專利名稱：新的3－氨基－1－苯基－1h－[1,2,4]三唑的支鏈取代氨基衍生物、其制備方法和含有它 ...的制作方法
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本發(fā)明的主題是新的3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑的支鏈取代氨基衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
這些新的三唑衍生物具有對(duì)CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)的拮抗活性，并由此可用作藥物組合物的活性組分。
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)是一種肽，Vale W.等人在1981年確定了其41個(gè)氨基酸的序列的特征(Science，1981，213，1394-1397)。CRF是涉及下丘腦垂體腎上腺軸(釋放促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH)調(diào)控和其病變以及由其機(jī)能障礙導(dǎo)致的抑郁綜合征中的主要內(nèi)源性因子。CRF還引起β-內(nèi)啡肽、β-促脂解激素和皮質(zhì)酮的分泌。因此CRF是促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(通過(guò)在腎上腺水平上的ACTH的作用)和更通常衍生自阿黑皮素原(POMC)的肽分泌的生理調(diào)質(zhì)。除了位于丘腦下部以外，CRF還廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及神經(jīng)元外組織例如腎上腺和睪丸中。據(jù)證實(shí)，在炎癥過(guò)程期間也存在CRF。
有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，中樞施用CRF引起不同的焦慮作用，例如一般行為的改變例如大鼠中的兒童期恐怖癥(neophobia)、性感受下降和食物攝取減少以及慢波睡眠。腦室內(nèi)注射CRF還增強(qiáng)在動(dòng)物中通常與焦慮狀態(tài)有關(guān)的藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元的激活。在大鼠中，中樞或外周施用CRF或有關(guān)肽(例如尿皮質(zhì)激素、蛙皮降壓肽)除了引起中樞作用以外，還引起例如機(jī)敏性提高，對(duì)周圍環(huán)境的情緒反應(yīng)性提高，胃傾瀉、酸分泌、腸通行時(shí)間和糞便排泄改變，以及緊張作用。CRF還涉及炎性反應(yīng)的復(fù)雜調(diào)控，一方面，在一些動(dòng)物模型中具有促炎性作用(導(dǎo)致炎性分子例如組胺、前列腺素等釋放的肥大細(xì)胞脫粒)，另一方面，作為由于血管滲透性增加(這是炎癥的結(jié)果)所導(dǎo)致的作用的抑制劑。
使用肽拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)(αH-CRF)或特異性抗體(RivierJ.等人，Science，1984，224，889-891)使得能夠證實(shí)該肽在所有這些效應(yīng)中的作用。這些實(shí)驗(yàn)還已經(jīng)證實(shí)了人體CRF在于生理、心理或免疫緊張期間觀察到的復(fù)雜反應(yīng)的整合中的重要作用，以及同時(shí)在神經(jīng)內(nèi)分泌、內(nèi)臟和行為水平上的重要作用(Morley J.E.等人，Endocrine Review，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等人，Horm.Res.，1989，31，66-71)。此外，臨床數(shù)據(jù)支持了關(guān)于CRF有效地參與由緊張狀態(tài)導(dǎo)致的許多病癥的說(shuō)法(Gulley L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如-在人中進(jìn)行的CRF試驗(yàn)(靜脈內(nèi)施用)已經(jīng)能夠表明在抑郁癥患者中ACTH反應(yīng)的改變(Breier A.等人，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)。-在一些病變中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性CRF分泌過(guò)多，例如在患有抑郁癥或阿爾茨海默氏病型癡呆的未介導(dǎo)的患者的腦脊髓液中高水平的CRF(Nemeroff C.B.等人，Science 1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或在自殺受害者的皮層中發(fā)現(xiàn)了降低的CRF受體密度(Nemeroff C.B.等人，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579)。-甚至有人在阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和肌萎縮性側(cè)索硬化的嚴(yán)重癥狀中提出非CRF依賴神經(jīng)元的機(jī)能障礙(DeSouza E.B.，Hospital Practice，1988，23，59)。
在許多動(dòng)物中，中樞施用CRF產(chǎn)生了類似于在處于緊張狀態(tài)的人中獲得的行為效應(yīng)。當(dāng)隨著時(shí)間給他們反復(fù)施用時(shí)，這些效應(yīng)可導(dǎo)致多種病變，例如疲勞、高血壓、心臟和緊張病癥、胃傾瀉和糞便排泄改變(結(jié)腸炎、腸過(guò)敏)、酸分泌改變、高血糖、生長(zhǎng)延遲、厭食、兒童恐怖癥、偏頭痛、生殖病癥、免疫抑制(炎癥過(guò)程、多種感染和癌癥)以及多種神經(jīng)精神病癥(抑郁癥、厭食或食欲過(guò)盛以及焦慮癥)。
經(jīng)由腦室途徑注射參照肽拮抗劑αH-CRF(9-41)阻止了通過(guò)施用外源性CRF或使用自身能夠引起內(nèi)源性CRF增加的緊張誘導(dǎo)劑(乙醚、約束、噪音、電休克、斷酒或手術(shù))所導(dǎo)致的效應(yīng)。在結(jié)構(gòu)上與CRF有關(guān)、并且對(duì)αH-CRF有長(zhǎng)期作用的許多拮抗劑肽分子的試驗(yàn)證實(shí)了這些結(jié)果(Rivier J.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。
這樣的CRF拮抗劑肽化合物公開(kāi)在例如US5109111、US5132111和US5245009以及專利申請(qǐng)WO92/22576和WO96/19499中。
此外，初步試驗(yàn)已表明，三環(huán)類抗抑郁劑可調(diào)節(jié)腦中的CRF水平和CRF受體數(shù)量(Grigoriadis D.E.等人，Neuropsychopharmacology，1989，2，53-60)。同樣，苯并二氮雜類抗焦慮劑能夠抑制CRF的作用(Britton K.T.等人，Psychopharmacology，1988，94，306)，這些物質(zhì)的作用機(jī)制尚未完全弄清楚。這些結(jié)果按照需要證實(shí)了對(duì)于CRF受體的非肽拮抗劑分子的不斷增加的需求。
還很有必要指出慢性緊張病癥的三個(gè)可能后果，即免疫抑制、生育病癥和發(fā)展成糖尿病。
CRF通過(guò)與特定膜受體相互作用來(lái)施加這樣的作用，這些特定膜受體的特征是存在于多種動(dòng)物(小鼠、大鼠和人)的垂體和腦、以及心臟、squelettal肌肉(大鼠、小鼠)和懷孕期的子宮肌層與胎盤(pán)中。
3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑化合物沒(méi)有在任何較大程度上被描述過(guò)?？商貏e提及的是在5-位攜帶苯基的化合物，它們由Ebenreth A.等人(Pharmazie，1992，47(7)，556-7)和Bozo E.，Szilagil G.與JanakyJ.(Arch.Pharm.，1989，322(10)，583-7，專利HU44522，HU195791，1986)公開(kāi)，這些文獻(xiàn)提出它們具有抗炎-抗風(fēng)濕病活性。在兩個(gè)日本專利(JP 02091061和JP 2729810，1988)中，Inamori等人要求保護(hù)用作殺蟲(chóng)劑的3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑的制備。
在以編號(hào)WO 96/39400出版的神經(jīng)內(nèi)分泌專利申請(qǐng)中，3-氨基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑化合物是作為CRF受體拮抗劑公開(kāi)的。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，依據(jù)本發(fā)明，作為本發(fā)明主題的一些3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑衍生物對(duì)CRF受體有優(yōu)良的親和性。此外，由于其結(jié)構(gòu)，這些分子在常用于治療的溶劑或溶液中有良好的分散性和/或溶解性，這給它們賦予了藥理活性，并使得它們易于制成口服和非胃腸道施用的藥物劑型。
本發(fā)明的主題是外消旋或?qū)τ丑w形式的下式化合物、及其可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物 其中-R1和R2分別獨(dú)立地代表鹵素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；硝基、三氟甲基或氰基；NRaRb氨基，其中Ra和Rb分別獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C3)烷基、CO(C1-C3)烷基，或者Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-7元雜環(huán)；S-R基團(tuán)，其中R代表氫原子或(C1-C5)烷基，硫原子可被一氧化或二氧化；-R3代表氫原子或如上文R1所定義；-R4代表氫；鹵素；(C1-C5)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；Rc-X-(C1-C2)烷基，其中Rc代表氫或(C1-C3)烷基，且X代表O、S、SO、SO2；-R5代表(C1-C5)烷基、具有3-5個(gè)碳原子的炔基或具有3-5個(gè)碳原子的鏈烯基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C0-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2；-R6代表被一個(gè)或多個(gè)Z取代的苯基，至少一個(gè)Z位于2-位，且Z代表鹵素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羥基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；-或者R6代表-CHR7R8，其中-R7代表(C3-C5)環(huán)烷基；可在3-位、4-位和5-位被一個(gè)或多個(gè)Z′取代的苯基，其中Z′代表鹵素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羥基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd如上所定義；亞甲二氧基、亞乙二氧基；或者任選被如上所定義的NRaRb氨基或如上所定義的Z′取代的吡啶基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。烷基或烷氧基是直鏈或支鏈。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了外消旋或?qū)τ丑w形式的式(I)化合物、及其可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物，其中-R1和R2分別獨(dú)立地代表鹵素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基或S-R基團(tuán)，其中R代表(C1-C5)烷基；-R3代表氫或(C1-C5)烷基；-R4代表(C1-C5)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基或Ra-X-(C1-C2)烷基，其中Ra代表(C1-C3)烷基，且X代表O；-R5代表(C1-C5)烷基或具有3-5個(gè)碳原子的炔基；-R6代表-CHR7R8，其中-R7代表可在3-位、4-位和5-位被一個(gè)或多個(gè)Z′取代的苯基，其中Z′代表鹵素；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O；或亞甲二氧基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了外消旋或?qū)τ丑w形式的式(I)化合物、及其可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物，其中R5代表丙基或炔丙基。
本發(fā)明更特別涉及對(duì)映體形式的上述化合物。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及下列化合物·5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例7)·N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例9)·N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例10)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例13)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例14)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例15)·5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺氫溴酸鹽(實(shí)施例18)·5-環(huán)丙基-N-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例19)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例20)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例22)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例23)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例24)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺氫溴酸鹽(實(shí)施例25)·5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例26)·5-環(huán)丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例27)·5-環(huán)丙基-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二甲基苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例28)·1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例29)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例30)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例31)·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例32)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例33)·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例34)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例35)·5-環(huán)丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例36)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例37)·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例38)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例39)·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例40)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例41)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例42)·1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例43)·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基)-2-環(huán)丙基乙基]-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例44)·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-環(huán)丙基乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例45)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-{(1S)-2-環(huán)丙基-1-[(4-甲氧基甲基)苯基]乙基}-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例46)·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例47)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例48)·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例49)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例50)·5-環(huán)丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例51)·1-[2-氯-4-(甲基硫基(sulfanyl))苯基]-N-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例52)·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽(實(shí)施例53)及其相應(yīng)的堿、其它可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物。
游離形式的本發(fā)明化合物通常表現(xiàn)出弱堿性。
式(I)化合物與可藥用酸的鹽是優(yōu)選的鹽，但是使得能夠分離出式(I)化合物、特別是能夠純化式(I)化合物或獲得純的對(duì)映體或非對(duì)映體的鹽也是本發(fā)明主題。
在用于制備式(I)化合物的加成鹽的可藥用酸當(dāng)中，可提及的有鹽酸、氫溴酸、磷酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、硫酸、抗壞血酸、酒石酸、馬來(lái)酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、琥珀酸、磺酸、羥基丙磺酸。
本發(fā)明化合物可依據(jù)兩條合成途徑A和B制得。
合成途徑A如反應(yīng)方案1所示。
反應(yīng)方案1途徑A
通過(guò)途徑A，化合物(I)是通過(guò)將苯氨基胍鹽酸鹽(II)與R4-CO-X型酰鹵或酸酐R4-CO-O-CO-R4在有機(jī)堿(吡啶、三乙胺等)存在下在有機(jī)溶劑、優(yōu)選吡啶中縮合而制得的。
當(dāng)R4代表氫時(shí)，酰鹵用甲酸代替(Chem.Ber.，1965，98，1476-1486)。
苯氨基胍鹽酸鹽(II)是依據(jù)Erczi等人描述的方法(Eur.J.Med.Chem.，1993，28，185-193)，通過(guò)將苯基肼鹽酸鹽(III)與氨基氰(cyanamide)(IV)在回流的醇中反應(yīng)而獲得的。
苯基肼鹽酸鹽(III)可商購(gòu)獲得，或者可通過(guò)重氮化、然后用氯化錫(II)或堿性硫酸鹽還原而由相應(yīng)的苯胺制得。
氨基氰(IV)是通過(guò)將仲胺(V)與溴化氰在有機(jī)溶劑例如乙醚或乙腈中反應(yīng)而制得的。
當(dāng)R5是烷基型基團(tuán)時(shí)，合成途徑A特別有效。
合成途徑B如反應(yīng)方案2所示。
反應(yīng)方案2 當(dāng)原料胺是仲胺時(shí)，使用變化形式B1，當(dāng)原料是伯胺時(shí)，使用變化形式B2。
通過(guò)途徑B1，氨基三唑(I)是這樣制得的通過(guò)在甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中加熱將苯基肼(III)與N-?；?S-甲基異硫脲(VI)縮合。當(dāng)苯基肼(III)成鹽、例如以鹽酸鹽形式成鹽時(shí)，加入堿例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺或碳酸銫。
N-?；?S-甲基異硫脲(VI)是這樣獲得的用堿、優(yōu)選氫化鈉作用后在溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，或者在碳酸銫存在下在二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用碘甲烷將N-?；螂?VII)進(jìn)行S-甲基化。
N-?；螂?VII)是通過(guò)將仲胺(V)加成到?；惲蚯杷狨4CONCS上而獲得的。操作條件、溫度和溶劑可根據(jù)胺的反應(yīng)活性而變。所用的溶劑可以是例如丙酮、二氯甲烷、苯、甲苯、氯仿。
?；惲蚯杷狨4CONCS一般是通過(guò)將酰鹵R4COCl與堿性硫氰酸鹽(例如硫氰酸銨)在丙酮中反應(yīng)而預(yù)先制得的。
通過(guò)途徑B2，氨基三唑(I)是通過(guò)烷基化反應(yīng)由NH氨基三唑(VIII)制得的。操作條件根據(jù)仲胺與鹵化物的反應(yīng)活性而變。使用的體系可以是氫化鈉/DMF、氫化鉀/苯/冠醚、氫化鉀/四氫呋喃/冠醚、堿性叔丁醇鹽/DMSO。
依次經(jīng)由中間體N-?；螂?X)和N-?；?S-甲基異硫脲(IX)由伯胺(XI)制備NH氨基三唑(VIII)的合成條件類似于途徑B1中所述的條件。
式(I)化合物成鹽、通常以鹽酸鹽形式成鹽。這些鹽酸鹽可以呈通過(guò)從溶劑(或溶劑混合物)例如戊烷、二異丙基醚或乙醚中沉淀而獲得的結(jié)晶或無(wú)定形固體的形式。
當(dāng)具有不對(duì)稱碳(R6＝CH(R8)R7)時(shí)，所用伯胺(XI)和仲胺可以呈外消旋或?qū)τ丑w形式。
在合成伯胺的常用方法當(dāng)中，已特別使用了兩種方法，一種是由氨基酸制得，另一種是由取代的苯基酮(1)制得。對(duì)于后一種情況，依據(jù)如下的反應(yīng)方案3來(lái)進(jìn)行合成。將取代的苯基酮(1)轉(zhuǎn)化成肟(2)，然后轉(zhuǎn)化成芐基肟(3)。用氫化鋰鋁將芐基肟(3)還原，以獲得外消旋胺，或者用手性絡(luò)合物例如手性氧雜氮雜硼雜環(huán)戊烯-硼烷(oxazaborolidine-borane)絡(luò)合物將芐基肟(3)還原，以獲得對(duì)映體形式的胺。
反應(yīng)方案3 上述式(I)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)氫原子或碳原子已被其放射性同位素例如氚或碳-14替代的那些。這樣標(biāo)記的化合物可用于研究、代謝或藥動(dòng)學(xué)工作，或作為受體配體用于生化測(cè)定。
本發(fā)明化合物已經(jīng)形成了生化和藥理研究的主題。它們具有非常有利的藥理性質(zhì)。按照E.B.De Souza描述的方法(J.Neurosci.，1987，7，1，88-100)，本發(fā)明化合物在低于10μM的濃度下替換了碘化的CRF或相關(guān)肽(硬骨魚(yú)緊張肽、蛙皮降壓肽)例如125I-Tyr-CRF與存在于腦膜或培養(yǎng)細(xì)胞中的受體的結(jié)合。
本發(fā)明化合物的拮抗劑活性已經(jīng)通過(guò)其抑制與CRF有關(guān)的一些活性的能力得到了證實(shí)。特別是，式(I)化合物能夠抑制由CRF引起的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌。已經(jīng)依據(jù)由C.Rivier等人，Endocrinology，1982，110(1)，272-278改進(jìn)的方法，在清醒大鼠中在體內(nèi)進(jìn)行了關(guān)于CRF引起ACTH分泌的實(shí)驗(yàn)。
CRF是控制下丘腦垂體腎上腺軸活性的神經(jīng)肽。該因子是導(dǎo)致與緊張有關(guān)的內(nèi)分泌和行為反應(yīng)的原因。
實(shí)際上，已經(jīng)表明，CRF可調(diào)節(jié)行為以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的某些功能(G.F.Koob，F(xiàn).E.Bloom，F(xiàn)ed.Proc.，1985，44，259；M.R.Brown，L.A.Fisher，F(xiàn)ed.Proc.，1985，44，243)。更特別地，CRF引起促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、β-內(nèi)啡肽和衍生自阿黑皮素原的其它肽分泌(A.Tazi等人，Regul.Peptides，1987，18，37；M.R.Brown等人，Regul.Peptides，1986，16，321；C.L.Williams等人，Am.J.Physiol.，1987，G 582，253)。
因此，本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)這些內(nèi)源性物質(zhì)的分泌。本發(fā)明化合物更尤其可在減輕下列病癥的藥物中用作活性組分對(duì)緊張的反應(yīng)(行為、情緒狀態(tài)，胃腸道和心血管病癥或免疫系統(tǒng)病癥)，更通常涉及CRF的病變，例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、厭食和食欲過(guò)盛、癲癇、性活動(dòng)與生育障礙、阿爾茨海默氏病或其它病癥。
本發(fā)明化合物非常穩(wěn)定，并因此特別適于形成藥物的活性組分。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含作為活性組分的式(I)化合物或一種其可藥用鹽，并任選包含一種或多種合適的惰性賦形劑。
在每個(gè)劑量單位中，式(I)活性組分以適于預(yù)計(jì)日劑量的量存在。每個(gè)劑量單位可依據(jù)劑量和欲采用的給藥類型例如片劑、明膠膠囊等、分包散劑、管形瓶裝制劑、糖漿劑等、滴劑或透皮或透粘膜貼劑來(lái)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)，這樣劑量單位包含0.5-800mg、優(yōu)選0.5-200mg必須每天施用的活性組分。
本發(fā)明化合物還可以與用于所需治療的另一活性組分例如抗焦慮劑、抗抑郁劑或減食欲劑聯(lián)合使用。
式(I)化合物具有很小的毒性；其毒性與其在上述病癥和疾病的治療中作為藥物的應(yīng)用相容。
式(I)化合物可配制成施用給哺乳動(dòng)物、特別是人以治療上述疾病的藥物組合物。
由此獲得的藥物組合物有利地以不同形式存在，例如注射溶液或口服溶液、糖衣丸劑、片劑或硬明膠膠囊。包含至少一種式(I)化合物或一種其鹽作為活性組分的藥物組合物特別適用于預(yù)防性或治療性地治療涉及緊張狀態(tài)的疾病，更通常用于治療涉及CRF的所有病變，例如庫(kù)欣病，神經(jīng)精神病例如抑郁癥、焦慮癥、恐慌發(fā)作、創(chuàng)傷后緊張狀態(tài)、強(qiáng)迫觀念與行為病癥、情緒障礙、行為障礙、攻擊行為，厭食、食欲過(guò)盛、高血糖、早產(chǎn)、處于危險(xiǎn)的懷孕、延遲的生長(zhǎng)、睡眠障礙、癲癇和所有類型的抑郁癥；變性疾病阿爾茨海默氏病或帕金森氏病；亨廷頓氏舞蹈病和肌萎縮性側(cè)索硬化；血管、心臟和腦病癥；性活動(dòng)和生育障礙；早產(chǎn)、免疫阻抑、免疫抑制、炎性過(guò)程、多種感染、間質(zhì)性膀胱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、眼色素層炎、牛皮癬和糖尿病；癌癥；功能性胃腸道病癥和由其導(dǎo)致的炎癥(過(guò)敏性和炎性結(jié)腸、腹瀉)；疼痛感受障礙、涉及或不涉及睡眠障礙的纖維肌痛、疲勞或偏頭痛；或涉及(酒精)依賴和藥物戒斷的癥狀。
劑量可隨患者年齡、體重和健康狀況、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑而變。劑量包括每天施用一次或多次劑量的約0.5mg-800mg、優(yōu)選0.5-200mg活性組分。
在用于經(jīng)口、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、透粘膜、局部或直腸施用的本發(fā)明藥物組合物中，活性組分可以以與常規(guī)藥物載體混合的單位給藥劑型施用給動(dòng)物和人。合適的單位給藥劑型包括口服給藥劑型，例如片劑、硬明膠膠囊、粉劑、粒劑以及口服溶液或懸浮液，舌下或頰給藥劑型，皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥劑型，和直腸給藥劑型。
下列實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
在制備中描述了使得能夠獲得本發(fā)明化合物的不同中間體的合成方法。這些中間體都是依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法獲得的。
熔點(diǎn)是依據(jù)Micro-Kfler技術(shù)測(cè)定的，并且是以攝氏度表示的。
除非另有說(shuō)明，否則質(zhì)子核磁共振(1H NMR)光譜是在氘代氯仿(CDCl3)中于200 MHz和300 MHz記錄的。化學(xué)形狀是以ppm和偶合常數(shù)(Hertz)表示的。
對(duì)映體過(guò)量(ee)是從通過(guò)手性相HPLC色譜法或通過(guò)手性超臨界流體色譜法(SFC)獲得的色譜圖評(píng)價(jià)的。
旋光產(chǎn)物的旋光度是通過(guò)其[α]t°D確定的(所分析的溶液的濃度c是以g/100ml表示的)。
在下文中使用的縮寫(xiě)如下s＝單峰；m＝多重峰；d＝雙峰；t＝三峰；q＝四重峰；c-Pr＝環(huán)丙基；Ph＝苯基。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出依據(jù)理論的元素分析。
在表1和6中的描述的本發(fā)明化合物具有與其結(jié)構(gòu)一致的NMR光譜和質(zhì)譜。
原料的制備1)制備式III苯基肼·2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基肼鹽酸鹽 化合物III.1
將8.6g(50mmol)2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯胺在75ml 5N鹽酸中的溶液于-5℃攪拌，并加入3.52g(51mmol)亞硝酸鈉在12.5ml水中的溶液。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后加入22.56g(100mmol)氯化錫(II)二水合物在20ml 35％鹽酸中的溶液。將該混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)逐漸升至室溫。過(guò)濾出所形成的沉淀，并用標(biāo)準(zhǔn)(normal)鹽酸、乙醇，然后用乙醚洗滌。在干燥器中干燥后，獲得了7.8g化合物III.1，熔點(diǎn)＝140℃。產(chǎn)率70％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)2.09(s，3H，CH3)；3.73(s，3H，OCH3)；7.0(s，1H，Ph)；7.05(s，1H，Ph)；7.58(s，1H，NH)；10.13(s，3H，NH3+)2)制備式V仲胺·[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]丙基胺 化合物V.1將8.9g(50mmol)2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙酮在100ml二氯甲烷中的溶液與16.4ml(200mmol)丙基胺在0℃攪拌，并緩慢地加入30ml四氯化鈦在二氯甲烷中的標(biāo)準(zhǔn)溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后冷卻至0℃，并加入100ml甲醇。分批加入2.1g(55mmol)硼氫化鈉，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物減壓濃縮至大約100ml，然后加入100ml水。將該懸浮液過(guò)濾，將濾液置于二氯甲烷中，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。獲得了9.43g油狀產(chǎn)物。產(chǎn)率85％。
1H NMR(CDCl3，δppm)-0.08-0.12(m，2H，c-Pr)；0.28-0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.62(m，1H，c-Pr)；0.81-0.88(m，3H，CH3)；1.35-1.70(m，5H，CH2，CH2-c-Pr和NH)；2.30-2.45(m，2H，N-CH2)；3.62-3.68(m，1H，CH)；6.90-7.05(m，2H，Ph)；7.21-7.31(m，2H，Ph).3)制備式XI伯胺第一種方法由氨基酸制備伯胺·(1R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇將240ml(240mmol)1M氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液于回流狀態(tài)下攪拌，然后分批加入20g(118mmol)(R)-(4-氟苯基)甘氨酸。在回流狀態(tài)下攪拌6.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌，然后依次緩慢地加入9.5ml水、9.5ml 15％氫氧化鈉溶液和28.5ml水。將所得懸浮液經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮，置于1升二氯甲烷中。用飽和氯化鈉溶液將該溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。從異丙基醚中結(jié)晶，獲得了13.22g(85.2mmol)結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)率72％。M.p.＝95℃。
1H NMR(d6-DMSO)1.82(s，2H，NH2)；3.35-3.45(m，2H，CH2O)；3.84(m，1H，CH)；4.73(s，1H，OH)；7.01-7.13(m，2H，Ph)；7.30-7.41(m，2H，Ph).b)·(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基胺化合物XI.1將通過(guò)用戊烷洗滌8.1g油懸浮液而獲得的3.64g(91mmol)氫化鉀懸浮在70ml四氫呋喃中，并在10℃攪拌。緩慢地加入13.22g(85mmol)(1R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇在175ml四氫呋喃中的溶液。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，用2小時(shí)加入5.2ml(83.5mmol)碘甲烷在105ml四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入1升冰冷的鹽水中。用1升叔丁基甲基醚萃取該混合物。將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。獲得了11.87g(70mmol)油狀胺。產(chǎn)率82％。
1H NMR(CDCl3)1.66(s，2H，NH2)；3.29(d，1H，CH2)；3.36(s，3H，OCH3)；3.45(dd，1H，CH2)；4.16(m，1H，CH)；6.93-7.05(m，2H，Ph)；7.24-7.38(m，2H，Ph).第二種方法由苯基酮制備伯胺a)合成取代的苯基酮 化合物1◆方法A·2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮 化合物1.1將61g(323mmol)4-溴-3-氟甲苯在280ml乙醚中的溶液緩慢地加到7.8g(323mmol)鎂屑中，以引起輕微回流。然后將該混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻，并經(jīng)由玻璃絨過(guò)濾。將濾液在0℃攪拌，并加入在20ml乙醚中稀釋的25g(308mmol)環(huán)丙基乙腈。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，并緩慢地加入1N鹽酸直至pH為1。用乙酸乙酯將該混合物萃取3次，將合并的有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。獲得了53g粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。產(chǎn)率約85％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.15-0.21(m，2H，c-Pr)；0.55-0.65(m，2H，c-Pr)；1.07-1.20(m，1H，c-Pr)；2.31(d，J＝1.9Hz，3H，CH3)；2.82(d，J＝6.7Hz，2H，CH2-c-Pr)；7.22-7.30(m，1H，Ph)；7.54-7.64(m，2H，Ph).
通過(guò)相同方法合成了下述酮·2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮 化合物1.2◆方法B·2-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙-1-酮 化合物1.3將32.5g(162mmol)1-溴-4-甲氧基甲基苯基在300ml四氫呋喃中的溶液于-60℃攪拌，并緩慢地加入112ml(179mmol)1.6M丁基鋰溶液。將該反應(yīng)混合物在-60℃攪拌30分鐘，然后緩慢地加入27.6g(192mmol)2-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)讓溫度逐漸升至室溫。攪拌4小時(shí)后，將其冷卻至0℃，并緩慢地加入5ml乙醇。用乙酸乙酯萃取該混合物，將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜純化所得殘余物(溶劑環(huán)己烷，然后是20/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了21.8g酮。產(chǎn)率66％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.13-0.21(m，2H，c-Pr)；0.53-0.62(m，2H，c-Pr)；0.84-0.93(m，1H，c-Pr)；2.85(d，J＝6.6Hz，2H，CH2-c-Pr)；3.40(s，3H，OCH3)；4.68(s，2H，OCH2)；7.57(d，J＝7.5Hz，2H，Ph)；7.92(d，J＝7.5Hz，2H，Ph).
通過(guò)相同方法合成了下述酮·2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙-1-酮 化合物1.4b)合成取代的肟 化合物2·(E)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮肟 化合物2.1將53g(275mmol)化合物1.1在200ml吡啶中的溶液于0℃攪拌，并緩慢地加入28.5g(410mmol)羥基胺鹽酸鹽。將該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯中，并將有機(jī)相用水洗滌3次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑20/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了30g肟。產(chǎn)率52％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)0.10-0.20(m，2H，c-Pr)；0.28-0.40(m，2H，c-Pr)；0.78-0.95(m，1H，c-Pr)；2.21(d，J＝1.7Hz，3H，CH3)；2.63(d，J＝6.8Hz，2H，CH2-c-Pr)；7.20-7.56(m，3H，Ph)；11.16(s，1H，OH).
通過(guò)相同方法合成了下列肟·2-環(huán)丙基-1-苯基乙-1-酮(E)-肟 化合物2.2·2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.3·2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.4·2-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.5·2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.6·1-苯基丁-1-酮(E)-肟 化合物2.7·1-(4-甲基苯基)丁-1-酮(E)-肟 化合物2.8c)合成取代的O-芐基肟 化合物3·2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.1將30g(144mmol)化合物2.1在140ml二甲基甲酰胺中的溶液于0℃攪拌，并分批加入8.3g(180mmol)在油中55％的氫化鈉。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后緩慢地加入20.5ml(172mmol)芐基溴。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，加入10ml乙醇，然后加入500ml水。用乙酸乙酯萃取該混合物，將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑95/5(v/v)環(huán)己烷/二氯甲烷)。獲得了30.2g E-芐基肟。產(chǎn)率70％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)0.10-0.17(m，2H，c-Pr)；0.28-0.40(m，2H，c-Pr)；0.78-0.90(m，1H，c-Pr)；2.22(d，J＝1.8Hz，3H，CH3)；2.67(d，J＝6.8Hz，2H，CH2-c-Pr)；5.16(s，2H，O-CH2-Ph)；7.20-7.43(m，8H，Ph).
通過(guò)相同方法合成了下列肟·2-環(huán)丙基-1-苯基乙-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.2·2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.3·2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.4·2-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.5·2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.6·1-苯基丁-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.7·1-(4-甲基苯基)丁-1-酮(E)-O-芐基肟 化合物3.8d)合成外消旋的式XI伯胺·2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基胺 化合物XI.2將10.6g(280mmol)氫化鋰鋁在500ml四氫呋喃中的懸浮液于室溫?cái)嚢?，并緩慢地加?0g(140mmol)2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮O-芐基肟。將該混合物攪拌回流4小時(shí)，然后冷卻至0℃，依次滴加10.6ml水、10.6ml 15％氫氧化鈉溶液和32ml水。將所得懸浮液經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并用乙酸乙酯洗滌。將合并的有機(jī)濾液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗的萃取液(洗脫劑95/5(v/v)二氯甲烷/甲醇)。獲得了油形式的14.2g胺。產(chǎn)率57％。
1H NMR(CDCl3，δppm)-0.05-0.18(m，2H，c-Pr)；0.32-0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.70(m，1H，c-Pr)；1.40-1.70(m，2H，CH2-c-Pr)；1.76(s，2H，NH2)；3.97-4.05(m，1H，CH)；6.92-7.04(m，2H，Ph)；7.24-7.34(m，2H，Ph).
通過(guò)相同方法合成了下列外消旋的胺·2-環(huán)丙基-1-苯基乙基胺 化合物XI.3·2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基胺 化合物XI.4e)合成手性式XI伯胺·(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基胺 化合物XI.5將37.17g(145mmol)(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁-1-醇在180ml四氫呋喃中的溶液于-40℃攪拌，并緩慢地加入285ml 1M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(285mmol)。將該混合物在-40℃-室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至-10℃，并加入17g(57mmol)化合物3.1的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后冷卻至-10℃，并加入285ml 2N鹽酸。將該混合物攪拌20小時(shí)，然后將四氫呋喃減壓蒸發(fā)。形成了(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁-1-醇鹽酸鹽沉淀，將其過(guò)濾，并用1N鹽酸洗滌。將合并的酸性濾液用叔丁基甲基醚洗滌，然后冷卻至0℃，并用35％氫氧化鈉水溶液緩慢地堿化。用二氯甲烷萃取3次后，將合并的有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑95/5(v/v)二氯甲烷/甲醇)。獲得了油形式的7.2g胺。產(chǎn)率47％。ee＞98％。[α]D22＝+5.4(c＝1.16，二氯甲烷)1H NMR(CDCl3，δppm)-0.05-0.15(m，2H，c-Pr)；0.35～0.50(m，2H，c-Pr)；0.55-0.70(m，1H，c-Pr)；1.43-1.70(m，2H，CH2-c-Pr)；2.0(s，2H，NH2)；2.25(d，J＝1.7Hz，3H，CH3)；3.99-4.04(m，1H，CH)；6.99-7.17(m，3H，Ph).
通過(guò)相同方法合成了下列手性胺·(1S)-2-環(huán)丙基-1-苯基乙基胺ee＝96％ 化合物XI.6·(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基胺ee＝98％ 化合物XI.7·(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基胺ee＝97.2％ 化合物XI.8·(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基胺ee＝97.8％ 化合物XI.9·(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基胺ee＝96.6％ 化合物XI.10·(1S)-1-苯基丁基胺ee＞99％ 化合物XI.11·(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基胺ee＝97.9％ 化合物XI.12這些化合物的對(duì)映體過(guò)量(ee)是通過(guò)它們的乙酰胺或硫脲衍生物的手性超臨界流體色譜法評(píng)價(jià)的。只有化合物XI.11的對(duì)映體過(guò)量是通過(guò)手性相HPLC直接評(píng)價(jià)的。對(duì)于該化合物，先進(jìn)行成鹽，然后用N-乙酰基-L-亮氨酸重結(jié)晶(Yamamoto Y.等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1976，49(11)，3247-3249)，這使得能夠改善對(duì)映體過(guò)量。
通過(guò)途徑A制備1)制備式IV氨基氰·(1-苯基丁基)丙基氨基氰 化合物IV.1將1.4g(16.4mmol)碳酸鎂在20ml 9/1(v/v)乙醚/水混合物中的懸浮液于0℃攪拌，加入5g(47mmol)溴化氰。向在0℃攪拌的該混合物中緩慢地加入9g(47mmol)(1-苯基丁基)丙基胺。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向該反應(yīng)混合物中依次加入50ml水和100ml乙醚。
將乙醚相依次用水與飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉將其干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。所得油狀殘余物在球狀烘箱中于150℃、≌0.3mmHg壓力下蒸餾。獲得了7.6g無(wú)色油狀物。產(chǎn)率74％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.84-0.95(m，6H，2CH3)；1.28-2.10(m，6H，3CH2)；2.65-2.90(m，2H，NCH2)；3.77(t，J＝7.5Hz，1H，CH)； 7.25-7.39(m，5H，Ph).
通過(guò)相同方法合成了下述化合物·[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]丙基氨基氰 化合物IV.21H NMR(CDCl3，δppm)0-0.2(m，2H，c-Pr)；0.37-0.55(m，2H，c-Pr)；0.60-0.75(m，1H，c-Pr)；0.85-0.93(m，3H，CH3)；1.55-1.75(m，3H，CH2和HCH-c-Pr)；1.95-2.10(m，1H，HCH-c-Pr)；2.72-2.90(m，2H，NCH2)；3.87(t，J＝7.5Hz，1H，CH)；6.98-7.09(m，2H，Ph)；7.25-7.35(m，2H，Ph).2)制備式II苯氨基胍·N-(2，4-二氯苯基氨基)-N′-(1-苯基丁基)-N′-丙基胍鹽酸鹽 化合物II.1將5.13g(24mmol)2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽、6.5g(30mmol)化合物IV.1和10ml無(wú)水正丙醇的混合物在130℃攪拌24小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物懸浮在50ml乙醚中。將沉淀過(guò)濾，然后置于50ml丙酮中。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后過(guò)濾出沉淀，并用丙酮洗滌。然后將其在溫?zé)釛l件下溶解在10ml甲醇中，加入50ml乙醚。形成了白色沉淀，將其過(guò)濾，用乙醚洗滌并干燥。獲得了6g(14mmol)白色粉末。產(chǎn)率58％。M.p.＝225℃通過(guò)相同方法合成了下述化合物·N-[2-氯丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-(2，4-二氯苯基氨基)-N-丙基胍鹽酸鹽 化合物II.21H NMR(d6-DMSO，δppm)0.1-0.7(m，5H，c-Pr)；0.78(m，3H，CH3)；1.4-1.75(m，2H，CH2)；1.85-2.15(m，2H，CH2)；3.0-3.4(m，2H，NCH2)；5.41(t，7.3Hz，1H，CH)；7.73(d，1H，Ph)；7.1-7.6(m，6H，Ph)；8.1(s，2H，NH2)；8.23(s，1H，NH)；9.98(s，1H，NH).3)通過(guò)途徑A制備式I氨基三唑?qū)嵤├?·[1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(1-苯基丁基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺將1.29g(3mmol)化合物II.1在12ml吡啶中的懸浮液于0℃攪拌，并緩慢地加入1.07ml(15mmol)乙酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后倒入100ml冰水中。用1N鹽酸酸化至pH1后，用乙酸乙酯萃取該混合物。然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。用無(wú)水硫酸鈉將其干燥，然后蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗的殘余物(洗脫劑9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了645mg(1.54mmol)無(wú)色樹(shù)膠狀產(chǎn)物。產(chǎn)率52％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.71(m，3H，CH3)；0.94(m，3H，CH3)；1.35-1.55(m，4H，2CH2)；1.96-2.02(m，2H，CH2)；2.23(s，3H，CH3)；2.97-3.07(m，2H，NCH2)；5.41(t，J＝7.6Hz，1H，CH)；7.18-7.40(m，7H，Ph)；7.53(d，J＝1.9Hz，1H，Ph).
該產(chǎn)物以鹽酸鹽形式成鹽；M.p.＝142℃(HCl)下表1中的實(shí)施例2-9是通過(guò)相同方法合成的表1通過(guò)途徑A合成的式I化合物 通過(guò)途徑B1制備1)制備式VII N-酰基硫脲·N-乙?；?N′-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-丙基硫脲 化合物VII.1將2g(26.4mmol)硫氰酸銨在27ml丙酮中的溶液于室溫?cái)嚢?，并緩慢地加?.82ml(24.2mmol)乙酰氯。攪拌10分鐘后，緩慢地加入4.87g(22mmol)化合物V.1在44ml二氯甲烷中的溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，向該反應(yīng)混合物中加入100ml二氯甲烷和100ml水。將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗的殘余物(洗脫劑4/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了5.5g(17mmol)化合物VII.1。產(chǎn)率77％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)0.1-0.2(m，2H，c-Pr)；0.35-0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.70(m，3H，CH3)；0.75-0.95(m，1H，c-Pr)；1.25-1.75(m，2H，CH2)；1.80-2.10(m，5H，CH2-c-Pr和COCH3)；3.10-3.60(m，2H，NCH2)；5.32(m，1H，CH)；7.15-7.24(m，2H，Ph)；7.55-7.62(m，2H，Ph)；10.33(s，1H，NH).2)制備式VI N-?；?S-甲基異硫脲·N-乙?；?N′-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-S-甲基-N′-丙基異硫脲 化合物VI.1將5.5g(17mmol)化合物VII.1在170ml二氯甲烷中的溶液于0℃攪拌，并加入740mg(18.5mmol)油中60％的氫化鈉。在0℃攪拌10分鐘后，向該反應(yīng)混合物中加入2.1ml(34mmol)甲基碘。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，并依次加入10ml乙醇和10ml水。將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得無(wú)色油狀粗的殘余物直接用于下一步驟(定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.1-0.16(m，2H，c-Pr)；0.45-0.52(m，2H，c-Pr)；0.62-0.70(m，3H，CH3)；0.80-0.95(m，1H，CH，c-Pr)；1.0-1.2和1.45-1.65(2m，2H，CH2)；1.8-2.05(m，2H，CH2-c-Pr)；2.18(s，3H，CH3CO)；2.41(s，3H，SCH3)；3.04-3.20(m，2H，NCH2)；5.80(t，7.6Hz，1H，CH)；6.96-7.08(m，2H，Ph)；7.30-7.38(m，2H，Ph).3)通過(guò)途徑B1制備式(I)氨基三唑?qū)嵤├?0·N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺將1g(3mmol)化合物VI.1、1g(4mmol)2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼和8ml無(wú)水二甲亞砜的混合物攪拌，并用30小時(shí)逐漸從100℃加熱至200℃，直至原料異硫脲消失。將預(yù)先冷卻的該反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用標(biāo)準(zhǔn)鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取該混合物，并將有機(jī)萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉將其干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱純化粗的殘余物(洗脫劑9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸甲酯)。獲得了690mg樹(shù)膠狀產(chǎn)物。產(chǎn)率44％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.08-0.18(m，2H，c-Pr)；0.37-0.41(m，2H，c-Pr)；0.67-0.75(m，3H，CH3和1H，c-Pr)；1.30-1.45和1.50-1.65(2m，2H，CH2)；1.84-2.03(m，2H，CH2-c-Pr)；2.21(s，3H，CH3)；2.94-3.02和3.10-3.18(2m，2H，NCH2)；5.43(t，7.5Hz，1H，CH)；6.93-7.0(m，2H，Ph)；7.36-7.41(m，2H，Ph)；7.71(s，2H，Ph).
該化合物以鹽酸鹽形式成鹽；M.p.＝135℃(HCl)通過(guò)途徑B2制備1)制備式X N-?；螂濉-乙?；?N′-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲 化合物X.1將3.38g(44.4mmol)硫氰酸銨在44ml丙酮中的溶液于室溫?cái)嚢瑁⒓尤?.07ml(40.7mmol)乙酰氯。攪拌5分鐘后，加入88ml苯，并將該反應(yīng)混合物加熱至60℃。然后加入6.62g(37mmol)化合物XI.2在27ml苯中的溶液。將溫度在60℃保持5分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，并用100ml乙酸乙酯稀釋。將該混合物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜(洗脫劑4/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)純化該粗的殘余物(11g)。獲得了5.6g化合物X.1。產(chǎn)率54％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.10-0.25(m，2H，c-Pr)；0.45-0.60(m，2H，c-Pr)；0.60-0.75(m，1H，c-Pr)；1.75-1.85(m，2H，CH2-c-Pr)；2.11(s，3H，CH3CO)；5.38-5.49(m，1H，CH)；6.95-7.06(m，2H，Ph)；7.22-7.32(m，2H，Ph)；8.73(s，1H，NH)；11.0(d，1H，NH).
通過(guò)相同方法合成了下列化合物·N-環(huán)丙基羰基-N′-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲 化合物X.2
1H NMR(CDCl3，δppm)0.05-0.15(m，2H，c-Pr)；0.41-0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.70(m，1H，c-Pr)；1.0-1.1(m，2H，c-Pr)；1.1-1.2(m，2H，c-Pr)；1.4-1.65(m，1H，c-Pr)；1.75-1.85(m，2H，CH2-c-Pr)；5.40-5.50(m，1H，CH)；6.95-7.07(m，2H，Ph)；7.23-7.31(m，2H，Ph)；8.89(s，1H，NH)；11.05(d，1H，NH)·N-乙酰基-N′-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲 化合物X.3M.p.＝152℃。
在下表2中的化合物也是通過(guò)相同方法合成的或者通過(guò)用氯仿代替苯而合成的。
表2式X N-?；螂? 2)制備式IX N-酰基-S-甲基異硫脲第一種方法·N-乙?；?N′-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-S-甲基異硫脲 化合物IX.1將2.8g(10mmol)化合物X.1在50ml四氫呋喃中的溶液于0℃攪拌，并分批加入440mg(11mmol)油中60％的氫化鈉。在0℃攪拌20分鐘后，加入0.75ml(12mmol)甲基碘。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，并依次緩慢地加入5ml乙醇和5ml水。用150ml乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)。所得粗的殘余物(3.5g)直接用于比如下一步驟(定量產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3，δppm)0.05-0.15(m，2H，c-Pr)；0.43-0.55(m，2H，c-Pr)；0.55-0.75(m，1H，c-Pr)；1.70-1.85(m，2H，CH2-c-Pr)；2.15(s，3H，CH3CO)；2.42(s，3H，SCH3)；4.62-4.71(m，1H，CH)；6.92-7.06(m，2H，Ph)；7.19-7.33(m，2H，Ph)；11.57(s，1H，NH).表3中的產(chǎn)物是通過(guò)相同方法獲得的。
表3式IX N-?；?S-甲基異硫脲 第二種方法·S-甲基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N′-丙酰基異硫脲 化合物IX.8將6.4g(24.2mmol)化合物X.8在120ml二甲基甲酰胺中的溶液于室溫?cái)嚢?，并加?.9g(24.2mmol)碳酸銫。然后緩慢地加入3ml(24mmol)碘甲烷。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入冰，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜(洗脫劑9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)純化該粗的殘余物。獲得了5.15g化合物IX.8。產(chǎn)率72％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.86-0.94(m，3H，CH3)；1.09-1.17(m，3H，CH3)；1.22-1.45(m，2H，CH2)；1.72-1.86(m，2H，CH2)；2.38(s，3H，SCH3)； 2.35-2.50(m，2H，CH2)；4.57-4.63(m，1H，CH)；7.19-7.37(m，5H，Ph)；11.52(s，1H，NH).
在表4中的產(chǎn)物是通過(guò)相同方法獲得的。
表4式IX N-?；?S-甲基異硫脲 3)制備式VIII NH氨基三唑·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺 化合物VIII.1將3g(11.5mmol)2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基肼鹽酸鹽(化合物III.1)加到3.2g(10mmol)化合物IX.1在25ml甲苯內(nèi)的溶液中，然后加入3.5ml(25mmol)三乙胺和4分子篩。將該反應(yīng)混合物在中等回流條件下攪拌過(guò)夜，然后冷卻。通過(guò)過(guò)濾除去分子篩，用100ml乙酸乙酯將濾液稀釋。將有機(jī)相依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉將其干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗的殘余物(洗脫劑3/1然后是2/1然后是1/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了1.35g化合物VIII.1。產(chǎn)率32％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.02-0.12(m，2H，c-Pr)；0.35-0.45(m，2H，c-Pr)；0.55-0.70(m，1H，c-Pr)；1.60-1.82(m，2H，CH2-c-Pr)；2.17(s，6H，2CH3)；3.83(s，3H，OCH3)；4.60(d，J＝8.2Hz，1H，NH)；4.73-4.84(m，1H，CH)；6.85(s，1H，Ph)；6.90-7.00(m，2H，Ph)；7.05(s，1H，Ph)；7.25-7.37(m，2H，Ph).
表5中的化合物VIII是通過(guò)相同方法制得的。甲苯可用二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜代替。當(dāng)需要堿時(shí)，可用N，N-二乙基苯胺或碳酸銫來(lái)代替三乙胺。
表5式VIII NH氨基三唑 ·1-[2-氯-4-(甲基硫基)苯基]-N-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺 化合物VIII.36將470mg(2.2mmol)2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽加到600mg(1.9mmol)N-乙?；?N′-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-S-甲基異硫脲在10ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中，然后加入800mg(2.5mmol)碳酸銫和4分子篩。將該反應(yīng)混合物在140℃攪拌4小時(shí)，然后冷卻。通過(guò)過(guò)濾除去分子篩，用100ml乙酸乙酯將濾液稀釋。將有機(jī)相依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉將其干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗的殘余物(洗脫劑3/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了385mg N-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺和115mg化合物VIII.36。產(chǎn)率13％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.02-0.13(m，2H，c-Pr)；0.40-0.48(m，2H，c-Pr)；0.60-0.72(m，1H，c-Pr)；1.60-1.88(m，2H，CH2-c-Pr)；2.20(s，3H，CH3)；2.24(d，J＝1.8Hz，3H，CH3)；2.52(s，3H，SCH3)；4.75-4.88(m，2H，CH和NH)；7.04-7.14(m，3H，Ph)；7.18(dd，J1＝2Hz，J2＝8.3Hz，1H，Ph)；7.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ph)；7.33(d，J＝2Hz，1H，Ph).4)通過(guò)途徑B2制備式(I)氨基三唑?qū)嵤├?1·[1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺將240mg(6mmol)氫化鉀(通過(guò)用戊烷洗滌，然后在氬氣氛下干燥而從油懸浮液獲得的)懸浮在2ml無(wú)水苯中。將該混合物在5-10℃攪拌，并依次加入溶解在6ml苯中的780mg(1.85mmol)化合物VIII.1、和750mg(2mmol)2，3，11，12-環(huán)己烷并-1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷。
在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入0.6ml(6mmol)碘丙烷，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰浴將該反應(yīng)混合物冷卻，依次加入1ml乙醇和1ml水，然后用100ml乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑4/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了590mg樹(shù)膠狀產(chǎn)物。產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3，δppm)0.1-0.17(m，2H，c-Pr)；0.39-0.45(m，2H，c-Pr)；0.69-0.76(m，4H，CH3和CH，c-Pr)；1.30-1.45和1.50-1.65(2m，2H，CH2)；1.88-1.98(m，2H，CH2)；2.21(s，3H，CH3)；2.22(s，3H，CH3)；2.94-3.02和3.10-3.20(2m，2H，NCH2)；3.87(s，3H，CH3)；5.47(t，1H，CH)；6.92(s，1H，Ph)；6.94-7.02(m，2H，Ph)；7.19(s，1H，Ph)；7.38-7.44(m，2H，Ph).
該產(chǎn)物以鹽酸鹽形式成鹽；M.p.＝38℃(HCl)。實(shí)施例12·[1-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺將240mg(6mmol)氫化鉀(通過(guò)用戊烷洗滌，然后在氬氣氛下干燥而從油懸浮物獲得的)懸浮在2ml無(wú)水苯中。將該混合物在10℃攪拌，加入溶解在8ml苯中的730mg(2mmol)化合物VIII.3。再加入75mg(0.2mmol)2，3，11，12-二環(huán)己烷并-1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入0.66ml(6mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰浴將該反應(yīng)混合物冷卻，然后依次加入1ml乙醇和1ml水，用100ml乙酸乙酯將該反應(yīng)混合物稀釋。將有機(jī)相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗的萃取液(洗脫劑3/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯)。獲得了600mg產(chǎn)物。產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3，δppm)2.15(t，J＝2.2Hz，1H，CH)；2.21(s，3H，CH3)；2.28(s，3H，CH3)；3.78(s，3H，OCH3)；4.52(d，J＝2.2Hz，2H，CH2)；6.84(d，J＝8.3Hz，1H，Ph)；7.01(dd，J1＝2Hz，J2＝8.3Hz，1H，Ph)；7.23(d，J＝2Hz，1H，Ph)；7.29-7.39(m，2H，Ph)；7.52(d，J＝2Hz，1H，Ph).
M.p.＝116℃.
在下表6中的實(shí)施例13-53是通過(guò)相同方法合成的(可以用四氫呋喃代替苯)
表6通過(guò)途徑B2合成的式I化合物
權(quán)利要求
1.下式化合物、及其可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物 其中-R1和R2分別獨(dú)立地代表鹵素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；硝基、三氟甲基或氰基；NRaRb氨基，其中Ra和Rb分別獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C3)烷基、CO(C1-C3)烷基，或者Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成5-7元雜環(huán)；S-R基團(tuán)，其中R代表氫原子或(C1-C5)烷基，硫原子可被一氧化或二氧化；-R3代表氫原子或如上文R1所定義；-R4代表氫；鹵素；(C1-C5)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C2)烷基；Rc-X-(C1-C2)烷基，其中Rc代表氫或(C1-C3)烷基，且X代表O、S、SO、SO2；-R5代表(C1-C5)烷基、具有3-5個(gè)碳原子的炔基或具有3-5個(gè)碳原子的鏈烯基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C0-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2；-R6代表被一個(gè)或多個(gè)Z取代的苯基，至少一個(gè)Z位于2-位，且Z代表鹵素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羥基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；-或者R6代表-CHR7R8，其中-R7代表(C3-C5)環(huán)烷基；可在3-位、4-位和5-位被一個(gè)或多個(gè)Z′取代的苯基，其中Z′代表鹵素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羥基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd如上所定義；亞甲二氧基、亞乙二氧基；或者任選被如上所定義的NRaRb氨基或如上所定義的Z′取代的吡啶基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C2)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2。
2.權(quán)利要求1的化合物、及其可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物，其中-R1和R2分別獨(dú)立地代表鹵素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基或S-R基團(tuán)，其中R代表(C1-C5)烷基；-R3代表氫或(C1-C5)烷基；-R4代表(C1-C5)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基或Ra-X-(C1-C2)烷基，其中Ra代表(C1-C3)烷基，且X代表O；-R5代表(C1-C5)烷基或具有3-5個(gè)碳原子的炔基；-R6代表-CHR7R8，其中-R7代表可在3-位、4-位和5-位被一個(gè)或多個(gè)Z′取代的苯基，其中Z′代表鹵素；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O；或亞甲二氧基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C3)烷基；或(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5代表丙基或炔丙基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物呈對(duì)映體形式。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自·5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺氫溴酸鹽·5-環(huán)丙基-N-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-(2-環(huán)丙基-1-苯基乙基)-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺氫溴酸鹽·5-環(huán)丙基-N-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·5-環(huán)丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·5-環(huán)丙基-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二甲基苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·5-環(huán)丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-環(huán)丙基乙基]-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-環(huán)丙基乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-{(1S)-2-環(huán)丙基-1-[(4-甲氧基甲基)苯基]乙基}-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-環(huán)丙基-N-[(1 S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·5-環(huán)丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-[2-氯-4-(甲基硫基)苯基]-N-[2-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-環(huán)丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺鹽酸鹽相應(yīng)的堿、其它可藥用加成鹽、其水合物和/或其溶劑化物。
6.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，將下式化合物 其中R1、R2、R3、R5和R6如(I)所定義，與式R4COX化合物(X代表鹵素)反應(yīng)，以獲得化合物(I)。
7.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，將下式化合物 其中R1、R2、R3、R4和R6如(I)所定義，與式R5X化合物(X代表鹵素)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，以獲得化合物(I)。
8.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物和式(VIII)化合物的方法，其特征在于，將式(VI)或(IX)化合物 其中R4、R5和R6如(I)所定義，與式(III)化合物反應(yīng) 其中R1、R2和R3如式(I)所定義，以分別獲得式(I)或式(VIII)化合物。
9.藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物作為活性組分和一種或多種合適的賦形劑。
10.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療CRF-依賴性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/08GK1434808SQ00819078
公開(kāi)日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2000年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月17日
發(fā)明者M·羅斯林, D·古利, J·－P·馬夫蘭德, P·羅格爾 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司