用多酚增加黃烷-3-醇的生物利用度的制作方法
【專利說明】用多酚増加黃烷-3-醇的生物利用度
[0001] 概括而言，本發(fā)明涉及黃烷-3-醇領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明提供了增加黃烷-3-醇的 生物利用度的方法。本發(fā)明的實施方案涉及在包含至少一種黃烷-3-醇的組合物中的至少 一種多酚化合物用于增加所述黃烷-3-醇的生物利用度的用途，其中所述的至少一種多酚 化合物選自黃酮醇、黃酮、異黃酮、黃烷酮或其組合。
[0002] 黃烷-3-醇（包括例如"兒茶素"）存在于多種食品來源例如可可、茶和蘋果中。多 種流行病學(xué)體外和體內(nèi)研宄已經(jīng)將這些化合物的存在與健康促進(jìn)作用例如抗氧化和抗炎 益處相關(guān)聯(lián)（Aron, P.M.等人，2008, Molecular Nutrition&Food Research 52,79 - 104)。
[0003] 一般而言，黃烷-3-醇經(jīng)受幾種II期酶的作用，從而導(dǎo)致與甲基（兒茶酚-O-甲 基轉(zhuǎn)移酶-C0MT)、硫酸醋基（磺基轉(zhuǎn)移酶-SULT)和葡糖醛酸基（glucuronyl group) (尿苷-5'-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（glucuronosyl transferase)-UDPGT)綴合。然 而，已經(jīng)報道EGCG(綠茶中存在的主要黃烷-3-醇）主要以其天然形式存在于人血漿中 (Williamson 等人，2011，Mol Nutr Food Res 55,864 - 873)。
[0004] 例如，綠茶黃烷-3-醇的口服生物利用度低，導(dǎo)致在人體中全身黃烷-3-醇水 平低于在體外系統(tǒng)中測定的有效濃度許多倍（Lambert等人，2007，M〇1. Pharmaceutics 4, 819 - 825)。文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了增加來自綠茶的黃烷-3-醇的生物利用度的許多方法，例 如與存在于黑胡椒中的生物堿胡椒堿組合施用茶和使EGCG過乙?；╬eracetylation)。 另一種改善黃烷-3-醇吸收的策略是在禁食狀態(tài)中施用，然而，重要的是要注意，一些人體 研宄已經(jīng)證實，高劑量的綠茶制品可能具有潛在毒性（Chow等人，2005, Clinical Cancer Research 11, 4627 - 4633 ；Bonkovsky, 2006, Ann Intern Med 144,68 - 71)〇
[0005] 因此，本領(lǐng)域中對于改善黃烷-3-醇的吸收、同時避免黃烷-3-醇的超劑量給予 (overdosing)的可選方法存在需求。
[0006] 本說明書中任何對現(xiàn)有技術(shù)的提及均不應(yīng)理解為承認(rèn)所述現(xiàn)有技術(shù)是廣泛已知 的或者形成本領(lǐng)域公知常識的一部分。
[0007] 因此，本發(fā)明的目的是改善本領(lǐng)域的狀態(tài)，特別是提供施用黃烷-3-醇、同時確保 有效吸收和高生物利用度的方法，或至少提供本領(lǐng)域已知方法的有用的供替代選擇的方 法。
[0008] 發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的能通過獨立權(quán)利要求的主題來實現(xiàn)。從屬 權(quán)利要求進(jìn)一步發(fā)展了本發(fā)明的理念。
[0009] 因此，本發(fā)明提供了用于增加黃烷-3-醇、特別是它們的生物學(xué)活性形式、母體化 合物和/或代謝物的吸收的新方法。根據(jù)本發(fā)明，這通過共同施用這些化合物與多酚、例如 膳食多酚得以實現(xiàn)。
[0010] 本說明書中所用的措詞"包含"、"含有"和類似措詞不應(yīng)被解釋為排他性的或窮盡 性的含義。換言之，它們用于意指"包括、但不限于"。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)使用Caco-2細(xì)胞模型和體內(nèi)人生物利用度研宄進(jìn)行了廣泛 的體外實驗，它們能證實共同施用黃烷-3-醇與某些多酚能增加黃烷-3-醇和/或它們的 代謝物的吸收。不希望收到理論約束，發(fā)明人目前認(rèn)為黃烷-3-醇的吸收受其它多酚的存 在調(diào)控，所述調(diào)控通過幾種機制實現(xiàn)，例如通過與代謝酶競爭和/或通過抑制黃烷-3-醇和 /或它們的代謝物從細(xì)胞中流出。
[0012] 因此，本發(fā)明部分涉及在包含至少一種黃烷-3-醇的組合物中的至少一種多酚化 合物用于增加所述黃烷-3-醇的生物利用度的非治療用途，其中所述的至少一種多酚化合 物選自黃酮醇、黃酮、異黃酮、黃烷酮或其組合。
[0013] 在另一個方面，本發(fā)明涉及包含選自黃酮醇、黃酮、異黃酮、黃烷酮或其組合的至 少一種多酚化合物和至少一種黃烷-3-醇的組合物，其用于治療或預(yù)防能通過黃烷-3-醇 施用被治療或預(yù)防的障礙。
[0014] 圖1顯示了可形成本發(fā)明的混合物的化合物的通式（A、B和C)。
[0015] 圖2顯示了不同的多酚化合物與（-)_表兒茶素共同溫育對（_)_3' -O-甲 基表兒茶素的頂端（apical)流出和基底外側(cè)（basolateral)轉(zhuǎn)運的作用。
[0016] 圖3顯示了染料木素、石吊蘭素、橙皮素（hesperitin)和白楊黃素與（-)_表兒茶 素共同溫育對3'-0_甲基-表兒茶素（代謝物）的頂端流出和基底外側(cè)轉(zhuǎn)運的劑量依賴性 作用。
[0017] 圖4顯示了不同的多酚化合物與（-)_表兒茶素共同溫育對3' -0-硫酸酯-表兒 茶素（代謝物）的頂端流出和基底外側(cè)轉(zhuǎn)運的作用。
[0018] 表1給出了來自對照組（GT =綠茶提取物）和治療組（GT+HG =綠茶提取物+橙 皮素7-葡糖苷（hesperitin 7-glucoside))的受試者的EGCG (表掊兒茶素-3-掊酸醋 (Epigallocatechin 3-gallate))的動力學(xué)參數(shù)，例如AUC(曲線下面積）和Cmax(最大濃 度）。
[0019] 因此，本發(fā)明部分涉及在包含至少一種黃烷-3-醇的組合物中的至少一種多酚化 合物用于增加所述黃烷-3-醇的生物利用度的非治療用途。
[0020] 可以將生物利用度定義為能被吸收的且對于使用或貯存而言可利用的所施用物 質(zhì)的比例。
[0021] 本發(fā)明還涉及包含至少一種黃烷-3-醇的組合物，其用于治療或預(yù)防能通過黃 烷-3-醇施用被治療或預(yù)防的障礙，其中所述組合物還包含用于增加所述黃烷-3-醇的生 物利用度的至少一種多酚化合物。
[0022] 本發(fā)明還涉及至少一種黃烷-3-醇在制備用于治療或預(yù)防能通過黃烷-3-醇施用 被治療或預(yù)防的障礙的組合物中的用途，其中所述組合物還包含用于增加所述黃烷-3-醇 的生物利用度的至少一種多酚化合物。
[0023] 能通過黃烷-3-醇施用被治療或預(yù)防的障礙是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。能通 過黃烷-3-醇施用被治療或預(yù)防的障礙的實例可以選自心血管疾病、2型糖尿病、超重、肥 胖、炎性障礙、認(rèn)知功能損害（cognitive impairment)和氧化性皮膚損傷（oxidative skin damage)〇
[0024] 發(fā)明人已經(jīng)使用Caco-2細(xì)胞模型研宄了如果將黃烷-3-醇與其它多酚共同施用 如何影響黃烷-3-醇吸收。
[0025] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果將黃烷-3-醇與黃酮醇、黃酮、異黃酮和/或黃烷酮共同施用，黃 烷-3-醇的吸收能被顯著提高，而其它測試的多酚對黃烷-3-醇的吸收沒有顯著影響。
[0026] 發(fā)明人還進(jìn)行了人生物利用度研宄以評價如果將黃烷-3-醇與其它多酚共同施 用在體內(nèi)如何影響黃烷-3-醇吸收、更特別是EGCG。
[0027] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果將黃烷-3-醇與例如黃烷酮例如橙皮素 7-葡糖苷共同施用， EGCG的吸收能被顯著提高。
[0028] 因此，根據(jù)本發(fā)明，所述的至少一種多酚化合物可以選自黃酮醇、黃酮、異黃酮、黃 烷酮或其組合。
[0029] 這種吸收的增加清楚地表明，如果與測試的多酚共同施用，則黃烷-3-醇的生物 利用度被改善。
[0030] 通過經(jīng)與多酚共同施用改善黃烷-3-醇的生物利用度，所述黃烷-3-醇干預(yù)的有 益改變或治療效果的能力被改善。
[0031] 因此，本發(fā)明的黃烷-3-醇與多酚的共同施用增加所述黃烷-3-醇的生物功效 (bioefficacy)〇
[0032] 落入下文所定義的通式（I)范圍內(nèi)的化合物在增強黃烷-3-醇的吸收方面是特別 有效的。
[0033] 在一個實施方案中，所述的至少一種多酚化合物是式（I)的黃酮醇、黃酮、異黃酮 和/或黃烷酮：
【主權(quán)項】
1. 在包含至少一種黃烷-3-醇的組合物中的至少一種多酚化合物用于增加所述黃 烷-3-醇的生物利用度的非治療用途，其中所述的至少一種多酚化合物選自黃酮醇、黃酮、 異黃酮、黃烷酮或其組合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非治療用途，其中所述的至少一種多酚化合物是從天然來源 獲得的。
3. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述的至少一種多酚化合物選自異 鼠李亭、山柰酚、香葉木素、石吊蘭素、白楊黃素、雌馬酚、染料木素、橙皮素或其組合。
4. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述的黃烷-3-醇選自（+)-兒茶素 (0、（-)-表兒茶素（EC)、掊兒茶素（GC)、掊兒茶素掊酸酯（GCG)、（-)-表掊兒茶素（EGC)、 (-)-表掊兒茶素-3-掊酸酯（EGCg)、（-)-表兒茶素-3-掊酸酯（ECg)或其組合。
5. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述組合物含有重量比為1:1至 100:1的多酚化合物和黃烷-3-醇。
6. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述的黃烷-3-醇源自綠茶、野生 植物果實，特別是漿果、蘋果、可可豆或其它含有黃烷-3-醇的果實。
7. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述組合物是食料、飲料、食品補充 劑、寵物食品、營養(yǎng)品或美容組合物。
8. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述組合物還包含穩(wěn)定劑、矯味成 分和著色劑中的至少一種。
9. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中所述組合物被口服消耗。
10. 根據(jù)以上權(quán)利要求之一所述的非治療用途，其中緊接著所述黃烷-3-醇的生物利 用度的增加，其生物功效增加。
11. 以上權(quán)利要求之一中所述的組合物，其用于治療或預(yù)防能通過黃烷-3-醇施用被 治療或預(yù)防的障礙。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于所述用途的組合物，其中所述的能通過黃烷-3-醇施 用被治療或預(yù)防的障礙選自心血管疾病、2型糖尿病、超重、肥胖、炎性障礙、認(rèn)知功能損害 和氧化性皮膚損傷。
【專利摘要】概括而言，本發(fā)明涉及黃烷-3-醇領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明提供了增加黃烷-3-醇的生物利用度的方法。本發(fā)明的實施方案涉及在包含至少一種黃烷-3-醇的組合物中的至少一種多酚化合物用于增加所述黃烷-3-醇的生物利用度的用途，其中所述的至少一種多酚化合物選自黃酮醇、黃酮、異黃酮、黃烷酮或其組合。
【IPC分類】A61K31-353, A61K8-97, A23K1-16, A61K31-352, A23L1-30, A61K8-49, A23F3-16, A61Q19-00
【公開號】CN104869848
【申請?zhí)枴緾N201380061853
【發(fā)明人】戈雷塔 L·阿克蒂, A·勒維奎斯, 席爾瓦 皮恩托 M·達(dá), M·薩巴蒂爾, M·雷恩, G·威廉森, F·迪歐尼斯
【申請人】雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年11月29日
【公告號】EP2925160A1, WO2014083172A1