專利名稱：一種直通式6-氨基青霉烷酸制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品原料的制備方法，具體地說是一種6-氨基青霉素烷酸的制備方 法。
背景技術：
6-氨基青霉素烷酸簡稱6-APA。以6-APA為母核，與不同的側鏈縮合可制備成 P _內酰胺類半合成抗生素。P _內酰胺類半合成抗生素因其療效確切、毒副作用小而廣泛 應用于臨床。6-APA是13-內酰胺類重要的生產半合成抗生素中間體原料。6-APA的傳統(tǒng) 制備方法通常為雙重結晶工藝，即先將青霉素鹽水溶液與丁醇共沸、結晶、干燥制備成青霉 素鉀鹽工業(yè)粉；再以青霉素鉀鹽工業(yè)粉為原料，經溶解、酶轉化、結晶，得到6-APA。該方法 存在的缺點是收率損失大、成品收率低，生產成本高。為解決該問題，CN1733770公開了 一種 6-氨基青霉烷酸的制備方法。該方法包括以下步驟a將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁酯提 取濃縮、脫色后得青霉素丁酯提取液；b青霉素丁酯提取液經碳酸鉀或碳酸鈉溶液反萃，得 青霉素水溶液；c青霉素水溶液經樹脂柱進行脫酯經水洗樹脂柱進行脫酯，制備成青霉素 鹽水溶液；d脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素酰化酶反應罐中進行酶解轉化，結晶干燥。該 方法有效減少了產品的收率損失，提高了成品收率。但其也存在一些難以解決的問題。例 如，該方法采用樹脂進行脫酯，其脫酯效果隨著流量的增加而下降迅速，因而酯含量很少能 控制在下一工序要求范圍之內。另外樹脂在吸附酯類的同時，還可吸附青霉素，即使進行樹 脂再生處理仍有部分青霉素不能順利解析得到回收，因此該方法依然存在收率不理想的問 題。除此之外，現有方法還存在以下不足之處一、現有工藝中所采用的堿溶液萃取反應劑 均為碳酸鉀或者碳酸鈉溶液，故成本較高。二、反萃取工序主要通過間歇的混合澄清罐式操 作來實現，該方法操作時間長(一批次約需要7個小時)；三、堿溶液的加入量主要靠經驗 進行，不利于產品質量控制。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的6-氨基青霉烷酸制備工藝，該工藝流程簡單、
易操作，生產效果好，成本低。 本發(fā)明的目的是這樣實現的 本發(fā)明方法包括以下步驟 a、將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液(該提取 液簡稱為一次BA); b、青霉素丁酯提取液經堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液(簡稱重相或RB);
c、在真空減壓狀態(tài)下，將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，丁酯從青霉素水溶液 中轉入氣相，脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進入帶有冷卻裝置的儲罐，冷卻 后備用； d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻拗羞M行酶轉化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥； 上述方法中a、 b、 d步驟中的工藝參數可按照常規(guī)方法中的工藝參數進行。如現 有技術中在制備青霉素鉀(鈉)鹽或6-APA時，都有該酸化、濃縮、脫脂、堿液反萃等工藝過 程。堿性溶液可以是碳酸鉀、碳酸鈉。 本發(fā)明的重要創(chuàng)新之一在于摒棄了現有的脫酯方式，采用特別設計的脫酯技術 (即c步驟)，使含有丁酯的青霉素鹽水溶液通過脫酯塔連續(xù)大量地進行脫酯處理，其首過 脫酯處理的青霉素鹽水溶液的酯含量可《0. 02%，完全滿足了下一工序中，丁酯含量不高 于0. 5%的要求；其脫酯處理量由現有的每天處理8萬億單位，提高到每天處理35萬億單 位；綜合收率也由原來的91%提高到98%以上。 由此可見本發(fā)明不僅實現了大量、快速脫酯，同時也避免了樹脂脫酯法所存在的 弊端。 本發(fā)明中所說的脫酯塔可選用單級或多級的減壓升、降膜蒸發(fā)器或者減壓精鎦 塔、填料塔。 為了進一步提高本發(fā)明的應用效果、降低制造成本，本發(fā)明對a、b步驟中的工藝 作進一步的改進，艮卩 b步驟中所說的經堿性溶液反萃，其反萃方式為最好采用連續(xù)反萃取法；即將青 霉素丁酯提取液和堿性溶液，用萃取機進行兩相連續(xù)相對加入，即連續(xù)抽提。由此逆流反萃 取，克服了現有技術反萃取(通過間歇的混合澄清罐式操作)過程繁瑣、操作時間長、處理 量低的缺點，同時也克服了一般反萃取法中分相不徹底，兩相互相夾帶并因此導致收率降 低、消耗增高的缺點； 本發(fā)明所述萃取機可選用波特機(英文名Podbielnaks，以下簡稱pod機)、碟片 式離心機(以下簡稱TA機)或離心萃取機。 本發(fā)明方法使其反萃取操作時間由現有的每批次約需要7個小時，提高到每批只 需4小時； b步驟中所說的堿性溶液最好選擇堿性含氨溶液，尤其是氨水、碳酸氫銨、碳酸銨、 醋酸銨水溶液中的任意一種水溶液，其市售價格大大低于碳酸鹽堿溶液。經檢測表明，采用 本發(fā)明方法制備的原料完全達到了產品質量標準的要求。 由此可見，本發(fā)明可在保證產品質量的前提下，大大減低產品的制造成本。 在采用上述連續(xù)反萃取法時，最好在萃取機的重相出口處安裝有自動pH檢測計。
由此萃取機可根據出料口 pH值自動檢測計反饋的信息，自動調節(jié)輕、重相配比，使重相達
到所需的pH范圍。由此避免了人為判斷誤差所導致的產品質量不穩(wěn)的缺陷。 本發(fā)明c步驟中所說的將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，其塔頂溫度最好控制
在5(TC以下，塔底溫度控制在65t:以下，塔內壓力控制在-0. 080Mpa—0. 098Mpa。由此可使
丁酯能以較快的速度從青霉素鹽水溶液轉入氣相，以進一步提高本發(fā)明的生產效果。 本發(fā)明c步驟中所說的脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進入帶有冷
卻裝置的儲罐，進行冷卻，其優(yōu)選工藝是迅速冷卻到2(TC以下。以有效避免有效成分的效價降低。 綜上所述，本發(fā)明方法具有工藝流程簡單、易操作、產品收率高，成本低的有益效 果。
具體實施例方式
以下實施例用于對本發(fā)明作進一步的說明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
實施例1 a、青霉素發(fā)酵液經過過濾、酸化萃取后得到效價為6-12萬u/ml的青霉素的醋酸 丁酯液，即一次BA，水洗后得水洗BA， b、將水洗BA和配好的濃度為1-5% (w/w)氨水溶液通過各自管道加入到pod機 中，在pod機內發(fā)生邊混合邊反應邊分離的逆流反萃取，通過pod重相出口處的在線pH檢 測儀的示數，自動反饋調節(jié)氨水加量，使重相RB的酸堿度在所需要的范圍6. 5-7. 5之間。輕 相出口效價達到0，重相效價在30萬u/ml左右。萃取收率99. 5% 。 c、重相進入一個緩沖罐，直接進入脫酯塔( 一個減壓精鎦塔)進行脫酯操作。重 相從距塔頂1/4塔高處通過一個分布器進入塔體，蒸汽從塔底側面稍高的部位進入塔內， 氣液兩相在塔內發(fā)生傳質傳熱過程；蒸汽從塔頂排出，通過一組冷凝器冷凝后，尾氣通過一 臺真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅速進入帶有冷卻裝 置的儲罐，迅速冷卻到約l(TC左右，以備后序工藝使用。塔頂真空表壓達到-0. 095MPa，塔 頂溫度30°C ，塔底蒸汽入口溫度40°C 。 d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻拗羞M行酶轉化后，加 入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥； 本實施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達到0.03%。脫酯步驟收率 99.2%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為98.7%。
實施例2 青霉素發(fā)酵液經過過濾、酸化萃取后得到效價為9. 2萬u/ml的青霉素的醋酸丁酯 液，即一次BA，將一次BA和配好的濃度為1-5% (w/w)碳酸氫銨水溶液通過各自管道加入 到TA機中，在TA機內發(fā)生邊混合邊反應邊分離的逆流反萃取過程，通過TA機重相出口處 的在線pH檢測儀的示數，自動反饋調節(jié)碳酸氫銨水溶液的加入量，使重相RB的酸堿度在所 需要的范圍6.0-6. 5之間。輕相出口效價達到0，重相RB效價在25萬u/ml左右。反萃取 收率99.7%。重相進入一個緩沖罐，直接進入脫酯塔(一個降膜管)進行脫酯操作。重相 RB和少量蒸汽從塔頂進入塔內，塔壁中夾層通低壓蒸汽或者熱水，水溫在40-7(TC之間，氣 液兩相在塔內發(fā)生傳質傳熱過程，共同進入一個氣液分離器；蒸汽通過一組冷凝器冷凝后， 尾氣通過一臺西門子真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅 速進入帶有冷卻裝置的儲罐，迅速冷卻到約20°C ，以備后序工藝使用。其中氣液分離器的真 空表壓控制在-0. 090MPa，溫度為46°C。最后將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素 ?；阜磻拗羞M行酶轉化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥； 本實施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達到0. 13%。脫酯步驟收率 99.0%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為98.7%。
實施例3 青霉菌發(fā)酵液經過濾、酸化、丁酯濃縮提取得到效價為7-10萬單位青霉素酸丁酯 提取液，(即一次BA)，按40-100g/十億單位加入活性炭，于-20-l(TC攪拌20-60分鐘，過 濾；以除去一次BA中的部分有色雜質，過濾，按1. 0-1. 5升/十億單位向濾液中加入9-12%碳酸鉀溶液，攪拌，靜置分相，反萃得青霉素鉀水溶液(RB)，使RB效價控制在45-55萬單位。 重相進入一個緩沖罐，直接進入脫酯塔(一個降膜管)進行脫酯操作。重相RB和少量蒸汽 從塔頂進入塔內，塔壁中夾層通低壓蒸汽或者熱水，水溫在40-7(TC之間，氣液兩相在塔內 發(fā)生傳質傳熱過程，共同進入一個氣液分離器；蒸汽通過一組冷凝器冷凝后，尾氣通過一臺 西門子真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅速進入帶有冷 卻裝置的儲罐，迅速冷卻到約15t:左右，以備后序工藝使用。其中氣液分離器的真空表壓控 制在-0. 090MPa，溫度為46°C。最后將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素酰化酶反 應罐中進行酶轉化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥； 本實施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達到0.09%。脫酯步驟收率 96.9%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為97. 2%。
實施例4 a、青霉素發(fā)酵液經過過濾、酸化萃取后得到效價為6-12萬u/ml的青霉素的醋酸 丁酯液，即一次BA，水洗后得水洗BA， b、將水洗BA和配好的濃度為1-5% (w/w)的醋酸銨溶液通過各自管道加入到pod 機中，在pod機內發(fā)生邊混合邊反應邊分離的逆流反萃取，控制重相RB的酸堿度在所需要 的范圍p朋.5-pH7. 5之間。輕相出口效價達到0，重相效價在30萬u/ml左右。萃取收率 97. 5%。 c、重相進入一個緩沖罐，直接進入脫酯塔( 一個減壓精鎦塔)進行脫酯操作。重 相從塔上方進入塔體，蒸汽從塔底部位進入塔內，氣液兩相在塔內發(fā)生傳質傳熱過程；蒸汽 從塔頂排出，通過一組冷凝器冷凝后，尾氣通過一臺真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底 通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅速進入帶有冷卻裝置的儲罐，以備后序工藝使用。塔頂真空表 壓達到-0. 088Mpa，塔頂溫度35°C ，塔底蒸汽入口溫度60°C 。 d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素酰化酶反應罐中進行酶轉化后，加 入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥； 本實施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達到0.03%。脫酯步驟收率 96.2%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為97.5%。
權利要求
一種直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于它包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液經堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液；c、在真空減壓狀態(tài)下，將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，丁酯從青霉素水溶液中轉入氣相，脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進入帶有冷卻裝置的儲罐，冷卻后備用；d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素酰化酶反應罐中進行酶轉化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥；
2. 根據權利要求l所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于b步驟中所說 的經堿性溶液反萃，其反萃方式為連續(xù)反萃??；即將青霉素丁酯提取液和堿性溶液，用萃取 機進行兩相連續(xù)相對加入。
3. 根據權利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于b步驟中 所說的堿性溶液為堿性含氨溶液。
4. 根據權利要求2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于在萃取機的重 相出口處安裝有自動PH檢測計。
5. 根據權利要求3所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所說的堿性含 氨溶液為氨水、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸銨水溶液中的任意一種。
6. 根據權利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于c步驟 所說的將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，其塔頂溫度控制在5(TC以下，塔底溫度控制在 65。C以下，塔內壓力控制在-0. 080Mpa—0. 098Mpa。
7. 根據權利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于脫酯青霉 素鹽水溶液在進入帶有冷卻裝置的儲罐后迅速冷卻到20°C以下。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的6-氨基青霉烷酸制備工藝，它包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液經堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液(簡稱重相或RB)；c、在真空減壓狀態(tài)下，將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，丁酯從青霉素水溶液中轉入氣相，脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進入帶有冷卻裝置的儲罐，冷卻后備用；d、將脫酯青霉素鹽水溶液酶轉化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結晶、干燥；本發(fā)明工藝流程簡單、易操作，生產效果好，成本低。
文檔編號C12P37/00GK101735243SQ20081007972
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權日2008年11月11日
發(fā)明者劉丹, 劉亞紅, 劉華, 吳立強, 李秋元, 王分良, 王華瑞, 王欣 申請人:華北制藥股份有限公司