專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種治療婦科病的栓劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明為一種治療陰道感染的栓劑及該藥物劑型的生產(chǎn)方法。目前臨床上婦女陰道感染支原體，衣原體，淋球菌的疾病日益增多，而紅霉素對(duì)支原體、衣原體、螺旋體等多種菌體均具有強(qiáng)大的抑制作用，同時(shí)對(duì)淋球菌具有良好的抑菌作用，是近年來(lái)對(duì)衣原體、支原體具有最強(qiáng)作用的抗菌藥物，目前還沒(méi)有藥物能超過(guò)它，且價(jià)格低廉。但是，紅霉素口服或靜脈滴注時(shí)均有副作用發(fā)生，如靜脈炎，特別是胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高。至今未見(jiàn)將紅霉素及其衍生物直接作用于陰道的制劑。本發(fā)明的目的是提供一種治療婦科病的栓劑及其生產(chǎn)方法，具體說(shuō)是提供用紅霉素或其衍生物制成的局部給藥劑型-陰道栓栓，其進(jìn)入體內(nèi)后，在作用部位釋放出藥物，直接作用于病變部位，以降低副作用的發(fā)生率，并加快作用速度，提高療效，減少用藥量。本發(fā)明產(chǎn)品本質(zhì)上含有以下組分(重量份額)紅霉素或其衍生物中的一種或幾種1份脂溶性栓劑基質(zhì)2-20份本發(fā)明產(chǎn)品中的藥物活性成分為紅霉素或其衍生物，如紅霉素、羅紅霉素等；輔劑為脂溶性栓劑基質(zhì)，如半合成脂肪酸脂、半合成椰油脂等。輔劑不能使用水溶性基質(zhì)，如甘油明膠等，因?yàn)闀?huì)使活性成分水解而失效。本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)選重量配比范圍是紅霉素或其衍生物中的一種或幾種1份脂溶性栓劑基質(zhì)3-10份本發(fā)明產(chǎn)品的最佳組分和重量配比范圍是紅霉素1份半合成脂肪酸脂4-6份本發(fā)明產(chǎn)品還可以含有其他非必要的組分，如若需制成緩、控釋栓，則可能還含有包裹藥物活性成分的乙基纖維素、β環(huán)糊精等高分子材料。將上述組分制成本發(fā)明產(chǎn)品的生產(chǎn)方法是按重量配比，脂溶性栓劑基質(zhì)于60-80℃加熱熔化后，加入藥物活性成分或加入用緩、控釋高分子材料包裹后的藥物活性成分，攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中，冷卻后取出，即得。產(chǎn)品為乳白色子彈形栓劑。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種大耳白兔，體重2．5～3．5Kg左右，昆明醫(yī)學(xué)院科研處動(dòng)物科提供。實(shí)驗(yàn)儀器UV2401-PC紫外分光光度計(jì)(日本島津)，低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)，TC1328A全自動(dòng)加碼分析天平(上海天平廠)。鑒別取所得產(chǎn)品約0．5g，加硫酸(0．1mol／L)5ml置水浴上加熱使其溶解，待冷卻后，傾取水層加硫酸2ml，緩緩搖勻即顯紅棕色。融變時(shí)限照中華人民共和國(guó)藥典95版融變時(shí)限(附錄XB)項(xiàng)下檢查，取本栓3粒，在30min內(nèi)全部軟化或觸壓時(shí)無(wú)硬心，均在合格范圍內(nèi)。含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精稱(chēng)紅霉素0．0595g，加無(wú)水乙醇轉(zhuǎn)溶于100ml容量瓶中，并加至刻度，取0．5，1．0，1．5，2．0，3．0，4．0ml，至25ml容量瓶中，加硫酸(1→2)至刻度，于70℃水浴加熱15min，冷卻至室溫，用其中一份掃描，最大吸收波長(zhǎng)為483．5nm，以此波長(zhǎng)作為測(cè)定波長(zhǎng)，測(cè)定A值，將A與C值回歸，得C(u／mg)=5．0653+66．8249Ar=0．9991n=6紅霉素栓的含量測(cè)定精稱(chēng)0．1g紅霉素栓及空白栓分別至25ml容量瓶中，加15ml無(wú)水乙醇后加熱使其溶解，超聲震蕩10min，冷至室溫，加至刻度后，置于冰水浴中冷卻，待有白色不溶物(半合成脂肪酸酯)析出后。取5ml于試管中，離心15min(3000r／min)。精取上清液1．0ml至25ml容量瓶中，加硫酸(1→2)至刻度，于70℃水浴加熱15min，冷至室溫。于483．5nm處測(cè)定A值，結(jié)果見(jiàn)下表紅霉素栓含量測(cè)定回收率試驗(yàn)精稱(chēng)紅霉素0．02g與半合成脂肪酸醇0．08g至25ml容量瓶中，加無(wú)水乙醇15ml，加熱溶解，超聲振蕩10min,冷至室溫后加至刻度，置冰水浴中使析出白色沉淀后，取5m1離心10min(3000r／min)，精取上清液1．0ml至25ml容量瓶中，加硫酸(1→2)至刻度，于70℃水浴加熱15min，于483．5nm處測(cè)定A值。結(jié)果見(jiàn)下表，RSD為2．47％。栓劑中紅霉素回性試驗(yàn)取室溫放置的樣品，于0，1，5，9，12個(gè)月按照含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定含量并觀察其外觀，結(jié)果表明該樣品在12個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。局部刺激試驗(yàn)按照衛(wèi)生部西藥新藥研究指南要求，做大鼠陰道刺激試驗(yàn)，連續(xù)給藥7天，每天保持藥物與大鼠陰道接觸4小時(shí)以上，停藥1、2、7天處死大鼠觀察陰道粘膜，結(jié)果無(wú)充血、紅腫現(xiàn)象。兔體內(nèi)血漿藥物濃度測(cè)定血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精稱(chēng)0．06g紅霉素至10ml容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(PH7．8～8．0)至刻度，配成標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液(540．37u／ml)，分別精取2．0，4．0，5．0，6．0，8．0，10．0ml至l0ml容量瓶中，再加入磷酸鹽緩沖液(PH7．8～8．0)至刻度后，搖勻，備用。分別取上述溶液0．2ml至試管內(nèi)，各試管再分別加入0．8ml兔血漿(肝素鈉作為抗凝劑)及3．0ml無(wú)水乙醇，旋渦振蕩1min，離心10min(4000r／min)，取上清液2．0ml于試管中，同時(shí)加入2．0ml硫酸(1→2)，塞上塞子，旋渦振蕩30s，于70℃水浴加熱15min，取出冷至室溫，以硫酸(1→2)為空白，于483．5nm處測(cè)定A值，將A與C值回歸，得C(u／ml)=2．6282+67．9937Ar=0．9947n=6回收率試驗(yàn)取4．94u／ml，9．88u／ml兩個(gè)濃度做回收率試驗(yàn)，每個(gè)點(diǎn)做三份，操作同上，結(jié)果見(jiàn)下表血漿中紅霉素紅霉素栓兔體內(nèi)血漿藥物濃度測(cè)定取雌兔3只，體重2．5～3．5kg左右，空腹過(guò)夜，每只兔子塞入紅霉素栓一粒(每粒含紅霉素0．28g)，定時(shí)取血，每點(diǎn)取兔血漿1．0ml，以下操作按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下″分別加無(wú)水乙醇3．0ml……用空白校正A值″進(jìn)行。此3只兔子兩周后再做一次．結(jié)果見(jiàn)下表(列出其中3只)。紅霉素栓兔體內(nèi)血漿藥物濃度</tables>紅霉素泡騰膠囊、腸溶片兔體內(nèi)血漿藥物濃度測(cè)定隨機(jī)取雌雄兔各3只，體重2．5～3．5Kg，空腹過(guò)夜．每只兔子喂泡騰膠囊3粒(共0．19g)，再灌服0．1NHCl溶液10ml，按0，20，30，40，60，90，120，180，240min取血，每點(diǎn)取兔血漿1．0ml，按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下″分別加入無(wú)水乙醇3．0ml，……用空白校正A值，進(jìn)行，將A代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程求得C值，再將C除以3，即為1粒膠囊的血藥濃度。按一室模型用PKBP-N1程序包計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)下表(列出其中3只)口服紅霉素泡騰膠囊藥動(dòng)學(xué)參數(shù)</tables>以上兔子2周后分別喂服2粒紅霉素腸溶片(共0．25g)，6h時(shí)仍未有吸收。臨床應(yīng)用診斷標(biāo)準(zhǔn)除有輕度尿路刺激癥狀外，可有外陰瘙癢、白帶增多、宮頸出血、觸痛、膿性分泌物等，擠壓尿道旁腺有膿液滲出．鏡檢可在多形核白細(xì)胞內(nèi)查到革蘭氏陰性雙球菌或支原體、衣原體檢查呈陽(yáng)性。納入病例標(biāo)準(zhǔn)符合淋病診斷標(biāo)準(zhǔn)及支原體、衣原體檢查陽(yáng)性的患者。排除病例標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡在18歲以下或65歲以上，妊辰及哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本藥過(guò)敏者。(2)合并淋菌性敗血癥、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等，合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。(3)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。療效觀測(cè)指標(biāo)相關(guān)癥狀及體征，陰道分泌物涂片鏡檢，支原體及衣原體檢查。療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈臨床癥狀及體征消失，陰道分泌物涂片鏡檢淋崐菌或支原體、衣原體檢查3次為陰性。顯效臨床癥狀及體征消失，陰道分泌物涂片鏡檢淋菌或支原體、衣原體檢查2次為陰性。有效臨床癥狀及體征基本消失，陰道分泌物涂片鏡檢淋或支原體、衣原體檢查1次為陰性。無(wú)效臨床癥狀及體征有所改變，陰道分泌物涂片鏡檢淋或支原體、衣原體檢查均為陽(yáng)性。臨床觀察按納入病例標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)設(shè)治療組30例，對(duì)照組32例。治療方案治療組每晚臨睡前陰道給藥一枚，10天為一療程。對(duì)照組口服紅霉素片0．5g，tid。對(duì)照組及治療組的男方均同時(shí)口服紅霉索0．5g，tid。用完藥3天后復(fù)查，若復(fù)查為陽(yáng)性，則再用藥5天，停藥3天后復(fù)查；若仍為陽(yáng)性則再用藥5天，停藥3天后復(fù)查?？傆盟幪鞌?shù)不應(yīng)超過(guò)20天。按療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定結(jié)果，見(jiàn)下表臨床療效觀察<>支支原體，衣衣原體，淋淋球菌治療結(jié)果治療組痊愈率86．67％，顯效率6．67％，有效率3．33％，無(wú)效率3．33％；對(duì)照組痊愈率62．5％，顯效率9．37％，有效率12．5％，無(wú)效率15．63％。兩組痊愈率差異顯著(P＜0．05)。胃腸道反應(yīng)對(duì)照組3例，治療組無(wú)。10天細(xì)菌清除率治療組為86．67％，對(duì)照組為62．5％。紅霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥，其特點(diǎn)為抗菌譜窄；對(duì)金葡菌等革蘭陽(yáng)性菌具抗生素后續(xù)作用；細(xì)菌對(duì)不同品種有不完全交叉耐藥性；在堿性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng)；血藥濃度低，組織濃度高；不易通過(guò)血腦屏障；主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)；毒性較低。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)各品種相比較，仍以紅霉素及其衍生物抗菌作用為強(qiáng)。紅霉素對(duì)不同細(xì)菌的最低抑菌濃度為0．04～0．39μg／ml，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生抑菌以至殺菌作用。沙眼衣原體是很微小的革蘭陰性菌，解脲支原體是介于細(xì)菌與病毒之間最小原核微生物，它們是性傳播疾病中最常見(jiàn)的菌株，CT／UU感染，發(fā)病率高，若不及時(shí)治療，將導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥和不可逆轉(zhuǎn)病損。以兔血漿來(lái)進(jìn)行藥物濃度測(cè)定時(shí)，發(fā)現(xiàn)該栓在塞入陰道后1h左右出現(xiàn)血藥濃度的最高吸收峰(Cmax)，此后C呈較快下降趨勢(shì)，至4hr時(shí)C又開(kāi)始增高且維持較穩(wěn)定濃度至10hr。這種多峰血藥濃度狀況的出現(xiàn)，是因半合成脂肪酸酯進(jìn)入體內(nèi)后栓體表面接觸粘膜并受體溫的影響而融化，繼而藥物從融化基質(zhì)中逐漸釋出并擴(kuò)散吸收，且栓體呈現(xiàn)由外層至內(nèi)核的分次融化。栓體進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，出現(xiàn)大面積的軟化至融化，紅霉素被吸收，所以血藥濃度呈現(xiàn)快速達(dá)峰現(xiàn)象。4hr后栓體開(kāi)始同上變化，但因表面積及體積變小，所以釋放、吸收速度顯著慢于第一達(dá)峰段，此后6至10小時(shí)內(nèi)，藥物的釋放、吸收分布基本呈平衡狀態(tài)，所以藥--時(shí)曲線峰谷波動(dòng)很小，并且均在紅霉素的MIC以上。這種釋放特性，使紅霉素栓能在體內(nèi)很快達(dá)較高濃度，強(qiáng)力殺死致病微生物，而且能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效抗菌濃度，降低副作用，提高治療效果。在不同兔體內(nèi)，紅霉素栓出現(xiàn)有三個(gè)Cmax的規(guī)律均相似，因而說(shuō)明是半合成脂肪酸酯為基質(zhì)的栓劑的釋放特性，而紅霉素泡騰膠囊、紅霉素片口服均無(wú)此特性，這說(shuō)明不同劑型因素會(huì)明顯影響藥物在體內(nèi)的吸收-分布特性，并直接影響療效。將紅霉素制成陰道栓，可直接作用于感染部位，從而達(dá)到局部濃度高，提高療效，縮短療程，減少不良反應(yīng)，同時(shí)可避免口服劑型可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)，減少給藥劑量，給藥劑量為口服的1／6。試驗(yàn)曾以甘油明膠為基質(zhì)制栓，但經(jīng)21天后，栓劑含量平均下降為原含量的80．92％。經(jīng)分析認(rèn)為是由于制成的甘油明膠栓中含水量較高，其空白栓經(jīng)融化后測(cè)定pH=6．5，當(dāng)甘油明膠栓融化后并加入少量水時(shí)測(cè)其pH為6．0～6．5，而紅霉素在呈弱酸且含水量較高的基質(zhì)中，貯存過(guò)程易發(fā)生水解而導(dǎo)致含量下降。故改用油脂性半合成脂肪酸酯為基質(zhì)制成栓劑，以使藥物穩(wěn)定性提高，試驗(yàn)證明該栓劑在12個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定，且制備工藝簡(jiǎn)便。利用紅霉素溶于無(wú)水乙醇，半合成脂肪酸酯不溶的性質(zhì)，可用無(wú)水乙醇做該栓劑的提取溶媒。但是必須有適量的溶劑才能將紅霉素提取完全，否則測(cè)定結(jié)果明顯偏低。從臨床應(yīng)用中可以看出，本發(fā)明產(chǎn)品用于治療支、衣原體感染時(shí)療效較好，痊愈率93．75％，顯效率6．25％，而用于治療淋球菌感染或合并有淋球菌感染的支、衣原體感染時(shí)療效略差，痊愈率78．57％，顯效率7．14％，有效率7．14％，無(wú)效率7．14％?？诜t霉素片亦有類(lèi)似結(jié)果，用于治療支、衣原體感染時(shí)療效較好，痊愈率66．67％，顯效率20．0％，有效率6．67％，無(wú)效率6．67％，而用于治療淋球菌感染或合并有淋球菌感染的支、衣原體感染時(shí)療效略差，痊愈率58．82％，顯效率0．0％，有效率17．65％，無(wú)效率23．53％。紅霉素是目前治療支原體、衣原體感染的首選藥物，至今還沒(méi)有藥物在治療此類(lèi)感染時(shí)療效超過(guò)它，且它對(duì)淋球菌亦有較好的療效，同時(shí)價(jià)格低廉。將它制成栓劑可提高療效，減少副作用用，降低醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者的負(fù)擔(dān)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該栓質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠可在臨床推廣使用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)就在于能在作用部位釋放出藥物，直接作用于病變部位，加快作用速度，提高療效，減少用藥量，降低副作用的發(fā)生率。實(shí)施例1稱(chēng)半合成脂肪酸酯17克，于70℃水浴加熱熔化后，加入紅霉素3克(批號(hào)9802210，效價(jià)884．4u／mg)。攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中，冷卻后刮去溢出部份，取出，即得栓劑。精密稱(chēng)定每一粒栓重，結(jié)果見(jiàn)下表。平均粒重1．6809g，粒重范圍為平均粒重±7．5％。因此粒重差異符合中華人民共和國(guó)藥典95版栓劑項(xiàng)下規(guī)定。紅霉素栓重量差異實(shí)施例2配比為半合成脂肪酸酯8克。紅霉素3克，其余同實(shí)施例1。實(shí)施例3配比為半合成脂肪酸酯50克，紅霉素3克，其余同實(shí)施例1。實(shí)施例4紅霉素3．5克。用飽和溶液法包裹乙基纖維素1克。稱(chēng)半合成脂肪酸酯17克。于70℃水浴加熱熔化后，加入包裹后的紅霉素。攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中，冷卻后刮去溢出部份，取出，即得緩、控釋栓劑。實(shí)施例1-4所得產(chǎn)品均能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。以上實(shí)施例僅為了對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，而本發(fā)明的范圍不受所舉實(shí)施例的局限。權(quán)利要求1.一種治療婦科病的栓劑，其特征是本質(zhì)上含有以下組分(重量份額)紅霉素或其衍生物中的一種或幾種1份脂溶性栓劑基質(zhì)2-20份2.如權(quán)利要求1所說(shuō)的治療婦科病的栓劑，其特征是含有以下組分(重量份額)紅霉素或其衍生物中的一種或幾種1份脂溶性栓劑基質(zhì)3-10份3.如權(quán)利要求2所說(shuō)的治療婦科病的栓劑，其特征是含有以下組分(重量份額)紅霉素1份半合成脂肪酸脂4-6份4.如權(quán)利要求1-32所說(shuō)的治療婦科病的栓劑的生產(chǎn)方法，其特征是按重量配比，脂溶性栓劑基質(zhì)于60-80℃加熱熔化后，加入藥物活性成分?jǐn)嚢枋蛊浠鞈揖鶆?，稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中，冷卻后取出，即得。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種治療陰道感染的栓劑及該藥物劑型的生產(chǎn)方法。產(chǎn)品本質(zhì)上含有以下組分(重量份額):紅霉素或其衍生物中的一種或幾種1份,脂溶性栓劑基質(zhì)2—20份。栓劑基質(zhì)加熱熔化后,加入藥物活性成分?jǐn)嚢枋蛊浠鞈揖鶆?稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中,冷卻后取出即得。該栓劑能在作用部位釋放出藥物,直接作用于病變部位,加快作用速度,提高療效,減少用藥量,降低副作用的發(fā)生率。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,療效可靠。文檔編號(hào)A61P15/02GK1278435SQ00112998公開(kāi)日2001年1月3日申請(qǐng)日期2000年6月6日優(yōu)先權(quán)日2000年6月6日發(fā)明者李仲昆,林彬,李春煊,楊仁美,趙云申請(qǐng)人:昆明市延安醫(yī)院