yīng)的不含硫類似物(5R)(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(VII)制得。制備(5R)(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-(2H)-酮(VII)的優(yōu)選方法被記載在制劑1和實(shí)施例1-6以及圖A中。將(5R)(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-(2H)-酮(VII)轉(zhuǎn)化為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的優(yōu)選方法被記載在實(shí)施例8中。
優(yōu)選的是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(IX)以藥用鹽的形式存在。藥用鹽包括無機(jī)和有機(jī)酸的鹽；優(yōu)選的藥用鹽包括下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲磺酸、其中n1是O至4的CH3-(CH2)n1-COOH、其中n1如上所述的HOOC-(CH2)n1-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和φ-COOH。其它可接受的鹽參見國際藥學(xué)雜志(Int.J.Pharm.)，33，201-217(1986)。更優(yōu)選的是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮以馬來酸鹽的形式存在，其為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。所述馬來酸鹽以下式(Ad)或式(IX)來表示。 式(Ad)或(IX)常規(guī)的藥學(xué)制劑可以被用于雜環(huán)胺類化合物，例如，主要由一種惰性載體和一種有效劑量的活性物質(zhì)組成。合適的劑型包括但不局限于普通片劑或包衣片劑、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸液、乳劑、糖漿、栓劑、透皮貼劑等。優(yōu)選的劑型是片劑。
一種雜環(huán)胺類化合物的口服有效用藥劑量范圍從約0.30至約50.0mg/劑量/人。FMS和CFS病癥較輕的患者預(yù)計(jì)需要的藥量較少，而病癥較重的患者預(yù)計(jì)需要的藥量較多。在對用于控制本文所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)以及相關(guān)的心理和生理疾病的生物學(xué)活性藥物進(jìn)行處方開藥的過程中，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)當(dāng)很容易地確定出特定患者的用藥劑量。通常所述藥物每日用藥一次或兩次；對于某些患者，次數(shù)還可以更少。
用于本發(fā)明的另一類化合物是那些被記載在美國專利US5594024和US5462947中的化合物或其藥用鹽，所述兩個(gè)專利被本文所引用。這些化合物被通稱為被取代的苯氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物而且結(jié)構(gòu)由式(B)所示， 式(B)其中n是0-3；R1和R2各自獨(dú)立地是H(條件是同時(shí)只有一個(gè)是H)、-OH(條件是R4不是氫)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙鏈烯基、2-丙鏈烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中，x是0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、鹵原子、2，3或4位置上的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、N-吡咯啉基、三唑基、四唑基或吡啶基；R3是氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m是1-8)、CH2SCH3或與所述氮原子以及一個(gè)與其相鄰碳原子鍵連形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C4-C8烷基(包括該碳原子和氮原子)；R4獨(dú)立地是氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m是1-8；R5是苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代)、2-苯硫基、3-苯硫基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7各自獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；其條件是當(dāng)R1是2-CN或4-CN，R2是H，R3是n-Pr以及n是1或3，那么這種化合物是一種純的對映體。
用于本發(fā)明的還有式(B)化合物的藥用鹽，這些鹽被記載在美國專利US5462947和US5594024中，這兩個(gè)專利被本文引用作為參考。無機(jī)和有機(jī)酸都可以被用來制備藥用鹽；舉例性質(zhì)的酸包括硫酸、硝酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。這些鹽可以通過本技術(shù)領(lǐng)域中的已知方法來制備。
本發(fā)明的一種特別合適的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或OSU6162或(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-基哌啶鹽酸鹽(由ACD/命名軟件產(chǎn)生)，并由下式(Ba)表示。 式(Ba)本發(fā)明的另一種特別合適的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶氫溴化物(非未轉(zhuǎn)換CAS命名)或(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶氫溴化物(由ACD/命名軟件產(chǎn)生)，并由下式(Bb)表示。 式(Bb)本發(fā)明的另一種特別合適的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸(1∶1)(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或(S)-OSU6162，并由下式(Bc)表示。 式(Bc)這些化合物的制備方法和制劑以及藥物已被記載在美國專利US5594024和US5462947中，該兩項(xiàng)專利被本文引用作為參考。
常規(guī)的藥學(xué)制劑可以用于被取代的苯基氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物，例如，主要由一種惰性藥物載體和一種有效劑量的活性物質(zhì)組成；例如，普通片劑或包衣片劑、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸液、乳劑、糖漿、栓劑、透皮貼劑等。優(yōu)選的劑型是片劑。
被取代的苯基氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物的口服有效用藥劑量范圍從約10至約1000mg/劑量/人，每日一次或兩次。在對用于控制本文所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)以及本文所述的相關(guān)心理和生理疾病的生物學(xué)活性藥物進(jìn)行處方開藥的過程中，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)當(dāng)很容易地確定出特定患者的用藥劑量和用藥次數(shù)。通常所述藥物每日用藥一次或兩次；對于某些患者，次數(shù)還可以更少。
用于本發(fā)明的另一類化合物是那些被一般性地或具體地記載在美國專利US4526892中的化合物或其藥用鹽，所述專利全部公開內(nèi)容被本文所引用作為參考。這些化合物被通稱為卡麥角林類化合物。此類化合物中的優(yōu)選化合物是卡麥角林本身，或其藥用鹽。卡麥角林的化學(xué)命名為1-((6-烯丙基麥角林-8β-基)-羰基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙脲，而且卡麥角林的結(jié)構(gòu)由式(C)所示。 式(C)卡麥角林是DOSTINEX或CABASER片劑中的活性成分的通稱，并由Pharmacia & Upjohn公司在美國、歐洲和拉丁美進(jìn)行銷售，用于治療血催乳激素過高病和帕金森氏病。美國專利US4526892公開和要求保護(hù)了卡麥角林的合成方法和用途，該專利被本文引用作為參考。
常規(guī)的藥學(xué)制劑可以用于卡麥角林，例如，主要由惰性載體和有效劑量的活性物質(zhì)組成；例如，普通片劑或包衣片劑、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸液、乳劑、糖漿、栓劑等。優(yōu)選的劑型是片劑。
Pharmacia & Upjohn公司提供了描述CABASER、其藥學(xué)動(dòng)力學(xué)、臨床研究、適應(yīng)征和用途、禁忌征和警告以及帕金森氏病患者的包裝盒插件。該包裝盒插件以及它的說明書被本文引用作為參考。
卡麥角林的口服有效用藥劑量范圍從約0.01至約10.0mg/劑量/人，優(yōu)選地從約0.25至約10.0mg/劑量/人，更優(yōu)選地從約1至約6mg/劑量/人，甚至更優(yōu)選地從約1至約2mg/劑量/人。在上述劑量范圍內(nèi)，卡麥角林通常每日服用一次或兩次；然而，對于某些病人來說，服用次數(shù)可以減少到一星期三次，一星期兩次或一星期一次。對一名特定的患者來說，劑量大小和服用次數(shù)的調(diào)配可以由處置醫(yī)生來容易地進(jìn)行調(diào)整。
和卡麥角林用藥劑量有關(guān)的療效和副作用似乎主要與個(gè)體敏感性有關(guān)。某些情況下針對適當(dāng)?shù)幕颊撸梢缘玫揭粋€(gè)最佳劑量，例如，最初以0.5至1mg/患者/天的劑量給患者施用低劑量的卡麥角林，然后在一個(gè)星期內(nèi)將劑量調(diào)高到2、4、8或10mg/患者/天。病癥較輕的患者預(yù)計(jì)需要較少的藥量。例如，某些情況下，0.05、0.1或甚至0.25mg/人的劑量可能是合適的。病癥較重的患者和已接受了多巴胺能藥物治療的患者預(yù)計(jì)需要較大的藥量。精確的劑量可以由處置醫(yī)生容易地進(jìn)行確定，同時(shí)需要考慮以下因素如病情的進(jìn)展?fàn)顩r、患者的體重和年齡、其它藥物如L-多巴或左旋多巴是否用藥以及用藥程度和醫(yī)生在確定給患者施用CNS藥物的劑量之前通?？紤]的其它因素。
定義及慣例下面的定義和解釋針對包括說明書和權(quán)利要求書在內(nèi)的全部申請文件中使用的術(shù)語。
定義所有溫度是攝氏溫度。
TLC是指薄層層析。
HPLC是指高效液相色譜。
生理鹽水是指飽和的氯化鈉水溶液。
層析(柱層析和急驟層析)是指以(載體，洗脫液)的形式進(jìn)行的化合物的純化/分離。應(yīng)當(dāng)理解為收集適當(dāng)?shù)酿s分并進(jìn)行濃縮從而得到所需要的化合物。
IR是指紅外光譜學(xué)。
CMR是指C-13磁共振光譜，化學(xué)位移以偏移TMS的ppm(δ)低磁場來表示。
NMR是指核(質(zhì)子)磁共振光譜，化學(xué)位移以偏移四甲基硅烷的ppm(δ)低磁場來表示。
-φ是指苯基(C6H5)。D25是指25℃下利用鈉D光線(589A)測得的平面偏振光的旋轉(zhuǎn)角度(比旋光)。
MS是指以m/e、m/z或質(zhì)量/電荷單位表示的質(zhì)譜分析。[M+H+]是指正母離子加上一個(gè)氫原子。EI是指電子碰撞。CI是指化學(xué)電離。FAB是指快速原子轟擊。
藥用(藥物可接受的)是指從藥學(xué)/毒理學(xué)角度考慮可被患者接受的以及從與組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者的接受程度和生物可利用率有關(guān)的物理/化學(xué)角度考慮可被制藥化學(xué)家接受的那些特性和/或物質(zhì)。
如果采用溶劑偶，所用溶劑的比例以體積/體積(v/v)來表示。如果涉及固體在溶劑中的溶解度，固體與溶劑的比例為重量/體積(wt/v)。
實(shí)施例無需進(jìn)一步的描述，確信本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠根據(jù)上述內(nèi)容最大程度地實(shí)施本發(fā)明。以下實(shí)施例詳細(xì)地描述了如何制備各種化合物和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的各種方法并且這些實(shí)施例僅僅是說明性質(zhì)的而對上述以任何方式公開的內(nèi)容無論如何都沒有限制作用。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員輕易地就能夠識別出所述方法中的反應(yīng)物以及反應(yīng)條件和技術(shù)方面的適當(dāng)差異。
制劑1(R)-萘普生氯將(R)-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260g)，氯化甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加到反應(yīng)器中。將草酰氯(191.8g)緩慢地加入到該混合物中。加入了草酰氯后，在5至10℃下攪拌所述漿液，然后緩慢加熱到20-25℃。濃縮得到的混合物以便除去氯化甲烷，將支鏈辛烷加到該濃縮物中后再一次濃縮該混合物。在濃縮物中加入更多的支鏈辛烷并將該混合物冷卻到0℃，然后通過攪拌進(jìn)行結(jié)晶。將該結(jié)晶漿液進(jìn)行過濾，用辛烷沖洗結(jié)晶濾餅并在20-25℃下進(jìn)行干燥從而獲得標(biāo)題化合物。
將第一批得到的濾液濃縮，加入支鏈辛烷，冷卻混合物，攪拌得到第2批標(biāo)題化合物。過濾漿液，用支鏈辛烷沖洗結(jié)晶濾餅，于20-25℃下干燥。
實(shí)施例11-苯甲基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)將4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.)，19，837-49(1982)1.0g，5.8mmol)與DMF(10ml)的混合物冷卻到0℃，然后在反應(yīng)溫度保持在0℃的情況下用叔丁醇鉀與THF(1.98M，3.2ml，6.3mmol)的混合物進(jìn)行處理。在0℃下將得到的混合物攪拌10分鐘。然后在保持反應(yīng)溫度的條件下加入芐基溴(0.73ml，6.1mmol)，用甲基叔丁基醚(MTBE)從水中提取出來，然后用水沖洗數(shù)次。在減壓條件下濃縮MTBE相。將所述濃縮物冷卻到0℃，過濾并用0℃的MTBE沖洗兩次。50℃和減壓的條件下同時(shí)吹入氮?dú)飧稍锂a(chǎn)物從而得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ.
實(shí)施例2將(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，實(shí)施例1，240g)，乙腈(1.086kg)，水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)混合并冷卻到0至5℃。將Dibromantin(163.5g)與乙腈進(jìn)行勻漿后加到所述反應(yīng)混合物中。所述反應(yīng)在0至5℃下進(jìn)行大約3小時(shí)。反應(yīng)完成后，在反應(yīng)釜溫度低于10℃的條件下，用約45分鐘的時(shí)間加入甲基叔丁基醚。將該漿液冷卻到10至15℃，攪拌1小時(shí)，然后過濾。采用預(yù)冷的甲基叔丁基醚沖洗所述產(chǎn)物，利用40℃的氮?dú)膺M(jìn)行干燥從而得到所述的標(biāo)題化合物CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ.
實(shí)施例3(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)和(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)將(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6二氫-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，實(shí)施例2，143g)，二氯甲烷(3.136g)，N-甲基嗎啉(100.2g)和4-二甲基氨基吡啶(497g)加到反應(yīng)器中并將該混合物冷卻到0至5℃。用約1小時(shí)的時(shí)間將溶解在二氯甲烷(694ml)中的(R)萘普生氯(制劑1，118.5g)加到反應(yīng)器中并在0至5℃下攪拌該混合物從而完成反應(yīng)。如果需要，補(bǔ)加萘普生氯從而完成反應(yīng)。將用水稀釋的碳酸鉀加到該混合物中。用二氯甲烷萃取含水相并用水沖洗合并的二氯甲烷相。通過真空蒸餾濃縮經(jīng)過沖洗的混合物并用乙酸乙酯進(jìn)行溶劑交換。將濃縮物冷卻到-10℃并進(jìn)行攪拌。過濾結(jié)晶漿液并用預(yù)冷的甲基叔丁基醚沖洗得到的結(jié)晶濾餅，然后在50℃下進(jìn)行干燥從而得到固體形式的標(biāo)題化合物，(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-甲氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3.
不需要的異構(gòu)體，(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)存在于濾液中并且可以通過本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行回收，(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6(甲基氨基)-5，6二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮，CMR(CDCl3)δ173.2，157.9，153.4，136.1，135.0，133.8，129.2，128.9，128.8，127.8，127.6，127.4，125.8，125.8，125.7，121.6，121.5，119.3，113.1，109.1，105.7，68.7，55.3，45.3，45.2，42.2，41.3和18.1.
實(shí)施例4(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6(甲基氨基)-5，6-二氫-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)將(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA，實(shí)施例3，110g)在乙腈(1,297g)中進(jìn)行勻漿。加入含水甲胺(40wt％，327g)后，在30℃下進(jìn)行約12小時(shí)的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將該混合物濃縮并加入乙酸乙酯。加入稀釋鹽酸來制備所述標(biāo)體化合物的水溶性鹽。由于副產(chǎn)物(R-萘普生甲酰胺雜質(zhì))不溶于水，所以保留在乙酸乙酯相中。為了更好地分離(萘普生乙酰胺)雜質(zhì)以及使得所需產(chǎn)物的損失最小，進(jìn)一步進(jìn)行萃取和沖洗。然后將氫氧化鈉溶液加到水相中從而使得所述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)為游離堿。所述游離堿在水中的溶解度較小從而被萃取到乙酸乙酯中。濃縮產(chǎn)物混合物并將溶劑換成乙酸乙酯從而除去水份。通過加入支鏈辛烷和冷卻所述混合物來進(jìn)行結(jié)晶。將得到的漿液進(jìn)行過濾、沖洗并在50℃下進(jìn)行干燥從而得到所述的標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0.
實(shí)施例5(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫氮雜環(huán)丙烯并(azireno)[2，3-c]-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)為了避免丁基鋰與水發(fā)生反應(yīng)，通過蒸餾對(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6(甲基氨基)-5，6二氫-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，實(shí)施例4，70g)和THF(1,389g)進(jìn)行濃縮以便除去水份。將所述混合物冷卻到約-10℃并加入丁基鋰從而制得起始物的鋰鹽同時(shí)在放熱反應(yīng)中形成(正)丁烷副產(chǎn)物。緩慢加入苯磺酰氯從而在放熱反應(yīng)中制得苯磺酸酯。將所述反應(yīng)混合物加熱到20-25℃來完成反應(yīng)。加入碳酸鉀水溶液以便除去苯磺酸并且攪拌混合物以便結(jié)晶。加入水以便完成結(jié)晶，攪拌漿液，冷卻并過濾。用水沖洗結(jié)晶濾餅后再用支鏈辛烷進(jìn)行沖洗并在40至50℃下進(jìn)行干燥從而得到所述的標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6.
實(shí)施例6(5R)-(甲基氨基)-5，6二氫-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)在-33℃下用鋰處理(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫氮雜環(huán)丙烯并[2，3-c]-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，實(shí)施例5，40g)，正-戊醇(42.4g)和無水氨(1,200g)的混合物。加完鋰后，所述反應(yīng)混合物由黃色漿液變成深藍(lán)色混合物。將該深藍(lán)色混合物攪拌30-60分鐘，然后加水冷卻。將冷卻水從冷凝器中除去并使氨蒸發(fā)。將剩余物溶解在甲醇中。然后將該混合物濃縮干燥從而得到所述的標(biāo)題化合物，該化合物不需要分離就被直接用于下一步的操作。
實(shí)施例7(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII) 將溶于吡啶(300mL)中的(5R)-(甲基氨基)-5，6二氫-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，實(shí)施例6，15.0g，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1g，81.2mmol)的混合物在氮?dú)鈼l件下于125℃的油浴中進(jìn)行加熱。將所述反應(yīng)物攪拌5小時(shí)。將所述混合物冷卻到20-25℃并在減壓條件下除去吡啶。加入氫氧化鈉(2.2N，200ml)以確保發(fā)生劇烈反應(yīng)。另外再加入氫氧化鈉(1N)直到形成溶液。所述溶液用氯化鈉飽和并用二氯甲烷(2.5L，按份)進(jìn)行提取。所述有機(jī)相被吸附在二氧化硅(40g)上并通過柱層析(二氧化硅，225g；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)進(jìn)行純化。合并適當(dāng)?shù)酿s份并進(jìn)行濃縮。將所述物質(zhì)從甲醇/乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶出來從而得到所述的標(biāo)題化合物，mp＝210-213℃；IR(偏移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI) m/z219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；HRMS(FAB)計(jì)算值C11H13N3S(MH+)＝220.0908，實(shí)測值＝220.0904.
實(shí)施例8(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氫-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮酯(thionealeate)(IX) 將溶于微量甲醇(～1mL)中的馬來酸(0.317g，2.36mmol)溶液加到(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，實(shí)施例7，0.493g，2.25mmol)與二氯甲烷的混合物中。通過過濾收集生成的固體物質(zhì)從而得到所述的標(biāo)題化合物；mp＝195-196℃；[α]25D＝-60℃(c0.93，甲醇)；IR(偏移)3140，3112，3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI) m/z＝220.1(MH+).
流程圖A
流程圖A--續(xù)
流程圖A--續(xù)
權(quán)利要求
1.雜環(huán)胺類化合物用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
2.式(A)化合物， 式(A)或其藥用鹽用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C3-5鏈烯基、C3-5炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-10環(huán)烷基或被苯基取代的C1-6烷基，或者R1和R2共同形成可含有另外的雜原子和/或不飽和鍵的C3-7環(huán)胺；X是氫、C1-6烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、氰基、酰胺基、羧基或烷氧羰基；A是CH、CH2、CH-鹵、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-鹵、C＝O、N、NH或N-CH3或O；n是0或1，而D是CH、CH2、CH-鹵、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
3.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中在所述的式(A)中，D是N或NH，以及n是O。
4.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中在所述的式(A)中，A是CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN。
5.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中在所述的式(A)中，A是CH或C＝O。
6.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一種式(Aa)化合物 式(Aa)。
7.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(通過ACD/命名軟件產(chǎn)生)。
8.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一種式(Ab)化合物 式(Ab)。
9.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮9(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
10.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一種式(Ac)或式(VIII)化合物 式(Ac)或(VIII)。
11.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
12.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一種式(Ad)或式(IX)化合物 式(Ad)或(IX)。
13.權(quán)利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。
14.一種被取代的苯氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
15.式(B)化合物， 式(B)或其藥用鹽用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途，其中n是0-3；R1和R2各自獨(dú)立地是H(條件是同時(shí)只有一個(gè)是H)、-OH(條件是R4不是氫)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙鏈烯基、2-丙鏈烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中，x是0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、鹵原子、2，3或4位置上的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、N-吡咯啉基、三唑基、四唑基或吡啶基；R3是氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m是1-8)、CH2SCH3或與所述氮原子以及一個(gè)與其相鄰碳原子鍵連形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C4-C8烷基；R4獨(dú)立地是氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m是1-8；R5是苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代)、2-苯硫基、3-苯硫基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7各自獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；其條件是當(dāng)R1是2-CN或4-CN，R2是H，R3是n-Pr以及n是1或3時(shí)，那么這種化合物是一種純的對映體。
16.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，R1是CN。
17.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，R2是H而R3是正-丙基。
18.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，R1是一個(gè)OSO2CF3。
19.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，R2是H而R3是C1-C8烷基。
20.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，所述n是2。
21.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，R1是3-OH，R2是H，R3是正-丙基而R4是C1-C8烷基。
22.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中在所述的式(B)中，所述n是0。
23.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中所述的式(B)化合物是一種式(Ba)化合物 式(Ba)。24.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中所述的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或OSU 6162或(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽(由ACD/命名軟件產(chǎn)生)。
25.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中所述的式(B)化合物是一種式(Bb)化合物 式(Bc)。
26.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中所述的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶氫溴化物(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或OSU 6162或(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶氫溴化物(由ACD/命名軟件產(chǎn)生)。
27.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中所述的式(B)化合物是一種式(Bc)化合物 式(Bc)。
28.權(quán)利要求15所述化合物的用途，其中所述的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(未轉(zhuǎn)換CAS命名)或(S)OSU 6162。
29.一種卡麥角林類化合物或其藥用鹽用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
30.權(quán)利要求29所述化合物的用途，其中所述的化合物是卡麥角林或其藥用鹽。
31.權(quán)利要求29所述化合物的用途，其中所述的化合物是一種式(C)化合物或其可藥用鹽。
32.權(quán)利要求29，30或31所述化合物的用途，其中所述的化合物是1-((6-烯丙基麥角林-8β-基)-羰基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙脲。
33.雜環(huán)胺類化合物，被取代的苯基氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物，或卡麥角林類化合物用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
34.本文公開的化合物用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了雜環(huán)胺類化合物，被取代的苯基氮雜環(huán)鏈烷烴類化合物，或卡麥角林類化合物用于制備治療纖維肌痛綜合癥和慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
文檔編號A61P21/00GK1450898SQ01806849
公開日2003年10月22日 申請日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月21日
發(fā)明者R·B·麥考, R·C·瑪沙爾, D·W·羅伯特森, T·M·阿施勒 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司